CN110665053A - 一种医用复合胶原海绵敷料 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种医用复合胶原海绵敷料，该医用复合海绵敷料是采用静电喷雾的方法在细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵中负载复合凝胶微球获得；其具有凹凸的粗糙结构，利于创面组织的粘附，提高了创面的止血和愈合速度，本发明的复合海绵中的细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵是采用细菌纤维素在鱼鳞胶原蛋白的发酵培养液与氧化石墨烯复合获得海绵，无需胶原蛋白的提纯，且复合海绵包含了鱼鳞胶原蛋白、细菌蛋白以及培养基的营养物质；该复合海绵具有快速止血的能力，为创面愈合提供充足的营养物质，促进创面的愈合。

Description

一种医用复合胶原海绵敷料
技术领域
本发明涉及医疗用品领域，具体涉及一种医用复合胶原海绵敷料。
背景技术
皮肤为人体提供保护作用，一旦皮肤受伤后，会对身体机能造成很大影响；因此皮肤受伤后，需要采用敷料对创口进行保护处理，避免创口受到感染；
胶原海绵是一种以胶原蛋白为原料制备的多孔状海绵敷料，胶原海绵中的主要成分胶原蛋白能促进创口愈合和组织生长而被广泛应用，但单纯的胶原蛋白海绵易干裂，机械强度小，且降解速度快；同时将干燥的海绵直接贴敷于创面时，由于胶原海绵的吸水速度慢以及表面光滑，而不利于胶原海绵的贴敷，而降低胶原海绵的促组织修复能力，进而造成创面的愈合周期延长。
胶原海绵敷料为创口提供湿润的环境以及丰富的营养物质，不可避免会造成细菌滋生，造成创口的感染，因此胶原海绵的抗菌性显得至关重要，目前已有将胶原海绵与壳聚糖复合制备具有抗菌能力的胶原海绵，但其抗菌效果不是很理想，需要经常更换敷料以达到良好的抗菌效果。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种医用复合胶原海绵敷料，该复合海绵表面具有凹凸的粗糙结构和较大的比表面积，有利于敷料附着于创面，快速止血；且与创面具有充足的接触面积，充分发挥敷料的促创面愈合作用；其还克服了现有胶原海绵敷料机械强度差以及吸湿速度慢、抗菌效果差的问题；同时还能辐射远红外线，作用于创面，具有促进创面愈合的作用。
本发明实现上述目的的技术方案是：
一种医用复合胶原海绵敷料，所述的医用复合海绵敷料是采用静电喷雾的方法在细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵中负载复合凝胶微球获得；其具有凹凸的粗糙结构，所述的细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将鱼鳞清洗除杂干燥后，粉粹至粉末，向其中加入醋酸溶液，搅拌反应12-24h，过滤获得鱼鳞滤料和滤液，用醋酸溶液洗涤鱼鳞滤料1-3次，洗涤液一并转入滤液中，待用；
2)取1)中洗涤后的鱼鳞滤料加热至90℃，灭菌5-10min，冷却后向其中加入醋酸溶液和胃蛋白酶溶液的混合物，36-37℃下反应24-36h后，向其中加入碳酸氢铵溶液调节体系的pH为5.0-7.0，离心分离获得上清液胶原蛋白酶解液；
3)将活化的具有细菌纤维素生产能力的菌种接种至发酵培养液中，搅拌发酵培养5-6天后，向发酵液中加入氧化石墨烯水分散液，以400-500rpm的速度搅拌12-24h后，加入素肉粉，搅拌均匀后，静置陈化10-12h获得膏状产物，将产物切片于2-4℃聚赖氨酸溶液中浸泡24-36h后，于冷冻干燥器中干燥即可获得细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵；
优选地，所述的发酵培养液是向2000mL胶原蛋白酶解液中加入40g葡萄糖、10g磷酸氢二钠获得；
优选地，所述的发酵培养过程中进行搅拌培养的搅拌速度为200rpm；
优选地，所述的氧化石墨烯水分散液与发酵培养液的体积比为1-2∶20；所述的氧化石墨烯水分散液的浓度为5mg/mL，氧化石墨烯的含氧基团含量为10％；
优选地，所述的素肉粉加入量与发酵培养液的质量体积比为0.5-1g/100mL；
优选地，所述的凝胶微球是由以下重量份数的原料制备获得：海藻酸钠4-6份、聚乙二醇4-6份、聚乙烯亚胺2-3份、二氧化钛溶胶1-2份、沸石0.4-0.6份、麦饭石0.1-0.2份、蛭石0.05-0.1份、芦荟提取物0.5-1份、紫草根提取物0.4-0.8份和白芨提取物0.2-0.3份；
进一步地，所述的医用复合胶原海绵敷料的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、二氧化钛溶胶的混合物分散于去离子水中获得高分子混合溶胶；
(2)将麦饭石、蛭石、沸石于太阳光下照射12-24h后混合，将混合物研磨粉碎获得10-40nm的混合颗粒，将混合颗粒分散于白芨、紫草根、芦荟的混合提取物中，超声分散均匀，向其中添加步骤(1)所述的高分子混合溶液，搅拌均匀后形成复合凝胶微球前驱液；
(3)将步骤(2)中的复合凝胶微球前驱液采用静电喷雾的方法负载于细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵内，即可获得医用复合胶原海绵；
优选地，所述的静电喷雾具体步骤为：将复合凝胶微球前驱液注入静电喷雾装置的注射器中，将细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵固定于接收装置铝箔上；具体工艺条件为：所述的静电喷雾过程中注射泵的喷射速度为4-6mL/min，接收器与喷头的距离为5-6cm，电压为10-15kv，喷头的内径为0.3mm；
优选地，所述的白芨、紫草根、芦荟混合提取物的制备方法为：取白芨、紫草根研磨成粉末，加入75％乙醇溶液浸泡，经减压抽滤获得提取物；取新鲜的芦荟清洗，经切断捣碎处理后，加入等量的去离子水，于超声波细胞破碎仪中破碎，离心分离获得上清液即为芦荟提取物；将白芨、紫草根提取物加入芦荟提取物中获得混合提取物；
所述的二氧化钛溶胶是采用溶胶-凝胶法制备获得；
本发明细菌培养过程中采用液体培养基搅拌培养获得的纤维素呈细丝状均匀分散在发酵培养液中，加入氧化石墨烯经搅拌分散后，细菌纤维素的细丝变短，与氧化石墨烯互穿均匀分布于发酵培养液中，相互增强彼此的分散性；
本发明的细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵中包含了细菌的发酵产物以及细菌蛋白和培养液的有效成分，制备过程中不需提纯胶原蛋白，细菌纤维素在细菌发酵产物形成过程中与胶原蛋白复合提高了胶原蛋白的利用率以及发酵培养液的利用，同时不需要额外的灭菌处理，添加氧化石墨烯即可达到灭菌的目的，以素肉粉作为增稠剂和交联剂，使发酵液中的有效物质贮存于海绵中，且增强海绵的弹性使其与肌肤有更好的亲和性。
本发明复合胶原海绵是以具多孔状结构细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵为基体，采用静电喷雾方法将复合凝胶微球负载于海绵层的多孔结构中，海绵体多孔结构作为凝胶液滴的凝固环境，为凝胶微球提供了附着点；海绵体中微量金属离子与凝胶微球交联，使凝胶微球凝固并附着于海绵的多孔结构中，提高了海绵敷料的机械强度和弹性，且赋予了海绵层凹凸的粗糙结构，在相同的敷料贴敷面积下，本发明的敷料与创面具有更大的接触面积，易于与创面组织贴敷，且更利于促进创面的愈合。
本发明的细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵采用具细菌纤维素生产能力的细菌在胶原蛋白中的发酵产物在聚赖氨酸作为交联剂的条件下经冷冻干燥获得，具有多孔状结构，为后期的凝胶微球提供充足的附着点；向发酵液中添加氧化石墨烯，氧化石墨烯对残余的细菌进行灭菌，破坏细菌的结构，使细菌细胞内的营养物质释放；细菌纤维素、氧化石墨烯、胶原蛋白作为负离子型材料，阳离子型的聚赖氨酸作为交联剂通过静电作用、氢键作用使其之间形成具网状结构，提高胶原海绵层的机械强度；同时，细菌纤维素和聚赖氨酸与胶原蛋白复合提高了胶原海绵的吸水性以及与创面的粘附性；另外胶原海绵中的发酵液中的营养成分丰富，包括细胞蛋白、小分子的氨基酸、小分子糖类等可为创口的修复提供充足的营养物质；
细菌纤维素是一种天然的具有三维纳米网络结构的高分子化合物，作为一种优良的纳米生物材料具有较大的比表面积、高亲水性和良好的透气保水性，与胶原蛋白具有良好的相容性，可有效提高胶原蛋白海绵的机械强度和吸水保水性；
凝胶微球采用海藻酸钠、聚乙二醇、聚乙烯亚胺作为生物高分子材料与二氧化钛溶胶形成的复合凝胶，包覆表面吸附白芨、紫草根、芦荟提取物的麦饭石、蛭石沸石制备获得，植物提取物的包覆提高了矿物质在凝胶中的分散性，保证凝较微球具有均质结构和一定的弹性和机械强度；同时具有协同促进创面愈合的作用；
海藻酸钠作为一种生物高分子材料，具有良好的快速吸水能力，其与胶原海绵复合提高了复合海绵的快速吸湿能力，提高海绵对创面渗出液的高效吸附以提高复合海绵与创面的快速贴合而达到快速止血的目的；
二氧化钛溶胶与生物高分子材料具有良好的相容性，二氧化钛凝胶表面的羟基与生物高分子材料以氢键作用结合，自身稳定性好，不仅起到支撑凝胶结构提高凝胶力学性能的作用，还具有抗菌抑菌的作用，二氧化钛的抗菌性能不会因时间的延长而消失；因此其赋予复合海绵敷料具有长久抗菌的能力；
麦饭石具有海绵状的多孔结构，具有强的吸附作用，能吸附创口的代谢废物，增强创口皮肤的细胞活性而促进创口愈合；麦饭石中含有人体必需的多种微量元素，随着吸附作用的发生，麦饭石中的微量元素逐渐释放，为创口愈合提供所需的营养物质；麦饭石还具有辐射远红外线的作用，与氧化石墨烯协同，具有促进血液循环、活化组织细胞的保健作用，进而能促进伤口的愈合；蛭石作为一种天然、无机、无毒的矿物质，其具有层状结构，与麦饭石复合使用，有利于远红外辐射的储存和缓释。
与现有的技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的医用复合海绵具有强的机械强度；良好的吸水能力，且表面具有凹凸的粗糙结构，与创面具有更大的接触面积，快速止血，易与创面组织细胞粘附而利于创面的愈合；
本发明的医用胶原海绵为创面组织的细胞增殖提供充足的营养物质和附着点，进而有利于创面组织的修复；
本发明的医用复合海绵具有长久的抗菌性能；提高了其自身稳定性和抗创口感染的作用；且敷料的使用周期长，不必频繁更换敷料；
本发明的医用胶原海绵具有辐射远红外的作用，激发创面组织细胞的活性，促进创面组织的血液循环，而促进创口的愈合，缩短创口的愈合周期；
本发明的胶原蛋白来源于废弃物鱼鳞，以鱼鳞胶原蛋白作为菌体的培养液，使细菌菌体蛋白和培养液营养物质得到充分利用，价格低廉，且制备工艺简单，成本低；且鱼鳞胶原蛋白克服了哺乳动物胶原蛋白存在的疾病感染的风险；且其中的胶原蛋白分子易于吸收利用，更利于创口愈合。
本发明的医用复合海绵制备工艺简单，实现原料的充分利用，成本低，具有商业化应用的前景；
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述。
实施例1
一种医用复合胶原海绵敷料，所述的医用复合海绵敷料是采用静电喷雾的方法在细菌纤维/胶原蛋白/氧化石墨烯海绵中负载复合凝胶微球获得；
细菌纤维素/胶原蛋白/氧化石墨烯海绵的制备
1)将2kg鱼鳞清洗除杂干燥后，粉粹至粉末，向鱼鳞粉末中加入60L 5wt％醋酸溶液，搅拌反应24h，过滤获得鱼鳞滤料和滤液，用醋酸溶液洗涤鱼鳞滤料1-3次，洗涤液一并转入滤液中，待用；
2)取1)中洗涤后的鱼鳞滤料加热至90℃，灭菌5-10min，冷却后向其中加入3wt％醋酸溶液和800mg/L胃蛋白酶溶液的混合物，36-37℃下反应36h后，向其中加入碳酸氢铵溶液调节体系的pH为5.0，离心分离获得上清液胶原蛋白酶解液；待用；其中，胃蛋白酶的加入量为鱼鳞滤料重量的1％；醋酸溶液体积是胃蛋白酶溶液的体积的1/3倍；
3)取上述胶原蛋白酶解液20L加入400g葡萄糖、100g磷酸二氢钠搅拌均匀后获得发酵培养液，待用；
4)向上述的发酵培养液中接种活化后的木醋杆菌，于200rpm搅拌速度下发酵培养5-6天后，向发酵产物中加入1L 5mg/mL氧化石墨烯水分散液，以400rpm的速度搅拌24h后，向其中加入20g素肉粉，搅拌均匀后静置获得膏状产物，将膏状产物切片后于2℃5wt％聚赖氨酸溶液中浸泡36h，取出后置于冷冻干燥器中干燥即可获得细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵；
医用复合胶原海绵敷料的制备：
(1)将4g海藻酸钠、4g聚乙二醇、2g聚乙烯亚胺、1g二氧化钛溶胶的混合物分散于去离子水中获得高分子混合溶胶；其中，二氧化钛溶胶是以钛酸四丁酯为原料采用溶胶-凝胶法制备获得；
(2)取10g白芨和10g紫草根研磨成粉末后，向其中加入75％乙醇溶液浸泡，而后经减压抽滤获得提取物；取新鲜的20g芦荟清洗，经切断捣碎处理后，加入等量的去离子水，于超声波细胞破碎仪中破碎，离心分离获得上清液即为芦荟提取物；将白芨、紫草根提取物加入芦荟提取物中获得混合提取物；
(3)将0.1g麦饭石、0.05g蛭石、0.4g沸石于太阳光下照射12h后混合，将混合物研磨粉碎获得10-40nm混合颗粒，而后将混合颗粒分散于步骤2.2)中的混合提取物中，超声搅拌均匀，再向其中添加步骤2.1)的高分子混合溶液，搅拌均匀后形成凝胶微球前驱液；
(4)将步骤(3)中复合凝胶球前驱液注入静电喷雾装置的注射器中，将细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵固定于接收装置铝箔上；采用静电喷雾方法将凝胶微球均匀负载于氧化石墨烯/胶原蛋白海绵内，即可获得医用复合胶原海绵敷料；静电喷雾过程中注射泵的喷射速度为4mL/min，接收器与喷头的距离为5cm，电压为10kv，喷头的内径为0.3mm；
本实施例获得的凝胶微球在医用复合胶原海绵内的负载量为0.5g/g，
实施例2
一种医用复合胶原海绵敷料，所述的医用复合海绵敷料是采用静电喷雾的方法在细菌纤维/胶原蛋白/氧化石墨烯海绵中负载复合凝胶微球获得；
细菌纤维素/胶原蛋白/氧化石墨烯海绵的制备
1)将2kg鱼鳞清洗除杂干燥后，粉粹至粉末，向鱼鳞粉末中加入68L4wt％醋酸溶液，搅拌反应18h，过滤获得鱼鳞滤料和滤液，用醋酸溶液洗涤鱼鳞滤料1-3次，洗涤液一并转入滤液中，待用；
2)取1)中洗涤后的鱼鳞滤料加热至90℃，灭菌5-10min，冷却后向其中加入3wt％醋酸溶液和900mg/L胃蛋白酶溶液的混合物，36-37℃下反应30h后，向其中加入碳酸氢铵溶液调节体系的pH为6.0，离心分离获得上清液胶原蛋白酶解液；待用；其中，胃蛋白酶的加入量为鱼鳞滤料重量的2％；醋酸溶液体积是胃蛋白酶溶液的体积的1/3倍；
3)取上述胶原蛋白酶解液20L加入400g葡萄糖、100g磷酸二氢钠搅拌均匀后获得发酵培养液，待用；
4)向上述的发酵培养液中接种活化后的木醋杆菌，于200rpm搅拌速度下发酵培养5-6天后，向发酵产物中加入1.5L 5mg/mL氧化石墨烯水分散液，以450rpm的速度搅拌18h后，向其中加入60g素肉粉，搅拌均匀后静置获得膏状产物，将膏状产物切片后于3℃7.5wt％聚赖氨酸溶液中浸泡30h，取出后置于冷冻干燥器中干燥即可获得细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵；
医用复合胶原海绵敷料的制备：
(1)将5g海藻酸钠、5g聚乙二醇、2.5g聚乙烯亚胺、1.5g二氧化钛溶胶的混合物分散于去离子水中获得高分子混合溶胶；其中，二氧化钛溶胶是以钛酸四丁酯为原料采用溶胶-凝胶法制备获得；
(2)取12.5g白芨和15g紫草根研磨成粉末后，向其中加入75％乙醇溶液浸泡，而后经减压抽滤获得提取物；取新鲜的30g芦荟清洗，经切断捣碎处理后，加入等量的去离子水，于超声波细胞破碎仪中破碎，离心分离获得上清液即为芦荟提取物；将白芨、紫草根提取物加入芦荟提取物中获得混合提取物；
(3)将0.15g麦饭石、0.075g蛭石、0.5g沸石于太阳光下照射18h后混合，将混合物研磨粉碎获得10-40nm混合颗粒，而后将混合颗粒分散于步骤2.2)中的混合提取物中，超声搅拌均匀，再向其中添加步骤2.1)的高分子混合溶液，搅拌均匀后形成凝胶微球前驱液；
(4)将步骤(3)中复合凝胶球前驱液注入静电喷雾装置的注射器中，将细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵固定于接收装置铝箔上；采用静电喷雾方法将凝胶微球均匀负载于氧化石墨烯/胶原蛋白海绵内，即可获得医用复合胶原海绵敷料；静电喷雾过程中注射泵的喷射速度为5mL/min，接收器与喷头的距离为5.5cm，电压为12.5kv，喷头的内径为0.3mm；
本实施例获得的凝胶微球在医用复合胶原海绵内的负载量为0.5g/g，
实施例3
一种医用复合胶原海绵敷料，所述的医用复合海绵敷料是采用静电喷雾的方法在细菌纤维/胶原蛋白/氧化石墨烯海绵中负载复合凝胶微球获得；
细菌纤维素/胶原蛋白/氧化石墨烯海绵的制备
1)将2kg鱼鳞清洗除杂干燥后，粉粹至粉末，向鱼鳞粉末中加入76L 3wt％醋酸溶液，搅拌反应12h，过滤获得鱼鳞滤料和滤液，用醋酸溶液洗涤鱼鳞滤料1-3次，洗涤液一并转入滤液中，待用；
2)取1)中洗涤后的鱼鳞滤料加热至90℃，灭菌5-10min，冷却后向其中加入3wt％醋酸溶液和1000mg/L胃蛋白酶溶液的混合物，36-37℃下反应24h后，向其中加入碳酸氢铵溶液调节体系的pH为7.0，离心分离获得上清液胶原蛋白酶解液；待用；其中，胃蛋白酶的加入量为鱼鳞滤料重量的2％；醋酸溶液体积是胃蛋白酶溶液的体积的1/3倍；
3)取上述胶原蛋白酶解液20L加入400g葡萄糖、100g磷酸二氢钠搅拌均匀后获得发酵培养液，待用；
4)向上述的发酵培养液中接种活化后的木醋杆菌，于200rpm搅拌速度下发酵培养5-6天后，向发酵产物中加入2L 5mg/mL氧化石墨烯水分散液，以500rpm的速度搅拌18h后，向其中加入100g素肉粉，搅拌均匀后静置获得膏状发酵产物，将膏状产物切片后于4℃7.5wt％聚赖氨酸溶液中浸泡24h，取出后置于冷冻干燥器中干燥即可获得细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵；
医用复合胶原海绵敷料的制备：
(1)将6g海藻酸钠、6g聚乙二醇、3g聚乙烯亚胺、2g二氧化钛溶胶的混合物分散于去离子水中获得高分子混合溶胶；其中，二氧化钛溶胶是以钛酸四丁酯为原料采用溶胶-凝胶法制备获得；
(2)取15g白芨和20g紫草根研磨成粉末后，向其中加入75％乙醇溶液浸泡，而后经减压抽滤获得提取物；取新鲜的40g芦荟清洗，经切断捣碎处理后，加入等量的去离子水，于超声波细胞破碎仪中破碎，离心分离获得上清液即为芦荟提取物；将白芨、紫草根提取物加入芦荟提取物中获得混合提取物；
(3)将0.2g麦饭石、0.1g蛭石、0.6g沸石于太阳光下照射24h后混合，将混合物研磨粉碎获得10-40nm混合颗粒，而后将混合颗粒分散于步骤2.2)中的混合提取物中，超声搅拌均匀，再向其中添加步骤2.1)的高分子混合溶液，搅拌均匀后形成凝胶微球前驱液；(4)将步骤(3)中复合凝胶球前驱液注入静电喷雾装置的注射器中，将细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵固定于接收装置铝箔上；采用静电喷雾方法将凝胶微球均匀负载于氧化石墨烯/胶原蛋白海绵内，即可获得医用复合胶原海绵敷料；静电喷雾过程中注射泵的喷射速度为6mL/min，接收器与喷头的距离为6cm，电压为15kv，喷头的内径为0.3mm；
其中凝胶微球在胶原蛋白海绵内的负载量为0.5g/g，
对比例1
鱼鳞胶原蛋白海绵的制备
1)将2kg鱼鳞清洗除杂干燥后，粉粹至粉末，向鱼鳞粉末中加入76L 3wt％醋酸溶液，搅拌反应12h，过滤获得鱼鳞滤料和滤液，用醋酸溶液洗涤鱼鳞滤料1-3次，洗涤液一并转入滤液中，待用；
2)取1)中洗涤后的鱼鳞滤料加热至90℃，灭菌5-10min，冷却后向其中加入3wt％醋酸溶液和1000mg/L胃蛋白酶溶液的混合物，36-37℃下反应24h后，向其中加入碳酸氢铵溶液调节体系的pH为7.0，离心分离获得上清液胶原蛋白酶解液；待用；其中，胃蛋白酶的加入量为鱼鳞滤料重量的2％；醋酸溶液体积是胃蛋白酶溶液的体积的1/3倍；
3)取20L胶原蛋白酶解液，向其中加入150g素肉粉，搅拌均匀获得膏状物，切片，冷冻干燥后获得胶原蛋白海绵；
对比例2
氧化石墨烯/胶原海绵的制备
步骤1)、2)同对比例1中的步骤1)、2)，步骤3)为取20L胶原蛋白酶解液，向其中加入2L 5mg/mL氧化石墨烯水分散液，再加入110g素肉粉，搅拌均匀获得膏状物，切片，冷冻干燥后获得氧化石墨烯/胶原蛋白海绵；
对比例3
对比例3细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵的制备方法同实施例3；
对比例4
对比例4复合海绵的制备方法与实施例相同，不同之处在于凝胶微球的原料中未添加蛭石；
对比例5
对比例5复合海绵的制备方法与实施例相同，不同之处在于凝胶微球的原料中未添加麦饭石；
对比例6
对比例4复合海绵的制备方法与实施例相同，不同之处在于凝胶微球的原料中未添加二氧化钛溶胶；
性能测试
将实施例3、对比例1、对比例2、对比例3制备获得医用复合胶原海绵敷料的各项性能进行检测，检测项目及检测结果如表1所示。(液体吸收量参照YY/T0471.1-2004；断裂强度参照GB/T24218.3-2010；断裂拉伸率参照GB/T24218.3-2010；细胞毒性参照GB/T14233.2-2005；至敏反应、皮内反应参照GB/T16886.10-2005；全身急性毒性反应参照GB/T16886.11-2011)。
表1医用复合胶原海绵敷料的性能检测结果
检测项目 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3
液体吸收量/％ 1200 987 997 1024
断裂强度/N 102 91 94 98
断裂拉伸率/％ 74.9 68.4 70.3 72.4
细胞毒性 无 无 无 无
致敏性 无 无 无 无
皮内反应 无 无 无 无
全身急性毒性 无 无 无 无
由表1可知，本发明实施例3制备获得医用复合海绵敷料具有良好的吸水和抗断裂能力，且对人体无毒无害，满足医疗卫生用品的标准；
从表1可以看出，对比例1-3制备获得海绵敷料的吸水率、断裂强度以及断裂拉伸率均低于实施例3，凝胶微球负载于胶原海绵的多孔结构中有利于增强海绵敷料的机械强度，同时不影响海绵的液体吸收量；
动物创口愈合实验
将实施例1-3以及对比例1-6所制备的医用复合胶原海绵敷料用于家兔的创口修复，探究家兔的伤口愈合情况；实验方法如下：
取家兔100只(健康状况良好，体重为2-3kg)分为10组，每组10只，将兔子背部预留5cm×5cm的去除背毛的部位，消毒后，用手术刀在其背部作1cm×1cm的创口，将本发明实施例1-3和对比例1-6制备获得医用胶原海绵敷料剪裁为5cm×5cm的大小，贴敷于创口表面，观察创口的止血情况，记录止血时间；以后每48h更换敷料1次，直至家兔的创口完全愈合为止，统计记录家兔创面的感染和愈合情况，结果如表2，其中，创面愈合率(％)＝(原始创面面积－未愈合创面面积)/原始创面面积。
相比于对比例1-3，实施例1-3以及对比例4-6制备获得复合海绵敷料较易与创面贴敷，吸湿速度较快。
表2动物创面愈合及感染情况
Figure BDA0002255531790000101
由表2可以看出，本发明实施例1-3制备获得的海绵敷料具有快速的止血速度，本发明实施例1-3制备获得复合胶原海绵敷料对创口愈合具有促进作用，且可缩短创口的愈合周期；
与实施例3相比，对比例1-6制备获得敷料的创面感染率较高，7天创面愈合率低，创面愈合所需时间长，说明了本发明的复合胶原海绵敷料结构合理、各原料配比合理，具有协同抗菌和促创面愈合作用；
对比例6与实施例3相比，其是负载的凝胶微球中未添加二氧化钛凝胶，其对创面的止血时间与实施例3基本相同而与对比例1、2、3相差较大，与对比例4和5相差不大，是由于本发明复合海绵敷料中负载的凝胶微球增加了海绵敷料的表面粗糙度，一方面使敷料与创面有更强的粘合力，利于敷料的贴敷；另一方面提高了敷料与创面的接触面积，在使用相同大小敷料的条件下，负载凝胶微球的敷料与创面具有更大的接触面积，而提高敷料的止血速度；
综上，本发明的医用复合胶原海绵敷料的结构和原料配比合理，制备的复合胶原海绵敷料具有良好的机械强度和抗感染以及促进创口愈合的作用，在较长的敷料更换周期下，依然具有较好的促创口愈合作用；复合凝胶微球负载于细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵层中，一方面提高了海绵敷料的机械强度，另一方面使胶原海绵具有凹凸粗糙结构，使相同面积的敷料与创面具有更大的接触面积，而提高敷料对创面的止血速度和促进创面的愈合效果，缩短创面的愈合周期。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种医用复合胶原海绵敷料，其特征在于，其是采用静电喷雾的方法在细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵中负载复合凝胶微球获得，具有凹凸的粗糙结构；所述的细菌纤维素 /氧化石墨烯/胶原蛋白海绵的制备方法，具体包括以下步骤：
1）将鱼鳞清洗除杂干燥后，粉粹至粉末，向鱼鳞粉末中加入醋酸溶液，搅拌反应12-24h，过滤获得鱼鳞滤料和滤液，用醋酸溶液洗涤鱼鳞滤料1-3次，洗涤液一并转入滤液中，待用；
2）取1）中洗涤后的鱼鳞滤料加热至90℃，灭菌5-10 min，冷却后向其中加入醋酸溶液和胃蛋白酶溶液的混合物，36-37℃下反应24-36 h后，向其中加入碳酸氢铵溶液调节体系的pH为5.0-7.0，离心分离获得上清液胶原蛋白酶解液；
3）将活化的具有细菌纤维素生产能力的菌种接种至发酵培养液中，搅拌发酵培养5-6天后，向发酵液中加入氧化石墨烯水分散液，以400-500rpm的速度搅拌12-24 h后，加入素肉粉，搅拌均匀后，静置陈化10-12 h获得膏状的产物，将产物切片后于2-4℃聚赖氨酸溶液中浸泡24-36 h后，于冷冻干燥器中干燥即可获得细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵。
2.如权利要求1所述的医用复合胶原海绵敷料，其特征在于，所述的发酵培养液是向2000 mL胶原蛋白酶解液中加入40g葡萄糖、10 g磷酸氢二钠获得。
3.如权利要求1所述的医用复合胶原海绵敷料，其特征在于，所述的发酵培养过程中进行搅拌培养的搅拌速度为200rpm。
4.如权利要求1所述的医用复合胶原海绵敷料，其特征在于，所述的氧化石墨烯水分散液与发酵培养液的体积比为1-2∶20；所述的氧化石墨烯水分散液的浓度为5 mg/mL，氧化石墨烯的含氧基团含量为10%。
5.如权利要求1所述的医用复合胶原海绵敷料，其特征在于，所述的素肉粉的加入量与发酵培养液的质量体积比为0.5-1 g/100 mL。
6.如权利要求1所述的医用复合胶原海绵敷料，其特征在于，所述的凝胶微球是由以下重量份数的原料制备获得：海藻酸钠4-6份、聚乙二醇4-6份、聚乙烯亚胺2-3份、二氧化钛溶胶1-2份、沸石0.4-0.6份、麦饭石0.1-0.2份、蛭石0.05-0.1份、芦荟提取物0.5-1份、紫草根提取物0.4-0.8份和白芨提取物0.2-0.3份。
7.一种如权利要求1所述的医用复合胶原海绵敷料的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）将海藻酸钠、聚乙二醇、聚乙烯亚胺、二氧化钛溶胶的混合物分散于去离子水中获得高分子混合溶胶；
（2）将麦饭石、蛭石、沸石于太阳光下照射12-24 h后混合，将混合物研磨粉碎获得10-40 nm的混合颗粒，将混合颗粒分散于白芨、紫草根、芦荟的混合提取物中，超声分散均匀，向其中添加步骤（1）所述的高分子混合溶液，搅拌均匀后形成复合凝胶球前驱液；
（3）将步骤（2）中的复合凝胶球前驱液采用静电喷雾的方法负载于细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵内，即可获得医用复合胶原海绵。
8.如权利要求7所述的医用复合胶原海绵敷料的制备方法，其特征在于，所述的静电喷雾具体步骤为：将复合凝胶球前驱液注入静电喷雾装置的注射器中，将细菌纤维素/氧化石墨烯/胶原蛋白海绵固定于接收装置铝箔上；具体工艺条件为：所述的静电喷雾过程中注射泵的喷射速度为4-6 mL/min，接收器与喷头的距离为5-6 cm，电压为10-15 kv，喷头的内径为0.3 mm。
9.如权利要求7所述的医用复合胶原海绵敷料的制备方法，其特征在于，所述的白芨、紫草根、芦荟混合提取物的制备方法为：取白芨、紫草根研磨成粉末，加入75%乙醇溶液浸泡，经减压抽滤获得提取物；取新鲜的芦荟清洗，经切断捣碎处理后，加入等量的去离子水，于超声波细胞破碎仪中破碎，离心分离获得上清液即为芦荟提取物；将白芨、紫草根提取物加入芦荟提取物中获得混合提取物。
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