CN114748529B - 一种生物可降解的运动挫伤保健贴及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物可降解的运动挫伤保健贴，包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的聚丙烯酸钠黏胶层以及涂布于所述聚丙烯酸钠黏胶层表面的基材本发明。本发明还公开了一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，包括以下步骤：S01，制备纳米细菌纤维素粉末；S02，制备缓释凝胶组分；S03，制备基材；S04，制备运动挫伤保健贴。本发明将青藤碱、三七总皂苷加入凝胶内制成缓控释药物组分，发挥长效镇痛效果；将木香内酯、红花黄色素、桂枝精油分散入细菌纤维素凝胶基质作为速释组分，可促进血液循环、缓解肌肉酸痛、镇痛抗炎。

Description

一种生物可降解的运动挫伤保健贴及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物可降解的运动挫伤保健贴及其制备方法，属于纳米细菌纤维素技术领域。
背景技术
近年来随着生活水平的提高，很多人热衷于进行有氧运动健身，除了要达到减肥、瘦身、塑型的目的，更多的是为了保持身体健康。但是，因为不正确的运动方法，就会在运动时对身体造成某种损害。软组织损伤在伤科中是常见病、多发病，以踝关节在关节扭伤中发病率最高。早期有效的防护和治疗可避免出现踝关节失稳及后期持续性疼痛。运动员急性踝关节扭伤的有效治疗与护理在运动损伤的防治中具有重要意义。运动挫伤保健贴既可以通过药物的释放和穿透而进入皮肤内起局部治疗作用，也可以通过皮肤经毛细血管进入体循环而发挥全身治疗作用。
目前，针对运动挫伤一般采用传统贴膏剂进行治疗，而传统贴膏剂具有以下缺点：①背衬层材料多使用无纺布类、聚乙烯、聚丙烯等非可降解材料，为非环境友好材料，使用完毕废弃后污染环境；②传统贴膏剂或巴布剂的基质组成结构过于复杂，基质材料中包含凝胶骨架成分、交联剂、增稠剂、填充剂、交联调节剂等多种成分。其中，骨架材料常用丙烯酸聚合物与铝盐交联反应产物；增稠剂常用天然高分子材料明胶、桃胶、西黄芪胶等，或聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、卡波姆等材料；填充剂常用高岭土、白陶土、硅藻土、氧化锌、皂土、碳酸钙等材料。如此众多复杂的基材成分，导致生产工艺的复杂化，影响产品的成型率。③不符合人体运动仿生学结构设计特性，可塑性不佳，与关节部位皮肤亲和性差，舒适性差；④机械强度低、韧性差而导致容易剥脱；⑤普通凝胶材料不具备三维立体网状结构，载药量低，粘滞的基质严重影响药物释放，防治效果较差。
本发明以纳米可降解材料为基材制备的透皮给药系统，可以解决上述技术问题，还可以控制药物的释放速度、延长药物的作用时间。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，本发明提供一种生物可降解的运动挫伤保健贴，该运动挫伤保健贴镇痛效果好，兼具抗炎作用，还可以控制药物的释放速度、提高药物的载药量、延长药物的作用时间，增加贴剂的黏附力，改善人体工程力学效应，增强贴剂在不同关节皮肤部位的贴敷性。
同时，本发明提供一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，该法制备的纳米细菌纤维素具备特有的三维网状结构，交联度高，载药量大，为关节扭伤或运动挫伤部位提供了一个近乎理想的保护微环境。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种生物可降解的运动挫伤保健贴，包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的聚丙烯酸钠黏胶层以及涂布于所述聚丙烯酸钠黏胶层表面的基材，所述基材包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末10～40％；壳聚糖5～10％；由青藤碱1.5～7.5％、三七总皂苷2.5～8.0％、凝胶10～15％、三元复合促透剂桉叶油3～10％、鸵鸟油0.75～1.5％和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 2～5％组成的缓释凝胶组分；由木香内酯1.25～7.5％、红花黄色素1.25～7.5％和桂枝精油2.25～7.5％组成的速释组分；复合交联剂0.3～1.9％；保湿剂10～20％和余量的纯化水。
所述纳米细菌纤维素粉末包括以下组分：细菌纤维素50～75％、氢氧化钠5～10％、尿素5～15％和余量的纯化水。
所述凝胶包括普朗尼克F127、聚乙二醇PEG 2000-4000、聚乙烯醇PVA、明胶、桃胶、西黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮PVP、透明质酸SH、聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯PHEMA、羟基磷灰石HA、海藻酸钠SA、聚丙烯酰胺PAM、氧化石墨烯GO、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种或几种组合。
所述复合交联剂包括酒石酸0.1～0.9％、乳酸0.1～0.5％和柠檬酸0.1～0.5％。
所述保湿剂包括甘油、丙二醇、透明质酸HA、聚乙二醇200～2000、山梨醇、1,3-丁二醇、芦荟提取物、海藻多糖、海藻酸钠、甲壳素及其衍生物、胶原蛋白、神经酰胺类、乙醇中的一种或几种组合。
所述可降解背衬层的材料包括聚乳酸PLA、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、聚丁二酸丁二醇酯PBS、聚羟基烷酸酯PHA、聚ε-己内酯PCL、聚3-羟基丁酸酯PHB、聚羟基戊酸酯PHV、PHB和PHV的共聚物PHBV中一种或几种的组合。
一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S01，制备纳米细菌纤维素粉末：将细菌纤维素50～75％、氢氧化钠5～10％和尿素5～15％加入到纯化水中，于30～80℃搅拌2～6h，搅拌速率100～200rpm/min；或采用超声振荡或微波工艺，超声波功率300～400W，微波功率100～300W，温度30～80℃，超声或微波操作反应时间为30～90min；使细菌纤维素完全溶解，除去气泡，过80～100目筛，产物分离；进行3次冻融循环，每次于-20～-36℃冷冻12～24h，室温条件下解冻6～10h；前两次冻融循环解冻后，用纯化水洗涤细菌纤维素膜材至pH7.0，冷冻干燥，预冻温度-55～-65℃，预冻时间6～10h，隔板温度45～60℃，干燥时间24～48h，第三次冷冻干燥后，得到纳米细菌纤维素粉末；
S02，制备缓释凝胶组分：将青藤碱1.5～7.5％和三七总皂苷2.5～8.0％加入到凝胶10～15％中，再加入三元复合促透剂桉叶油3～10％、鸵鸟油0.75～1.5％和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 2～5％，加热至40～60℃后，用保温搅拌0.5～1.5h，制成缓释凝胶组分；
S03，制备基材：反应罐内先放入木香内酯1.25～7.5％、红花黄色素1.25～7.5％和桂枝精油2.25～7.5％，再放入S02获得的缓释凝胶组分，复合交联剂0.3～1.9％和保湿剂10～20％，加热至40～60℃，保温搅拌0.5～1.5h，然后加入S01获得的纳米细菌纤维素粉末10～40％、壳聚糖5～10％和纯化水，加热至40～70℃，搅拌1～2h，获得基材；
S04，制备运动挫伤保健贴：先在可降解背衬表面涂布聚丙烯酸钠黏胶层，再将S03获得的基材涂布于聚丙烯酸钠黏胶层表面，获得运动挫伤保健贴。
S01中，除去气泡的方法为：超声或磁力搅拌除去气泡，超声功率为100～200W，磁力搅拌的转速为100～150rpm/min。
所述反应罐包括不锈钢反应罐或陶瓷反应罐。
所述基材的涂布厚度为2.0～2.5mm；所述聚丙烯酸钠黏胶层的涂布厚度为0.4～0.6mm。本发明为防止基材与背衬层脱落，现在背衬层表面(10×7cm)涂布0.4～0.6mm厚度的聚丙烯酸钠黏胶层，再涂布含药基材层2.0～2.5mm。
本发明具有如下有益效果：
本发明采用生物可降解聚乳酸聚酯材料作为背衬层，采用生物可降解聚丙烯酸钠为黏胶层，同时采用细菌纤维素环境友好、可降解天然纳米材料作为运动挫伤保健贴的基材，将青藤碱、三七总皂苷加入聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯PHEMA等基质内制成缓控释药物组分，发挥长效镇痛效果；将木香内酯、红花黄色素、桂枝精油分散入细菌纤维素凝胶基质作为速释组分，可促进血液循环、缓解肌肉酸痛、镇痛抗炎，共同制备纳米纤维素细菌运动挫伤保健贴，与关节贴敷部位高度仿生亲和性、不易剥脱，化学结构稳定、良好的亲水性、高含水量、性质柔软、可塑性佳；其特有的三维网状结构，使得载药量高，可为关节扭伤或运动挫伤部位提供了一个近乎理想的保护微环境。同时，兼具抑菌特性、透气性好、机械强度高、生物相容性良好；基质材料可降解，不污染环境；性价比较高，适合工业化投产。
本发明三元复合促透剂的设置，能够将有效成分更加充分的释放出来，增加药物的透皮吸收效果，对关节扭伤的疗效具有显著提高。
本发明采用复合交联剂(酒石酸、乳酸和柠檬酸)，可有效提高生物可降解运动挫伤贴的载药量；增加贴剂的黏附力，改善人体工程力学效应，增强贴剂在不同关节皮肤部位的贴敷性；增强药物缓释行为，能够持续24小时释放，提高治疗效果。
附图说明
图1为本发明的交联度柱形图；
图2为本发明的累计释放曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰，以下结合附图及实施例对本发明进行进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
一种生物可降解的运动挫伤保健贴，包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的聚丙烯酸钠黏胶层以及涂布于所述聚丙烯酸钠黏胶层表面的基材，所述基材包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末10％；壳聚糖5％；由青藤碱1.5％、三七总皂苷2.5％、凝胶10％、三元复合促透剂桉叶油3％、鸵鸟油0.75％和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 2％组成的缓释凝胶组分；由木香内酯1.25％、红花黄色素1.25％和桂枝精油2.25％组成的速释组分；复合交联剂0.3％(酒石酸0.1％、乳酸0.1％和柠檬酸0.1％)；保湿剂甘油10％和余量的纯化水。
所述纳米细菌纤维素粉末包括以下组分：细菌纤维素50％、氢氧化钠5％、尿素5％和余量的纯化水。
一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，包括以下步骤：细菌纤维素基材500g(质量百分比为50％，w/w)、氢氧化钠50g(质量百分比为5％，w/w)、尿素50g(质量百分比为5％，w/w)，加入到1000g纯化水中，于30℃，采用BLD型桨叶式搅拌机搅拌2h，搅拌速率100rpm/min；或采用超声振荡或微波工艺，超声波功率300W，或微波功率100W，温度30℃，超声(或微波)操作反应时间为30min；使细菌纤维完全溶解，除去气泡，过80目筛，产物分离。进行3次冻融循环，每次于-20℃冷冻12小时，室温条件下解冻6小时。每次冻融循环解冻后，用纯化水洗进行3次冻融循环，每次于-20℃冷冻12小时，室温条件下解冻6小时。前两次冻融循环解冻后，用纯化水洗涤细菌纤维素涤膜材至pH 7.0，冷冻干燥，预冻温度-55℃，预冻时间6小时，隔板温度45℃，干燥时间24小时，得到320g纳米细菌纤维素粉末。
首先，将青藤碱1.5％(w/w)、三七总皂苷2.5％(w/w)加入到聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(PHEMA)10％(w/w)中，再加入三元复合促透剂桉叶油3％(w/w)、鸵鸟油0.75％(w/w)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)2％(w/w)，加热至40℃，此时用BLD型浆叶式搅拌器保温搅拌0.5小时，制成缓释凝胶组分。
不锈钢反应罐内先放入木香内酯1.25％(w/w)、红花黄色素1.25％(w/w)、桂枝精油2.25％(w/w)，再放入聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(PHEMA)缓释凝胶组分、三元复合透皮吸收促进剂桉叶油3％(w/w)、鸵鸟油0.75％(w/v)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)2％(w/w)，三元复合交联剂酒石酸0.1％(w/v)、乳酸0.1％(w/v)、柠檬酸0.1％(w/v)；保湿剂甘油10％(w/w)，加热至40℃，此时用BLD型浆叶式搅拌器保温搅拌0.5小时，然后加入用纳米细菌纤维素10％(w/w)和壳聚糖5％(w/w)，合并在一起，加纯化水调整至总量5000g，加热至40℃，搅拌1小时，获得基材。
先在可降解背衬表面涂布聚丙烯酸钠黏胶层，再将获得的基材涂布于聚丙烯酸钠黏胶层表面，获得运动挫伤保健贴。
为防止基材与背衬层脱落，现在背衬层表面(10×7cm)涂布0.5mm厚度的聚丙烯酸钠黏胶层，再涂布含药基材层2.5mm。
本实施例制备的以生物可降解细菌纤维素为基材的运动挫伤保健贴的镇痛试验：
(1)冰醋酸刺激致小鼠扭体镇痛试验：
模型建立：SPF级昆明种小白鼠50只，实验前使用4％硫化钠(Na2S)溶液对小鼠腹部脱毛，以腹部皮肤光滑无破损为标准，若出现破损则剔除。随机分为5组，即空白对照组、阴性对照组、阳性对照组、运动挫伤保健贴治疗组1和运动挫伤保健贴治疗组2，每组10只，雌雄各半，空白对照组小鼠腹腔注射10mL·kg-1的生理盐水，其余各组小鼠腹腔注射10mL·kg-1的0.6％的冰醋酸生理盐水溶液，观察15min内小鼠扭体次数。
分组及给药方案：小鼠腹部皮肤涂抹0.25g/cm2受试样品；
空白对照组：涂抹生理盐水；
阴性对照组：涂布细菌纤维素空白基质(不含药物)；
阳性对照组：涂布沈阳红药贴膏；把药膏从从沈阳红药贴上刮下来，再涂到大鼠腹部脱毛皮肤上；
治疗组1：涂布细菌纤维素含药基材(无缓释操作步骤，直接将药物加入细菌纤维素)；涂布方法同上；
治疗组2：涂布细菌纤维素含药基材(缓释+速释组分)。
扭体抑制率＝(空白对照组平均扭体次数-给药组平均扭体次数)/空白对照组平均扭体次数×100％。
表1运动挫伤保健贴对冰醋酸小鼠扭体法镇痛效果的影响(n＝10)
实验结果表明，细菌纤维素运动挫伤保健贴(缓释+速释)的镇痛效果优于无缓释组分的细菌纤维素凝胶贴，且二者明显优于阳性对照组。
(2)重物砸伤致小鼠软组织损伤镇痛试验：
模型建立：采用重物砸伤法建立小鼠非开放性软组织损伤模型，SPF级昆明种小白鼠50只，随机分为5组，每组10只。在造模前采用4％硫化钠(Na2S)溶液对小鼠右侧股骨肌肉群脱毛，反复用清水清洗掉毛发和硫化钠溶液后擦干，适应性饲养24小时，采用50g不锈钢砝码自15cm高处自由下落5次打击造模，皮肤完整，无骨折，出现非开放性软组织损伤特征，即表明造模成功。
分组及给药方案：小鼠腹部皮肤涂抹0.25g/cm2受试样品，每天3次，给药3天。
空白对照组：涂抹生理盐水；
阴性对照组：涂布细菌纤维素空白基质(不含药物)；
阳性对照组：涂布沈阳红药贴膏；把药膏从从沈阳红药贴上刮下来，再涂到大鼠腹部脱毛皮肤上；
治疗组1：涂布细菌纤维素含药基材(无缓释操作步骤，直接将药物加入细菌纤维素)；涂布方法同上；
治疗组2：涂布细菌纤维素含药基材(缓释+速释组分)，涂布方法同上。
于给药第3天结束后，颈椎脱臼法处死小鼠，无菌操作条件下完整取出小鼠的大脑组织，精密称重，按质量比1:10(w/w)的比例加入冰浴PBS缓冲液(pH 7.4)，使用ZW-800D智能组织匀浆仪将脑组织样本充分匀浆。3000～5000rpm/min离心10～15min，收集上清，采用酶联免疫吸附试剂盒(南京建成生物工程科技有限公司)，检测脑组织中脑啡肽(ENK)和内啡肽(EP)含量。
脑啡肽(ENK)、内啡肽(EP)作为神经系统重要的内源性阿片肽通过与自身受体结合，抑制神经元之间的信息传递，导致大脑对伤害性疼痛信号的辨别与分析能力下降，在痛觉下行传递过程中由于内源性阿片肽的增多抑制了信号传导，因此可以减缓疼痛。
表2运动挫伤保健贴对小鼠软组织损伤模型脑组织疼痛因子脑啡肽(ENK)和内啡肽(EP)表达影响(n＝10)
实验结果表明，细菌纤维素运动挫伤保健贴给药3天后，可以激活脑组织内源性阿片肽脑啡肽(ENK)和内啡肽(EP)的释放，具有显著的镇痛效果，细菌纤维素运动挫伤保健贴(缓释+速释)的镇痛效果优于无缓释操作步骤的细菌纤维素凝胶贴，且二者明显优于阳性对照组。
(3)、细菌纤维素运动挫伤保健贴的抗炎试验：
二甲苯致小鼠耳廓肿胀试验：SPF级昆明种小白鼠50只，随机分为5组，每组10只。将受试样品分别敷于小鼠右耳前后两面，剂量0.25g/cm2，每天1次，连续3天。于第3天给药结束后，使用50mL二甲苯均匀涂抹小鼠右耳，30min后处死，左右耳朵对称打孔，计算肿胀度和肿胀抑制率。
分组及给药方案：小鼠右耳前后两面涂抹0.25g/cm2受试样品，每天1次，给药3天。
空白对照组：涂抹生理盐水；
阴性对照组：涂布细菌纤维素空白基质(不含药物)；
阳性对照组：涂布沈阳红药贴膏；把药膏从从沈阳红药贴上刮下来，再涂到大鼠腹部脱毛皮肤上；
治疗组1：涂布细菌纤维素含药基材(无缓释操作步骤，直接将药物加入细菌纤维素)；涂布方法同上；
治疗组2：涂布细菌纤维素含药基材(缓释+速释组分)，涂布方法同上。
肿胀度＝右耳廓重量-左耳廓重量。
肿胀抑制率＝(空白对照组肿胀度-给药组肿胀度)/空白对照组肿胀度×100％。
表3运动挫伤保健贴对二甲苯致小鼠耳廓胂胀的抑制程度(n＝10)
实验结果表明，细菌纤维素运动挫伤保健贴在抑制二甲苯致耳廓肿胀方面效果优于阳性对照组，表现出较好的抗炎效果。细菌纤维素运动保健贴(缓释+速释)的抗炎效果优于无缓释操作的细菌纤维素凝胶贴，且二者明显优于阳性对照组。
实施例2：
一种生物可降解的运动挫伤保健贴，包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的聚丙烯酸钠黏胶层以及涂布于所述聚丙烯酸钠黏胶层表面的基材，所述基材包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末10％；壳聚糖10％；由青藤碱7.5％、三七总皂苷8.0％、凝胶10％、三元复合促透剂桉叶油10％、鸵鸟油1.5％和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 5％组成的缓释凝胶组分；由木香内酯3％、红花黄色素3％和桂枝精油4％组成的速释组分；复合交联剂1.9％；保湿剂10％和余量的纯化水。
细菌纤维素75％、氢氧化钠10％、尿素10％和余量的纯化水。
一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，包括以下步骤：细菌纤维素基材750g(质量百分比为75％，w/w)、氢氧化钠100g(质量百分比为10％，w/w)、尿素100g(质量百分比为10％，w/w)，加入到1000g纯化水中，于80℃，采用BLD型桨叶式搅拌机搅拌6h，搅拌速率200rpm/min；或采用超声振荡或微波工艺，超声波功率400W，或微波功率300W，温度80℃，超声(或微波)操作反应时间为90min；使细菌纤维完全溶解，除去气泡，过100目筛，产物分离。进行3次冻融循环，每次于-36℃冷冻24小时，室温条件下解冻10小时。每次冻融循环解冻后，用纯化水洗进行3次冻融循环，每次于-36℃冷冻24小时，室温条件下解冻10小时。前两次冻融循环解冻后，用纯化水洗涤细菌纤维素涤膜材至pH 7.0，冷冻干燥，预冻温度-65℃，预冻时间10小时，隔板温度60℃，干燥时间48小时，得到700g纳米细菌纤维素粉末。
首先，将青藤碱7.5％(w/w)、三七总皂苷8.0％(w/w)加入到聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(PHEMA)10％(w/w)，再加入三元复合促透剂桉叶油10％(w/w)、鸵鸟油1.5％(w/w)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)5％(w/w)，加热至60℃，此时用BLD型浆叶式搅拌器保温搅拌1.5小时，制成缓释凝胶组分。
不锈钢反应罐内先放入木香内酯3％(w/w)、红花黄色素3％(w/w)、桂枝精油4％(w/w)，再放入聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(PHEMA)缓释凝胶组分、三元复合透皮吸收促进剂桉叶油10％(w/w)、鸵鸟油1.5％(w/v)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)5％(w/w)，三元复合交联剂酒石酸0.9％(w/v)、乳酸0.5％(w/v)、柠檬酸0.5％(w/v)；保湿剂甘油10％(w/w)，加热至60℃，此时用BLD型浆叶式搅拌器保温搅拌1.5小时，然后加入纳米细菌纤维素10％(w/w)和壳聚糖10％(w/w)，合并在一起，加纯化水调整至总量5000g，加热至70℃，搅拌2小时，获得基材。
先在可降解背衬表面涂布聚丙烯酸钠黏胶层，再将获得的基材涂布于聚丙烯酸钠黏胶层表面，获得运动挫伤保健贴。
为防止基材与背衬层脱落，现在背衬层表面(10×7cm)涂布0.4mm厚度的聚丙烯酸钠黏胶层，再涂布含药基材层2.0mm。
实施例3：
一种生物可降解的运动挫伤保健贴，包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的聚丙烯酸钠黏胶层以及涂布于所述聚丙烯酸钠黏胶层表面的基材，所述基材包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末40％；壳聚糖5％；由青藤碱1.5％、三七总皂苷2.5％、凝胶15％、三元复合促透剂桉叶油4％、鸵鸟油1％和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 3％组成的缓释凝胶组分；由木香内酯2％、红花黄色素2％和桂枝精油3.5％组成的速释组分；复合交联剂0.3％；保湿剂20％和余量的纯化水。
所述纳米细菌纤维素粉末包括以下组分：细菌纤维素60％、氢氧化钠5％、尿素15％和余量的纯化水。
一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，包括以下步骤：细菌纤维素基材600g(质量百分比为60％，w/w)、氢氧化钠50g(质量百分比为5％，w/w)、尿素150g(质量百分比为15％，w/w)，加入到1000g纯化水中，于50℃采用BLD型桨叶式搅拌机搅拌4h，搅拌速率150rpm/min；或采用超声振荡或微波工艺，超声波功率350W，或微波功率200W，温度50℃，超声(或微波)操作反应时间为60min；使细菌纤维完全溶解，除去气泡，过100目筛，产物分离。进行3次冻融循环，每次于-20℃冷冻18小时，室温条件下解冻6小时。每次冻融循环解冻后，用纯化水洗进行3次冻融循环，每次于-20℃冷冻18小时，室温条件下解冻6小时。前两次冻融循环解冻后，用纯化水洗涤细菌纤维素涤膜材至pH 7.0，冷冻干燥，预冻温度-55℃，预冻时间6小时，隔板温度50℃，干燥时间36小时，得到670g纳米细菌纤维素粉末。
首先，将青藤碱1.5％(w/w)、三七总皂苷2.5％(w/w)加入到聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(PHEMA)15％(w/w)，再加入三元复合促透剂桉叶油4％(w/w)、鸵鸟油1％(w/w)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)3％(w/w)，加热至50℃，此时用BLD型浆叶式搅拌器保温搅拌1小时，制成缓释凝胶组分。
陶瓷反应罐内先放入木香内酯2％(w/w)、红花黄色素2％(w/w)、桂枝精油3.5％(w/w)，再放入聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(PHEMA)缓释凝胶组分、三元复合透皮吸收促进剂桉叶油4％(w/w)、鸵鸟油1％(w/v)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)3％(w/w)，三元复合交联剂酒石酸0.1％(w/v)、乳酸0.1％(w/v)、柠檬酸0.1％(w/v)；保湿剂甘油20％(w/w)，加热至50℃，此时用BLD型浆叶式搅拌器保温搅拌1小时，然后加入用纳米细菌纤维素40％(w/w)和壳聚糖5％(w/w)，合并在一起，加纯化水调整至总量5000g，加热至50℃，搅拌1.5小时，获得基材。
先在可降解背衬表面涂布聚丙烯酸钠黏胶层，再将获得的基材涂布于聚丙烯酸钠黏胶层表面，获得运动挫伤保健贴。
为防止基材与背衬层脱落，现在背衬层表面(10×7cm)涂布0.6mm厚度的聚丙烯酸钠黏胶层，再涂布含药基材层2.2mm。
实施例4：
本实施例与实施例1的区别仅在于：所述凝胶选择普朗尼克F127、聚乙二醇PEG2000-4000、聚乙烯醇PVA和明胶，四者的比例为1:2:1:1。
所述保湿剂选择丙二醇和透明质酸HA，二者的比例为3:1。
所述可降解背衬层的材料为聚乳酸PLA。
实施例5：
本实施例与实施例1的区别仅在于：所述凝胶选择桃胶、西黄芪胶和海藻酸钠SA，三者的比例为1:1:1。
所述保湿剂选择芦荟提取物、海藻多糖、海藻酸钠和甲壳素，四者的比例为1:1:1:2。
所述可降解背衬层的材料为聚丁二酸丁二醇酯PBS和聚羟基烷酸酯PHA，二者的比例为1:1。
实施例6：
本实施例与实施例1的区别仅在于：所述凝胶选择氧化石墨烯GO、聚N-异丙基丙烯酰胺、桃胶、西黄芪胶和羟基磷灰石HA。
所述保湿剂选择胶原蛋白和神经酰胺。
所述可降解背衬层的材料为PHB和PHV的共聚物PHBV。
实施例7：
本实施例与实施例1的区别仅在于：所述凝胶选择聚乙烯吡咯烷酮PVP、透明质酸SH、聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯PHEMA、羟基磷灰石HA和海藻酸钠SA。
所述保湿剂选择聚乙二醇200～2000、山梨醇、1,3-丁二醇和芦荟提取物。
所述可降解背衬层的材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA和聚丁二酸丁二醇酯PBS。
对比例1：
本对比例与实施例1的区别仅在于：一元交联剂为0.3％的酒石酸或0.3％的乳酸或0.3％的柠檬酸。
上述三种一元交联剂的交联效果相当。
对比例2：
本对比例与实施例1的区别仅在于：二元交联剂为0.15％的酒石酸和0.15％的乳酸或者0.15％的酒石酸和0.15％的柠檬酸或者0.15％的乳酸和0.15％的柠檬酸。
上述三种二元交联剂的交联效果相当。
1、交联度测定
精密称取5.0mg生物可降解运动挫伤贴空白载体试样(实施例1获得的挫伤贴，其中不含缓释+速释组分)，在室温下于1mL的去离子水中浸泡12h。随后，将1mL 2％的茚三酮溶液加入浸泡完全的样品溶液中。接着，将混合物放入烧杯，在100℃的水浴锅中加热20min。加热结束后，在冷却至室温的溶液中加入50％(v/v)的异丙醇溶液，稀释到合适的浓度。采用酶标仪在λ＝570nm处测定样品溶液的吸光度，每组样品进行三次重复实验，使其误差小于±5.0％。根据下面公式进行计算：
Crosslinking degree(％)＝[1—(OD样品/OD明胶)]×100％
式中，OD样品是生物可降解运动挫伤贴样品中游离氨基的含量，OD明胶是纯明胶中游离氨基的含量。纯明胶的处理方法同生物可降解运动挫伤贴空白载体试样的处理方法。
如图1可见，结果表明，随着复合交联剂的加入，生物可降解运动挫伤贴载体材料的交联度也随之升高，从13％增加到29％。即，对比例1的加入0.3％酒石酸的挫伤贴的交联度为13％，对比例2的加入0.15％酒石酸和0.15％乳酸的挫伤贴的交联度为16％，本发明实施例1的挫伤贴的交联度则显著提高，达到29％。实验结果显示，采用三元交联剂的细菌纤维素材料交联效果最佳，显著优于二元和一元交联剂。
2、载药量实验
取实施例1的挫伤保护贴5片，每片剪取1cm2，加入20mL甲醇，300W超声提取，采用高效液相色谱仪检测药物含量。Phenomenex Hyperclone BDS C18色谱柱(250mm×4.00mm,5μm)，柱温30℃，流动相采用甲醇-水或乙腈-水系统，按照检测的药物成分调节流动相配比，含膏量测定结果显示挫伤保护贴载药量3.69mg/cm2。
3、初黏力测定
采用中国药典2020版第四部(通则0952第一法)规定的滚球斜坡停止法测定。实验前，将贴剂样品切成尺寸为25mm×50mm的条状，样品测试前在20±2℃的环境下放置15分钟以上。将实验用倾斜板和不锈钢球表面洗净，烘干。实验时，取实施例1的3个批次的运动挫伤保健贴(加入交联剂和未加交联剂，各3批)，背衬面用双面胶固定于倾斜板上，撕去防黏材料，使黏性面垂直斜面向上，倾斜板角度设置为30°，然后将适宜的一系列钢球分别滚过供试品黏性面，记录供试品黏性面能够粘住钢球的最大球号，以此评价其初黏力的大小，具体结果见下表1。
表1生物降解运动挫伤保健贴的初黏力测试结果
4、交联剂对运动挫伤保健贴药物缓释性能影响
体外释放度实验参照《中华人民共和国药典》2020年版二部附录XD释放度测定第三法进行。量取经超声脱气处理的pH7.0缓冲液注入溶出杯内，温度37±0.5℃。取5cm×6cm运动挫伤保健贴(实施例1制备的)一片，固定于两层不锈钢碟片的中央，释放面向上，再将网碟置于溶出杯下部，使制剂与桨底旋转面平行，两者相距25±2mm。搅拌转速100rpm/min，分别于0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h取样5mL，取样位置在介质液面与桨叶上端之间正中，离溶出杯壁距离1cm。每次取样后立即补充相同体积的空白释放介质，取样液经处理后按HPLC检测法测定药物释放含量，绘制累计释放曲线。
如图2所示，结果显示加入复合交联剂的运动挫伤保健贴可持续释放24小时，明显优于未加交联剂的对照组贴片。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种生物可降解的运动挫伤保健贴，其特征在于：包括可降解背衬层、涂布于所述可降解背衬层表面的聚丙烯酸钠黏胶层以及涂布于所述聚丙烯酸钠黏胶层表面的基材，所述基材包括以下组分：纳米细菌纤维素粉末10～40%；壳聚糖5～10％；由青藤碱1.5～7.5%、三七总皂苷2.5～8.0%、凝胶10～15%、三元复合促透剂桉叶油3～10%、鸵鸟油0.75～1.5%和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP 2～5%组成的缓释凝胶组分；由木香内酯1.25～7.5%、红花黄色素1.25～7.5%和桂枝精油2.25～7.5%组成的速释组分；复合交联剂0.3~1.9%；保湿剂10～20%和余量的纯化水；
所述复合交联剂包括酒石酸0.1～0.9%、乳酸0.1～0.5%和柠檬酸0.1～0.5%；
挫伤保健贴载药量3.69mg/cm2；
挫伤保健贴交联度达到29％。
2.根据权利要求1所述的一种生物可降解的运动挫伤保健贴，其特征在于：所述纳米细菌纤维素粉末包括以下组分：细菌纤维素50～75%、氢氧化钠5～10%、尿素5～15%和余量的纯化水。
3.根据权利要求1所述的一种生物可降解的运动挫伤保健贴，其特征在于：所述凝胶包括普朗尼克F127、聚乙二醇PEG 2000-4000、聚乙烯醇PVA、明胶、桃胶、西黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮PVP、透明质酸SH、聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯PHEMA、羟基磷灰石HA、海藻酸钠SA、聚丙烯酰胺PAM、氧化石墨烯GO、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种或几种组合。
4.根据权利要求1所述的一种生物可降解的运动挫伤保健贴，其特征在于：所述保湿剂包括甘油、丙二醇、透明质酸HA、聚乙二醇200～2000、山梨醇、1,3-丁二醇、芦荟提取物、海藻多糖、海藻酸钠、甲壳素及其衍生物、胶原蛋白、神经酰胺类、乙醇中的一种或几种组合。
5.根据权利要求1所述的一种生物可降解的运动挫伤保健贴，其特征在于：所述可降解背衬层的材料包括聚乳酸PLA、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、聚丁二酸丁二醇酯PBS、聚羟基烷酸酯PHA、聚ε-己内酯PCL、聚3-羟基丁酸酯PHB、聚羟基戊酸酯PHV、PHB和PHV的共聚物PHBV中一种或几种的组合。
6.根据权利要求1~5任意一项所述的一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S01，制备纳米细菌纤维素粉末：将细菌纤维素50～75%、氢氧化钠5～10%和尿素5～15%加入到纯化水中，于30～80℃搅拌2～6h，搅拌速率100～200rpm/min；或采用超声振荡或微波工艺，超声波功率300～400W，微波功率100～300 W，温度30～80℃，超声或微波操作反应时间为30～90min；使细菌纤维素完全溶解，除去气泡，过80～100目筛，产物分离；进行3次冻融循环，每次于-20～-36℃冷冻12～24h，室温条件下解冻6～10h；前两次冻融循环解冻后，用纯化水洗涤细菌纤维素膜材至pH7.0，冷冻干燥，预冻温度-55～-65℃，预冻时间6～10h，隔板温度45～60℃，干燥时间24～48h，第三次冷冻干燥后，得到纳米细菌纤维素粉末；
S02，制备缓释凝胶组分：将青藤碱1.5～7.5%和三七总皂苷2.5～8.0%加入到凝胶10～15%中，再加入三元复合促透剂桉叶油3～10%、鸵鸟油0.75～1.5%和N-甲基-2-吡咯烷酮NMP2～5%，加热至40～60℃后，用保温搅拌0.5～1.5h，制成缓释凝胶组分；
S03，制备基材：反应罐内先放入木香内酯1.25～7.5%、红花黄色素1.25～7.5%和桂枝精油2.25～7.5%，再放入S02获得的缓释凝胶组分，复合交联剂0.3~1.9%和保湿剂10～20%，加热至40～60℃，保温搅拌0.5～1.5h，然后加入S01获得的纳米细菌纤维素粉末10～40%、壳聚糖5～10％和纯化水，加热至40～70℃，搅拌1～2h，获得基材；
S04，制备运动挫伤保健贴：先在可降解背衬表面涂布聚丙烯酸钠黏胶层，再将S03获得的基材涂布于聚丙烯酸钠黏胶层表面，获得运动挫伤保健贴。
7.根据权利要求6所述的一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，其特征在于：S01中，除去气泡的方法为：超声或磁力搅拌除去气泡，超声功率为100～200W，磁力搅拌的转速为100～150rpm/min。
8.根据权利要求6所述的一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，其特征在于：所述反应罐包括不锈钢反应罐或陶瓷反应罐。
9.根据权利要求6所述的一种生物可降解的运动挫伤保健贴的制备方法，其特征在于：所述基材的涂布厚度为2.0~2.5 mm；所述聚丙烯酸钠黏胶层的涂布厚度为0.4~0.6mm。
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