CN113499324B - 一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以细菌纤维素‑磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴，包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的可降解黏胶层、涂布于所述可降解黏胶层表面的纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层和涂布于所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层表面的细菌纤维素速释药物凝胶层。本发明还公开了一种以细菌纤维素‑磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法。本发明采用纳米细菌纤维素可降解材料和纳米磁性氧化石墨烯作为贴剂基材，聚乳酸聚酯类生物可降解材料作为背衬层，环境友好避免污染，同时具有镇痛抗炎的双重效果。

Description

一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米 镇痛贴及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴及其制备方法，属于纳米细菌纤维素技术领域。
背景技术
随着经济的发展、城市工业化、环境污染以及人们生活方式等改变，肿瘤的发病率呈逐年增高的趋势。研究表明，70％以上的晚期癌症患者可出现明显的疼痛症状，临床上对于部分重度疼痛且不适于口服给药的患者，往往会采取外用镇痛贴剂的治疗方法。目前，常见的镇痛贴剂其主要镇痛成分有两大类，其中一类采用乌头碱、高乌甲素、天南星生物碱等有毒成分，虽然可收到一定的镇痛效果，但是药物成分属于剧毒化合物，经皮肤吸收进入血液循环，长期使用在体内蓄积，将导致不良后果；另一类采用芬太尼、羟考酮、可待因等一类阿片受体激动剂，镇痛时间长达72h，因具有较强的成瘾性，严重危害身体健康。芬太尼类贴剂长期使用，其副作用主要包括皮疹、瘙痒等。
大麻二酚(CBD)是医药用工业大麻中的主要化学成分，与大麻叶中的精神依赖性成分四氢大麻酚(THC)明显不同，属于工业大麻植物成分中的非成瘾性成分，具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎等药理作用，可有效治疗肿瘤、风湿关节痛、癫痫、帕金森、抑郁症、精神分裂、糖尿病等疾病。2018年1月1日起，世界反兴奋剂机构(WADA)已正式把CBD从“违禁物质清单”中删除。世界卫生组织(WHO)报告中指出：在CBD中没有发现任何不利于健康的因子，用在人类或是动物中都是安全的，且不会对公共健康产生负面影响。截止2017年，加拿大、荷兰、以色列，瑞士、西班牙等国家及美国近25个州，均已将医疗用途的CBD合法化。大麻二酚(CBD)作为非成瘾性肿瘤镇痛剂，可用于外用贴剂中有效替代芬太尼、羟考酮、可待因等一类阿片受体激动剂；也可用于运动损伤外用贴剂镇痛成分，治疗运动性肌肉酸痛、软组织损伤和风湿关节痛。
细菌纤维素是以大豆浓提取蛋白后的副产物残渣为基础原料，利用高产木葡糖醋酸杆菌(Gluconacetobacter xylinus)和苦杏仁梅通过生物发酵工程和酶工程技术合成的一种由葡萄糖分子以β-1,4糖苷键聚合而成的高纯度、高结晶度的可降解超细纳米纤维素材料。细菌纤维具有超精细纳米级三维多孔网络结构，与人体贴敷部位高度仿生亲和性、不易剥脱，化学结构稳定、良好的亲水性、兼具抑菌特性、透气性好、机械强度高、生物相容性良好等特点，是世界上公认的性能优异的新型生物学材料。广泛应用于生物医药与组织工程领域，可用作伤口敷料、生物可降解手术缝合线的理想材料。
氧化石墨烯(graphene oxide，GO)是石墨烯的氧化衍生物，其表面含有各种含氧官能团，如羰基、羧基、羟基和环氧基等，含氧集团让氧化石墨烯在水相中具有较好地分散性与稳定性，并具有较好地生物相容性，并且有利于对其进行进一步化学修饰，是极具潜力的纳米药物载体材料。研究表明，氧化石墨烯对多种细菌如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和伤寒沙门菌等均显示出良好的抗菌活性。在癌症治疗方面，纳米氧化石墨烯经Fe3O4修饰后，制备出具有磁性靶向给药特性，在近红外区(NIR)具有很强的光热响应的纳米复合材料，近红外(NIR)温度和光热效应可使肿瘤温度升高至43-45℃，可以增强细胞对这些NIR-吸收药物载体的摄取并促进药物释放，是更有效的癌症治疗策略。
传统的癌痛镇痛类贴膏剂的缺点：①背衬层材料多使用无纺布类、聚乙烯、聚丙烯等非可降解材料，为非环境友好材料，使用完毕废弃后污染环境；②传统贴膏剂或巴布剂的基质组成结构过于复杂，基质材料中包含凝胶骨架成分、交联剂、增稠剂、填充剂、交联调节剂等多种成分。其中，骨架材料常用丙烯酸聚合物及其钠盐与甘羟铝交联反应生成的产物；增稠剂常用天然高分子材料明胶、桃胶、西黄芪胶等，或聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等材料；填充剂常用高岭土、白陶土、硅藻土、氧化锌、皂土、碳酸钙等材料。如此众多复杂的基材成分，导致生产工艺的复杂化，影响产品的成型率。③不符合人体运动仿生学结构设计特性，可塑性不佳，与皮肤亲和性差，舒适性差；④机械强度低、韧性差而导致容易剥脱；⑤普通凝胶材料不具备三维立体网状结构，载药量低，粘滞的基质严重影响药物释放。⑥传统的强效镇痛贴膏中药物成分多选用乌头碱、高乌甲素、天南星生物碱等有毒成分，或采用芬太尼、羟考酮、可待因等一类阿片受体激动剂，具有较强的成瘾性，严重危害身体健康。芬太尼类贴剂长期使用，其副作用主要包括皮疹、瘙痒等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，本发明提供一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴，该镇痛贴可降解、无污染、具有镇痛抗炎的双重效果，对身体无毒无害。
同时，本发明提供一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，该法先将一部分大麻二酚(CBD)和花椒精油均匀分散到细菌纤维素凝胶基质作为速释组分；再将另一部分大麻二酚(CBD)均匀分散到磁性纳米氧化石墨烯基质层作为缓释部分，充分发挥镇痛抗炎效果。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴，包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的可降解黏胶层、涂布于所述可降解黏胶层表面的纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层和涂布于所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层表面的细菌纤维素速释药物凝胶层；
所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末40～60％，壳聚糖10～20％，纳米磁性氧化石墨烯10～20％，大麻二酚5～20％，花椒挥发精油3～10％，凝胶5.5～15％，三元复合促透剂冰片1.5～4.5％、薄荷脑3～8％和氮酮2～5％；
所述细菌纤维素速释药物凝胶层包括以下组分：大麻二酚5～20％，三元复合透皮吸收促进剂桉叶油3～10％、鸵鸟油0.75～1.5％和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 2～5％，保湿剂10～20％，纳米细菌纤维素粉末10～40％和壳聚糖5～10％。
所述纳米磁性氧化石墨烯包括以下成分：氧化石墨烯5～15％，乙二醇10～20％，二甘醇DEG 15～30％，丙烯酸钠10～20％，乙酸钠5～10％和三氯化铁1～5％。
所述纳米细菌纤维素粉末包括以下组分：细菌纤维素50～75％、氢氧化钠5～10％、尿素5～15％和余量的纯化水。
所述凝胶包括聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯PHEMA、普朗尼克F127、聚乙二醇PEG2000-4000、聚乙烯醇PVA、明胶、桃胶、西黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮PVP、透明质酸SH、羟基磷灰石HA、海藻酸钠SA、聚丙烯酰胺PAM中一种或几种组合。
所述保湿剂包括甘油、丙二醇、透明质酸HA、聚乙二醇200～2000、山梨醇、1,3-丁二醇、芦荟提取物、海藻多糖、海藻酸钠、甲壳素及其衍生物、胶原蛋白、神经酰胺类、乙醇中的一种或几种组合。
所述可降解背衬层的材料包括聚乳酸PLA、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、聚丁二酸丁二醇酯PBS、聚羟基烷酸酯PHA、聚ε-己内酯PCL、聚3-羟基丁酸酯PHB、聚羟基戊酸酯PHV、PHB和PHV的共聚物PHBV中一种或几种的组合。
所述可降解黏胶层的材质包括聚丙烯酸钠、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段聚合物SIS、聚异丁烯、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙二醇2000～20000、硅酮、丙烯酸酯中一种或几种的组合。
所述可降解黏胶层的涂布厚度为0.4～0.6mm；所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层的涂布厚度为2～3mm；所述细菌纤维素速释药物凝胶层的涂布厚度为2～3mm。
一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，包括以下步骤：
S01，制备纳米细菌纤维素粉末：将细菌纤维素50～75％、氢氧化钠5～10％和尿素5～15％加入到纯化水中，于30～80℃搅拌2～6h，搅拌速率100～200rpm/min；或采用超声振荡或微波工艺，超声波功率300～400W，微波功率100～300W，温度30～80℃，超声或微波操作反应时间为30～90min；使细菌纤维素完全溶解，除去气泡，过80～100目筛，产物分离；进行3次冻融循环，每次于-20～-36℃冷冻12～24h，室温条件下解冻6～10h；前两次冻融循环解冻后，用纯化水洗涤细菌纤维素膜材至pH7.0，冷冻干燥，预冻温度-55～-65℃，预冻时间6～10h，隔板温度45～60℃，干燥时间24～48h，第三次冷冻干燥后，得到纳米细菌纤维素粉末；
S02，合成纳米磁性氧化石墨烯：将氧化石墨烯5～15％、乙二醇10～20％和二甘醇DEG 15～30％混合后超声反应，超声波功率100～300W，温度30～40℃，超声反应时间为30～90min，制成悬浮液；然后，将丙烯酸钠10～20％，乙酸钠5～10％和三氯化铁1～5％加入至上述悬浮液中，搅拌30～180min，搅拌速率100～200rpm/min；或采用超声振荡工艺，超声波功率100～300W，温度30～40℃，操作反应时间为30～90min，获得纳米磁性氧化石墨烯；
S03，制备纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层：将纳米细菌纤维素粉末40～60％和壳聚糖10～20％加入至10％醋酸溶液中，10％醋酸溶液与纳米细菌纤维素粉末的重量体积比为5：(2～3)；采用超声振荡或微波反应使其溶解，超声波功率100～250W，或微波功率100～300W，温度50～75℃，超声或微波操作反应时间为30～90min，调节pH至5.0～6.5，加入纳米磁性氧化石墨烯10～20％，继续超声振荡或微波反应，超声波功率100～250W，微波功率100～300W，温度50～75℃，操作反应时间为30～90min，使之分散均匀，获得纳米磁性氧化石墨烯分散液；
将大麻二酚5～20％和花椒挥发精油3～10％加入到凝胶5.5～15％中，再加入三元复合促透剂冰片1.5～4.5％、薄荷脑3～8％和氮酮2～5％，加热至40～60℃，此时用超声波功率100～250W，或微波功率100～300W，温度50～75℃，操作反应时间为30～90min，获得缓释凝胶；
将缓释凝胶加入至纳米磁性氧化石墨烯分散液中，搅拌均匀后，获得纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层；
S04，制备细菌纤维素速释药物凝胶层：不锈钢反应罐内先放入大麻二酚5～20％，再放入三元复合透皮吸收促进剂桉叶油3～10％、鸵鸟油0.75～1.5％和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 2～5％以及保湿剂10～20％，加热至40～60℃，保温搅拌0.5～1.5h，然后加入纳米细菌纤维素粉末10～40％和壳聚糖5～10％，合并在一起，加余量的纯化水，加热至40～70℃，搅拌1～2h，获得细菌纤维素速释药物凝胶层；
S05，制备镇痛贴：采用涂布机先将可降解黏胶层涂布于可降解背衬层，再将纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层涂布于可降解黏胶层，最后将细菌纤维素速释药物凝胶层涂布于纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层。
S01中，除去气泡的方法为：超声或磁力搅拌除去气泡，超声功率为100～200W，磁力搅拌的转速为100～150rpm/min。
本发明具有如下有益效果：
本发明采用纳米细菌纤维素可降解材料和纳米磁性氧化石墨烯作为贴剂基材，聚乳酸聚酯类生物可降解材料作为背衬层，环境友好避免污染。选用非成瘾性强效镇痛化合物工业大麻二酚(CBD)作为镇痛成分，具有镇痛抗炎的双重效果，对身体无毒无害。首先，将一部分大麻二酚(CBD)和花椒精油均匀分散到细菌纤维素凝胶基质作为速释组分；其次，将另一部分大麻二酚(CBD)均匀分散到磁性纳米氧化石墨烯基质层作为缓释部分，将二者合并，共同制备纳米细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)镇痛贴。新型纳米细菌纤维素-磁性氧化石墨烯镇痛贴剂可充分发挥镇痛抗炎效果，用于有效缓解癌肿疼痛、关节炎或运动损伤导致的肌肉酸痛，与贴敷部位高度仿生亲和性、不易剥脱，化学结构稳定、良好的亲水性、高含水量、性质柔软、可塑性佳；其特有的三维网状结构，使得载药量高，磁性纳米氧化石墨烯释放层可起到缓释药物、靶向导入作用，为癌症疼痛或运动损伤肌肉酸痛提供了有效的镇痛效果。同时，兼具抑菌特性、透气性好、机械强度高、生物相容性良好；基质材料可降解，不污染环境；性价比较高，适合工业化投产的有益效果。
附图说明
图1为本发明纳米磁性氧化石墨烯片层透射电镜(TEM)图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰，以下结合附图及实施例对本发明进行进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴，包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的可降解黏胶层0.4mm、涂布于所述可降解黏胶层表面的纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层2mm和涂布于所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层表面的细菌纤维素速释药物凝胶层2mm；
所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末60％，壳聚糖10％，纳米磁性氧化石墨烯10％，大麻二酚5％，花椒挥发精油3％，凝胶5.5％，三元复合促透剂冰片1.5％、薄荷脑3％和氮酮2％；
所述细菌纤维素速释药物凝胶层包括以下组分：大麻二酚20％，三元复合透皮吸收促进剂桉叶油9.25％、鸵鸟油0.75％和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 5％，保湿剂20％，纳米细菌纤维素粉末40％和壳聚糖5％。
一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，包括以下步骤：细菌纤维素基材500g(质量百分比为50％，w/w)、氢氧化钠50g(质量百分比为5％，w/w)、尿素50g(质量百分比为5％，w/w)，加入到1000g纯化水中，于30℃，采用BLD型桨叶式搅拌机搅拌2h，搅拌速率100rpm/min；或采用超声振荡或微波工艺，超声波功率300W，或微波功率100W，温度30℃，超声(或微波)操作反应时间为30min；使细菌纤维完全溶解，除去气泡，过80目筛，产物分离。进行3次冻融循环，每次于-20℃冷冻12小时，室温条件下解冻6小时。每次冻融循环解冻后，用纯化水洗进行3次冻融循环，每次于-20℃冷冻12小时，室温条件下解冻6小时。前两次冻融循环解冻后，用纯化水洗涤细菌纤维素涤膜材至pH7.0，冷冻干燥，预冻温度-55℃，预冻时间6小时，隔板温度45℃，干燥时间24小时，得到320g纳米细菌纤维素粉末。
首先，合成纳米磁性氧化石墨烯。氧化石墨烯50g(质量百分比为5％，w/w)、乙二醇200mL(质量百分比为20％，w/w)、二甘醇(DEG)300mL(质量百分比为30％，w/w)，超声波功率100W，温度30℃，操作反应时间为30min，制成悬浮液。然后，将丙烯酸钠20％、乙酸钠2％和三氯化铁(FeCl3)3％加入至上述悬浮液中，采用BLD型桨叶式搅拌机搅拌30min，搅拌速率100rpm/min；或采用超声振荡工艺，超声波功率100W，温度30℃，操作反应时间为30min，制备纳米磁性氧化石墨烯。如图1所示，本发明制备获得了纳米级别的磁性氧化石墨烯。
然后采用纳米细菌纤维素粉末、壳聚糖和聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(PHEMA)对纳米磁性氧化石墨烯进行功能化自组装，包载大麻二酚(CBD)和花椒挥发精油，制备纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层。将纳米细菌纤维素粉末400g(质量百分比为60％，w/w)、壳聚糖50g(质量百分比为10％，w/w)，超声振荡或微波工艺，超声波功率100W，或微波功率100W，温度50℃，超声(或微波)操作反应时间为30min，使溶解于10％的醋酸溶液500mL中，调节pH 5.0，加入纳米磁性氧化石墨烯50g(质量百分比为10％，w/w)，继续超声波功率100W，或微波功率100W，温度50℃，操作反应时间为30min，使之分散均匀，获得纳米磁性氧化石墨烯分散液。将大麻二酚(CBD)5％(w/w)、花椒挥发精油3％(w/w)加入到聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(PHEMA)5.5％(w/w)中，再加入三元复合促透剂冰片1.5％(w/w)、薄荷脑3％(w/w)、氮酮2％(w/w)，加热至40℃，此时用超声波功率100W，或微波功率100W，温度50℃，操作反应时间为30min，获得缓释凝胶；将缓释凝胶加入至纳米磁性氧化石墨烯分散液中，搅拌均匀后，获得纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层。
不锈钢反应罐内先放入大麻二酚(CBD)20％(w/w)，再放入三元复合透皮吸收促进剂桉叶油9.25％(w/w)、鸵鸟油0.75％(w/v)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)5％(w/w)，保湿剂甘油20％(w/w)，加热至40℃，此时用BLD型浆叶式搅拌器保温搅拌0.5小时，然后加入用纳米细菌纤维素40％(w/w)和壳聚糖5％(w/w)，合并在一起，加纯化水调整至总量5000g，加热至40℃，搅拌1小时，制备细菌纤维素速释凝胶层。
采用涂布机先将可降解黏胶层涂布于可降解背衬层，再将纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层涂布于可降解黏胶层，最后将细菌纤维素速释药物凝胶层涂布于纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层。
除去气泡的方法为：超声或磁力搅拌除去气泡，超声功率为100W，磁力搅拌的转速为100rpm/min。
所述可降解背衬层的材料为聚乳酸PLA。
所述可降解黏胶层的材质为聚丙烯酸钠。
1.本发明制备的细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴的镇痛试验：
小鼠热板法镇痛试验：
模型建立：SPF级昆明种小白鼠50只，雌雄各半，实验前使用4％硫化钠(Na2S)溶液对小鼠腹部脱毛，以腹部皮肤光滑无破损为标准，若出现破损则剔除。在室温环境下(20±0.5℃)，将小鼠放进已预热(55±0.5℃)的RB-200智能热板仪中，小鼠从接触热板至开始出现舔后足反应的时间为给药前痛阈值。10min后重复上述操作。给药前平均痛阈值在5s至30s内的视为合格。将合格的小鼠随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、阴性对照组、阳性对照组、细菌纤维素大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴治疗组1(无缓释部分)，细菌纤维素大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴疗组2(缓释+速释部分)。分别于末次给药后的第4、6、12、24h测定每只小鼠的痛阈值，并计算痛阈提高百分率，计算公式为：
痛阈提高百分率＝(给药后痛阈值-给药前痛阈值)/给药前痛阈值×100％
分组及给药方案：小鼠腹部皮肤涂抹0.25g/cm2受试样品；
空白对照组：涂抹生理盐水；
阴性对照组：涂布细菌纤维素空白基质；
阳性对照组：芬太尼镇痛贴；药层刮下来，再涂抹0.25g/cm2；
治疗组1：细菌纤维素大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴(无磁性氧化石墨烯缓释组分，直接将药物加入细菌纤维素)；药层刮下来，再涂抹0.25g/cm2；
治疗组2：涂布细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴(缓释+速释组分)；药层刮下来，再涂抹0.25g/cm2。
表1细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴对小鼠热板法镇痛效果的影响(n＝10)
Figure BDA0003147977910000091
Figure BDA0003147977910000101
表2细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴对小鼠热板实验痛域提高百分率(n＝10)
Figure BDA0003147977910000102
实验结果表明，细菌纤维素-磁性氧化石墨烯CBD纳米镇痛贴(缓释+速释)的镇痛效果优于无缓释组分的细菌纤维素凝胶贴和阳性对照组芬太尼贴剂。且CBD纳米镇痛贴(缓释+速释)无成瘾性，更适于长期镇痛治疗。
2.细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴对家兔骨关节炎模型抗炎试验
新西兰家兔36只，随机分为6组，每组6只。采用木瓜蛋白酶关节腔内注射建立家兔骨关节炎模型，具体过程如下：将实验兔左膝关节处用剃须刀剔毛，将膝关节轻弯，碘伏消毒，后于髌骨外侧凹陷处(外膝眼)注入3％(w/v)木瓜蛋白酶0.5mL，空白组新西兰兔膝关节腔内注射0.9％生理盐水0.5mL，方法同造模组。于实验的第1、第3、第7天共注射3次。每次注射后继续单笼饲养，自由活动、饮水、摄食等。第3次注射结束后，给药治疗。
空白对照组：涂抹生理盐水；
模型组：涂抹生理盐水；
阴性对照组：涂布细菌纤维素空白基质；
阳性对照组：涂布风湿关节炎贴膏(郑州仁医堂医药科技有限公司)；药层刮下来，再涂抹0.25g/cm2；
治疗组1：细菌纤维素大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴(无磁性氧化石墨烯缓释组分，直接将药物加入细菌纤维素)；药层刮下来，再涂抹0.25g/cm2；
治疗组2：涂布细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴(缓释+速释组分)；药层刮下来，再涂抹0.25g/cm2。
将受试样品分别敷于家兔造模处膝关节，剂量0.25g/cm2，每天1次，连续28天。给药结束后，ELISA试剂盒检测家兔关节液中炎症细胞因子IL-8、TNF-α、MMP-13、IL-6含量。
表3细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴对家兔关节炎主要炎症细胞因子含量的影响(n＝10)
Figure BDA0003147977910000111
细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴在抑制炎症细胞因子方面效果优于阳性对照组，表现出较好的抗炎效果。细菌纤维素-磁性氧化石墨烯大麻二酚(CBD)镇痛贴(缓释+速释)的抗炎效果优于无缓释组分的细菌纤维素凝胶贴。
治疗组1[细菌纤维素大麻二酚(CBD)纳米镇痛贴(无磁性氧化石墨烯缓释组分，直接将药物加入细菌纤维素)]的具体制备方法为：与治疗组2的区别仅在于：获得纳米细菌纤维素粉末后，不锈钢反应罐内先放入大麻二酚(CBD)和花椒挥发精油(大麻二酚的加入量与实施例1缓释部分和速释部分的加入总量相同，花椒挥发精油的加入量与实施例1缓释部分的加入量相同)，再放入三元复合透皮吸收促进剂桉叶油、鸵鸟油、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，保湿剂甘油，加热至40℃，此时用BLD型浆叶式搅拌器保温搅拌0.5小时，然后加入用纳米细菌纤维素和壳聚糖，合并在一起，加纯化水调整至总量5000g，加热至40℃，搅拌1小时，制备细菌纤维素药物凝胶层，作为基质。
实施例2：
一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴，其特征在于：包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的可降解黏胶0.6mm、涂布于所述可降解黏胶层表面的纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层3mm和涂布于所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层表面的细菌纤维素速释药物凝胶层3mm；
所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末40％，壳聚糖20％，纳米磁性氧化石墨烯20％，大麻二酚5％，花椒挥发精油3％，凝胶5.5％，三元复合促透剂冰片1.5％、薄荷脑3％和氮酮2％；
所述细菌纤维素速释药物凝胶层包括以下组分：大麻二酚5％，三元复合透皮吸收促进剂桉叶油3％、鸵鸟油1.5％和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 2％，保湿剂10％，纳米细菌纤维素粉末10％和壳聚糖5％。
所述纳米磁性氧化石墨烯包括以下成分：氧化石墨烯15％，乙二醇30％，二甘醇DEG 40％，丙烯酸钠10％，乙酸钠4％和三氯化铁1％。
一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，包括以下步骤：细菌纤维素基材750g(75％，w/w)、氢氧化钠100g(10％，w/w)、尿素150g(质量百分比为15％，w/w)，加入到1000g纯化水中，于80℃采用BLD型桨叶式搅拌机搅拌6h，搅拌速率200rpm/min；或采用超声振荡或微波工艺，超声波功率400W，或微波功率300W，温度80℃，超声(或微波)操作反应时间为90min；使细菌纤维完全溶解，除去气泡，过100目筛，产物分离。进行3次冻融循环，每次于-36℃冷冻24小时，室温条件下解冻10小时。每次冻融循环解冻后，用纯化水洗进行3次冻融循环，每次于-36℃冷冻24小时，室温条件下解冻10小时。前两次冻融循环解冻后，用纯化水洗涤细菌纤维素涤膜材至pH7.0，冷冻干燥，预冻温度-65℃，预冻时间10小时，隔板温度60℃，干燥时间48小时，得到700g纳米细菌纤维素粉末。
首先，合成纳米磁性氧化石墨烯。氧化石墨烯150g(质量百分比为15％，w/w)、乙二醇100mL(质量百分比为10％，w/w)、二甘醇(DEG)150mL(质量百分比为15％，w/w)，超声波功率300W，温度40℃，操作反应时间为90min，制成悬浮液。然后，将丙烯酸钠10％、乙酸钠4％和三氯化铁(FeCl3)1％加入至上述悬浮液中，采用BLD型桨叶式搅拌机搅拌180min，搅拌速率200rpm/min；或采用超声振荡工艺，超声波功率300W，温度40℃，操作反应时间为90min，制备纳米磁性氧化石墨烯。
然后采用细菌纤维素、壳聚糖和凝胶(普朗尼克F127、明胶和桃胶的组合物，三者质量比为1:1:1)对纳米磁性氧化石墨烯进行功能化自组装，包载大麻二酚(CBD)和花椒挥发精油，制备纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层。将纳米细菌纤维素200g(质量百分比为40％，w/w)、壳聚糖100g(质量百分比为20％，w/w)，超声振荡或微波工艺，超声波功率250W，或微波功率300W，温度75℃，超声(或微波)操作反应时间为90min，使溶解于10％的醋酸溶液500mL中，调节pH 6.5，加入纳米磁性氧化石墨烯100g(质量百分比为20％，w/w)，继续超声波功率250W，或微波功率300W，温度75℃，操作反应时间为90min，使之分散均匀，获得纳米磁性氧化石墨烯分散液。将大麻二酚(CBD)5％(w/w)、花椒挥发精油3％(w/w)加入到凝胶5.5％(w/w)，再加入三元复合促透剂冰片1.5％(w/w)、薄荷脑3％(w/w)、氮酮2％(w/w),加热至60℃，此时用超声波功率250W，或微波功率300W，温度75℃，操作反应时间为90min获得缓释凝胶；
将缓释凝胶加入至纳米磁性氧化石墨烯分散液中，搅拌均匀后，获得纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层。
不锈钢反应罐内先放入大麻二酚(CBD)5％(w/w)，再放入三元复合透皮吸收促进剂桉叶油3％(w/w)、鸵鸟油1.5％(w/v)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)2％(w/w)，保湿剂甘油10％(w/w)，加热至60℃，此时用BLD型浆叶式搅拌器保温搅拌1.5小时，然后加入用纳米细菌纤维素10％(w/w)和壳聚糖10％(w/w)，合并在一起，加纯化水调整至总量5000g，加热至70℃，搅拌2小时，制备细菌纤维素速释凝胶层。
采用涂布机先将可降解黏胶层涂布于可降解背衬层，再将纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层涂布于可降解黏胶层，最后将细菌纤维素速释药物凝胶层涂布于纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层。
除去气泡的方法为：超声或磁力搅拌除去气泡，超声功率为200W，磁力搅拌的转速为150rpm/min。
所述可降解背衬层的材料为聚丁二酸丁二醇酯PBS和聚羟基烷酸酯PHA。
所述可降解黏胶层的材质为聚异丁烯、硅橡胶和硅酮。
实施例3：
本实施例与实施例2的区别仅在于：
所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末40％，壳聚糖10％，纳米磁性氧化石墨烯10％，大麻二酚5％，花椒挥发精油3％，凝胶14.5％，三元复合促透剂冰片4.5％、薄荷脑8％和氮酮5％；
所述纳米磁性氧化石墨烯包括以下成分：氧化石墨烯5％，乙二醇15％，二甘醇DEG20％，丙烯酸钠2％，乙酸钠3％和三氯化铁5％。
所述可降解背衬层的材料为PHB和PHV的共聚物PHBV。
所述可降解黏胶层的材质为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段聚合物SIS。
所述保湿剂为丙二醇、透明质酸HA、山梨醇、1,3-丁二醇和芦荟提取物。
所述凝胶为海藻酸钠SA和聚丙烯酰胺PAM。
实施例4：
本实施例与实施例2的区别仅在于：
所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末40％，壳聚糖10％，纳米磁性氧化石墨烯10％，大麻二酚18％，花椒挥发精油10％，凝胶5.5％，三元复合促透剂冰片1.5％、薄荷脑3％和氮酮2％。
所述纳米磁性氧化石墨烯包括以下成分：氧化石墨烯15％，乙二醇10％，二甘醇DEG25％，丙烯酸钠20％，乙酸钠10％和三氯化铁5％。
所述可降解背衬层的材料为聚羟基烷酸酯PHA、聚ε-己内酯PCL和聚3-羟基丁酸酯PHB。
所述可降解黏胶层的材质为聚乙二醇2000～20000和丙烯酸酯。
所述保湿剂为山梨醇、海藻酸钠和胶原蛋白。
所述凝胶为羟基磷灰石HA和聚丙烯酰胺PAM。
实施例5：
本实施例与实施例2的区别仅在于：
所述可降解背衬层的材料为聚丁二酸丁二醇酯PBS。
所述可降解黏胶层的材质为聚异丁烯。
所述保湿剂为甲壳素及其衍生物。
所述凝胶为海藻酸钠SA。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，其特征在于：包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的可降解黏胶层、涂布于所述可降解黏胶层表面的纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层和涂布于所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层表面的细菌纤维素速释药物凝胶层；
所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末40～60%，壳聚糖10～20%，纳米磁性氧化石墨烯10～20%，大麻二酚5～20%，花椒挥发精油3～10%，凝胶5.5～15%，三元复合促透剂冰片1.5～4.5%、薄荷脑3～8%和氮酮2～5%；
所述凝胶包括聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯PHEMA、普朗尼克F127、聚乙二醇PEG 2000-4000、聚乙烯醇PVA、明胶、桃胶、西黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮PVP、透明质酸SH、羟基磷灰石HA、海藻酸钠SA、聚丙烯酰胺PAM中一种或几种组合；
所述细菌纤维素速释药物凝胶层包括以下组分：大麻二酚5～20%，三元复合透皮吸收促进剂桉叶油3～10％、鸵鸟油0.75～1.5%和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 2～5％，保湿剂10～20%，纳米细菌纤维素粉末10～40%和壳聚糖5～10％；所述组分之和等于100%；
制备方法包括以下步骤：
S01，制备纳米细菌纤维素粉末：将细菌纤维素50～75%、氢氧化钠5～10%和尿素5～15%加入到纯化水中，于30～80℃搅拌2～6h，搅拌速率100～200rpm/min；或采用超声振荡或微波工艺，超声波功率300～400W，微波功率100～300 W，温度30～80℃，超声或微波操作反应时间为30～90min；使细菌纤维素完全溶解，除去气泡，过80～100目筛，产物分离；进行3次冻融循环，每次于-20～-36℃冷冻12～24h，室温条件下解冻6～10h；前两次冻融循环解冻后，用纯化水洗涤细菌纤维素膜材至pH7.0，冷冻干燥，预冻温度-55～-65℃，预冻时间6～10h，隔板温度45～60℃，干燥时间24～48h，第三次冷冻干燥后，得到纳米细菌纤维素粉末；
S02，合成纳米磁性氧化石墨烯：将氧化石墨烯5～15%、乙二醇10～20%和二甘醇DEG 15～30%混合后超声反应，超声波功率100～300W，温度30～40℃，超声反应时间为30～90min，制成悬浮液；然后，将丙烯酸钠10～20%，乙酸钠5～10%和三氯化铁1～5%加入至上述悬浮液中，搅拌30～180min，搅拌速率100～200rpm/min；或采用超声振荡工艺，超声波功率100～300W，温度30～40℃，操作反应时间为30～90min，获得纳米磁性氧化石墨烯；
S03，制备纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层：将纳米细菌纤维素粉末40～60%和壳聚糖10～20%加入至10%醋酸溶液中，10%醋酸溶液与纳米细菌纤维素粉末的重量体积比为5：（2~3）；采用超声振荡或微波反应使其溶解，超声波功率100～250W，或微波功率100～300W，温度50～75℃，超声或微波操作反应时间为30～90min，调节pH至5.0～6.5，加入纳米磁性氧化石墨烯10～20%，继续超声振荡或微波反应，超声波功率100～250W，微波功率100～300W，温度50～75℃，操作反应时间为30～90min，使之分散均匀，获得纳米磁性氧化石墨烯分散液；
将大麻二酚5～20%和花椒挥发精油3～10%加入到凝胶5.5～15%中，再加入三元复合促透剂冰片 1.5～4.5%、薄荷脑3～8%和氮酮2～5%，加热至40～60℃，此时用超声波功率100～250W，或微波功率100～300 W，温度50～75℃，操作反应时间为30～90min，获得缓释凝胶；
将缓释凝胶加入至纳米磁性氧化石墨烯分散液中，搅拌均匀后，获得纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层；
S04，制备细菌纤维素速释药物凝胶层：不锈钢反应罐内先放入大麻二酚5～20%，再放入三元复合透皮吸收促进剂桉叶油3～10％、鸵鸟油0.75～1.5%和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP2～5％以及保湿剂10～20%，加热至40～60℃，保温搅拌0.5～1.5h，然后加入纳米细菌纤维素粉末10～40%和壳聚糖5～10％，合并在一起，加余量的纯化水，加热至40～70℃，搅拌1～2h，获得细菌纤维素速释药物凝胶层；
S05，制备镇痛贴：采用涂布机先将可降解黏胶层涂布于可降解背衬层，再将纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层涂布于可降解黏胶层，最后将细菌纤维素速释药物凝胶层涂布于纳米磁性氧化石墨烯复合缓释凝胶层。
2.根据权利要求1所述的一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，其特征在于：所述保湿剂包括甘油、丙二醇、透明质酸HA、聚乙二醇200～2000、山梨醇、1,3-丁二醇、芦荟提取物、海藻多糖、海藻酸钠、甲壳素及其衍生物、胶原蛋白、神经酰胺类、乙醇中的一种或几种组合。
3.根据权利要求1所述的一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，其特征在于：所述可降解背衬层的材料包括聚乳酸PLA、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、聚丁二酸丁二醇酯PBS、聚羟基烷酸酯PHA、聚ε-己内酯PCL、聚3-羟基丁酸酯PHB、聚羟基戊酸酯PHV、PHB和PHV的共聚物PHBV中一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，其特征在于：所述可降解黏胶层的材质包括聚丙烯酸钠、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段聚合物SIS、聚异丁烯、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙二醇2000～20000、硅酮、丙烯酸酯中一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，其特征在于：所述可降解黏胶层的涂布厚度为0.4~0.6mm；所述纳米磁性氧化石墨烯复合缓释药物凝胶层的涂布厚度为2～3mm；所述细菌纤维素速释药物凝胶层的涂布厚度为2～3mm。
6.根据权利要求1所述的一种以细菌纤维素-磁性氧化石墨烯为基材的大麻二酚纳米镇痛贴的制备方法，其特征在于：S01中，除去气泡的方法为：超声或磁力搅拌除去气泡，超声功率为100～200W，磁力搅拌的转速为100～150rpm/min。
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