CN113499311A - 一种长春西汀鼻用纳米乳及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及长春西汀鼻用纳米乳及其制备方法和用途，所述长春西汀鼻用纳米乳包含长春西汀、油相、乳化剂和抗氧化剂，以及根据需要包含或不包含冰片和/或助乳化剂，各组分所占的质量百分比优选范围为：长春西汀0.1‑0.7％、冰片0‑1.4％、油相1‑9％、乳化剂6‑24％、助乳化剂0‑18％和抗氧化剂0.025‑0.2％。本发明通过乳化法制备长春西汀鼻用纳米乳，其粒径小且均一，外观圆整。本发明鼻用纳米乳可以用来治疗阿尔兹海默症、血管性痴呆等老年痴呆症，能够提高和恢复记忆力。本发明鼻用纳米乳具有如下的优势：提高长春西汀的水中溶解度，改善长春西汀在血液中的生物利用度和脑内分布量，增加长春西汀在脑内病灶部位的浓集，并显著提高疾病治疗效果和用药安全性。

Description

一种长春西汀鼻用纳米乳及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种长春西汀的新型鼻腔递药系统，具体地，涉及一种长春西汀鼻用纳米乳及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔兹海默症等老年痴呆症是以记忆力和认知功能衰退为临床特征的神经退行性疾病，其发病机制复杂，治疗难度大，主要存在两大难点：首先是血脑屏障的阻碍作用；其次是药物入脑后呈全脑分布，对病灶部位缺乏选择性，无法浓集到病灶部位。
药理学研究表明，长春西汀(Vinpocetine,VIN)可以增加脑血流量，舒张脑血管平滑肌，另外还可以增加脑血管含氧量，促进血红蛋白氧释放，改善脑组织氧的代谢。临床上长春西汀可以用来治疗阿尔兹海默症、血管性痴呆等老年痴呆症，提高和恢复记忆力以及改善脑梗塞后遗症、脑动脉粥样硬化等引发的各种并发症。
但是，长春西汀是一类吲哚类生物碱，为白色或淡黄色结晶性粉末，不易溶于水，脂溶性较高，其分子量是350.46，属于小分子弱碱性难溶性药物(pKa＝7.31)。并且，长春西汀在体内分布广泛，血浆消除较快，生物半衰期短(1-2h)。人体内的肝脏细胞对长春西汀具有较强的代谢作用，首过效应严重，口服生物利用度低(F＝7％)。
长春西汀在上世纪90年代在我国获得批准，仅有原料药、片剂和注射剂上市。目前，仅有关于长春西汀冻干粉针制剂及其制备工艺(申请号：CN200410046419.7)、长春西汀脂质体(申请号：CN200410054738.2)、长春西汀口服自微乳化释药系统及其制备方法(申请号：CN200610019616.9)和长春西汀口服自微乳化微丸及其制备和应用(申请号：CN200910187307.6)的有关剂型在中国申请了专利。
如上所述，长春西汀显著的治疗效果和低毒副作用受到临床上的肯定，但生物利用度低；剂型单一；治疗老年痴呆等脑内疾病时，药物脑内分布量不足，为解决长春西汀制剂产品在临床应用方面的欠缺，亟待进行深度和广度的二次开发。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种长春西汀鼻用纳米乳及其制备方法和用途。同时本发明采用了高压均质法或超声乳化法制备成粒径小且均一的长春西汀鼻用纳米乳，提高了长春西汀的水中溶解度，不仅改善了长春西汀在血液中的生物利用度，而且显著增加了药物在脑内的分布量，尤其是增加了药物在病灶部位(皮质和海马区域)的浓集，可显著提高治疗效果及用药安全性。
在第一个方面中，本发明提供了一种长春西汀鼻用纳米乳，所述长春西汀鼻用纳米乳包含长春西汀、油相、乳化剂和抗氧化剂，以及根据需要包含或不包含冰片和/或助乳化剂，各组分所占的质量百分比如下：长春西汀0.1-0.7％、冰片0-1.4％、油相1-9％、乳化剂6-24％、助乳化剂0-18％和抗氧化剂0.025-0.2％，其余为水。
可以采取高压均质法或超声乳化法制备长春西汀鼻用纳米乳，形成的纳米乳液平均粒径小于100nm，多分散指数PDI小于0.3。
进一步地，所述长春西汀鼻用纳米乳包含以下质量百分比的组分：长春西汀0.1-0.6％、冰片0.01-1.4％、油相1-3％、乳化剂9-15％、助乳化剂9-18％和抗氧化剂0.025-0.1％，其余为水。
其中，长春西汀与冰片的质量比为：3:1-3:10，优选地为：3:1-3:7，更优选地为：3:1-3:6，以及最优选地为：3:2-3:4。
长春西汀鼻用纳米乳的油相：在本发明中所使用的油相选自中链三甘油酯(Labrafac Lipophile WL 1349)、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 1944cs)、亚油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M 2125cs)、单亚油酸甘油酯(Maisine 35-1)、丙二醇单辛酸酯(Caproyol 90)、油酸乙酯(Ethyl Oleate)、油酸(Oleic Acid)、大豆油、亚油酸乙酯、油酸甘油酯(Peceol)或椰子油C8/C10甘油三酯(Captex 355)的一种或多种。
优选地，油相选自油酸、中链三甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯或油酸乙酯的一种或多种。
本发明可以选择其中一种作为油相，也可以选择两种或两种以上的混合物作为油相，油相占鼻用纳米乳的质量百分比优选范围为1-3％。
长春西汀鼻用纳米乳的乳化剂：乳化剂要求是具有较强的乳化能力，本身也能溶解相对大量的疏水性药物，一般采用高HLB(11-15之间)的非离子型乳化剂。乳化剂可能会刺激鼻黏膜，所以应充分考虑乳化剂的安全性，非离子型乳化剂比离子型乳化剂毒性低，引起鼻黏膜渗透性的改变也是可逆性转变。
在本发明中所使用的乳化剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrosol)、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂(Solutol HS15)、聚氧乙烯蓖麻油(Kolliphor ELP)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、液态卵磷脂、椰子油聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM10)、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甘油三酸酯或聚氧乙烯山梨酸油酸酯的一种或多种。
优选地，乳化剂选自聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油(Kolliphor ELP)的一种或多种。
本发明可以选择其中一种作为乳化剂，也可以选择两种或两种以上的混合物作为乳化剂，乳化剂占鼻用纳米乳的质量百分比优选范围为6-15％。
长春西汀鼻用纳米乳的助乳化剂：助乳化剂要求是能够降低界面张力，增加界面膜的流动性，可减少乳化剂的用量，调节HLB值，同时可以辅助药物溶解。
在本发明中所使用的助乳化剂选自丙二醇、分子量200-600的聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚(Transcutol P)、乙醇、甘油、碳酸丙二酯、异丙醇或二甲基异山梨酯的一种或多种。
优选地，助乳化剂选自二乙二醇单乙基醚、丙二醇或聚乙二醇-400的一种或多种。
本发明可以选择其中一种作为助乳化剂，也可以选择两种或两种以上的混合物作为助乳化剂，助乳化剂占鼻用纳米乳的质量百分比优选范围为9-18％。
长春西汀鼻用纳米乳的抗氧化剂：抗氧化剂要求是油溶性抗氧化剂，能够帮助药物长时间贮存在液体环境中，防止药物氧化变质，另外抗氧化剂的添加不能对长春西汀鼻用纳米乳的粒径、pH造成影响。
在本发明中所使用的抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基羟基甲苯(BHT)、维生素E、没食子酸丙酯(PG)、茶多酚或叔丁基对苯二酚(TBHQ)的一种或多种。
优选地，抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、2,6-二叔丁基羟基甲苯、维生素E或没食子酸丙酯的一种或多种。
本发明可以选择其中一种作为抗氧化剂，也可以选择两种或两种以上的混合物作为抗氧化剂，抗氧化剂占鼻用纳米乳的质量百分比优选范围为0.025-0.1％。
本发明优选如下长春西汀鼻用纳米乳，包含长春西汀、油酸、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂和二乙二醇单乙基醚，其中，各组分所占的质量百分比如下：长春西汀0.1-0.7％，油酸1-3％，聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂6-15％，二乙二醇单乙基醚9-18％和2,6-二叔丁基羟基甲苯0.025-0.1％，其余为水。
本发明更优选如下长春西汀鼻用纳米乳，包含长春西汀、冰片、油酸、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂和二乙二醇单乙基醚，其中，各组分所占的质量百分比如下：长春西汀0.1-0.7％，冰片0.2-1.2％，油酸1-3％，聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂6-15％，二乙二醇单乙基醚9-18％和2,6-二叔丁基羟基甲苯0.025-0.1％，长春西汀与冰片的质量比为1:2-3:1。
在第二个方面中，本发明提供了长春西汀鼻用纳米乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取油相、乳化剂、助乳化剂置于适宜西林瓶中，混合均匀得到混合介质；
(2)加入处方量的长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解在混合介质中；
(3)在上述溶液中加入或不加冰片，搅拌至完全溶解，然后添加所述的抗氧化剂，搅拌至溶解，加入一定量的蒸馏水，搅拌均匀；
(4)通过高压乳匀或超声处理上述混合物，即得长春西汀鼻用纳米乳。
采用本发明制备方法制备得到的鼻用纳米乳液的平均粒径小于100nm，多分散指数(PDI)小于0.3。
在第三个方面中，本发明提供了一种包含长春西汀的鼻用药物制剂，所述药物制剂包含上述第一个方面所述的长春西汀鼻用纳米乳和药学上可接受的载体。
本发明长春西汀鼻用纳米乳递药系统适用于滴鼻剂、鼻用喷雾剂，即在前述长春西汀鼻用纳米乳的基础上，将纳米乳装进特定的滴鼻器、鼻喷雾装置中，制成长春西汀鼻用纳米乳滴鼻剂或鼻用喷雾剂。
本发明长春西汀鼻用纳米乳递药系统同样适用于鼻用凝胶剂，即在前述长春西汀鼻用纳米乳的基础上，将纳米乳的水相中加入原位凝胶组分制成长春西汀鼻用纳米乳凝胶剂。
原位凝胶是指给药时高分子材料呈溶液状态，在一定的机体生理条件(例如，离子强度、温度、pH等)下，聚合物在给药部位快速发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液态向非化学交联的半固体凝胶态的相转化。根据相变机制的不同，可以将原位凝胶划分为离子敏感型、温度敏感型、pH敏感型、光敏感型和液晶型等多种类型，可根据需要选用。其中离子敏感型是选用结冷胶、卡拉胶、果胶、海藻酸钠等材料为基质，与鼻腔内Na+、K+、Ca2+等阳离子相互作用形成凝胶。
作为一个具体的实例，本发明中的原位凝胶可以是含低酰基结冷胶(DGG)的单一离子敏感型原位凝胶，以及含不同比例DGG和高酰基结冷胶(HGG)的混合离子敏感型原位凝胶。
在第四个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的长春西汀鼻用纳米乳剂或者上述第三个方面所述的鼻用药物制剂在制备治疗阿尔兹海默症、血管性痴呆、老年痴呆症或提高和恢复记忆力的药物中的用途。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
本发明制得的长春西汀鼻用纳米乳可以尽可能的增溶难溶性药物长春西汀(溶解度约5.0μg·mL-1)，使其溶解度增加1200倍以上；鼻腔给药后，纳米乳巨大表面积的细小乳剂粒子，大大提高了药物的溶出，同时易于跨越鼻黏膜，促进药物的吸收和提高生物利用度；另外采取鼻腔给药方式，鼻腔和颅腔间存在独特的嗅通路和三叉神经通路这两条鼻脑直接通路，本发明中的长春西汀鼻用纳米乳可以改善长春西汀的脑内分布量，增强长春西汀脑靶向效率。
进一步地，本发明将长春西汀与中药冰片进行联合，将两者共包载在纳米乳中使用，冰片是一种常见的芳香开窍药和佐使药，其具有“开窍醒神”“芳香之性走窜，引药上行”“独行则势弱，佐使则有功”的特点，适宜与其他药物配伍使用。本发明处方中的冰片不仅能够增加长春西汀的入脑转运效率，还对长春西汀脑内亚区分布的增强作用具有区域特异性，改善了长春西汀的脑内递送效率以及其在阿尔兹海默症脑内病灶海马和皮质区域的分布。
总之，本发明采用纳米乳技术，显著提高了长春西汀的溶解度；通过鼻腔给药的方式，提高了长春西汀的吸收和生物利用度；将长春西汀与冰片联合使用，进一步改善了长春西汀的脑内递送效率以及其在阿尔兹海默症脑内病灶海马和皮质区域的分布。
附图说明
图1：与不同剂量冰片共包载的长春西汀纳米乳(A：实施例1、B：实施例2、C：实施例3、D：实施例4和E：实施例5)的透射电镜扫描图。
图2：实施例1纳米乳静脉注射(i.v)与鼻腔给药(i.n)后在大鼠体内血浆(A)和脑组织(B)中的长春西汀药物浓度-时间图(n＝3)。
图3：与不同剂量冰片共包载的长春西汀纳米乳(实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5)鼻腔给药后在大鼠体内血浆(A)和脑组织(B)中的长春西汀药物浓度-时间图(血浆：n＝6，脑组织：n＝3)。
图4：实施例3和实施例1鼻腔给药30分钟后，在大鼠溴球、皮质、小脑、海马、下丘脑和剩余部位六个脑亚区中(A)长春西汀含量及(B)实施例3和实施例1两个给药组的长春西汀含量比值图(n＝6)。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1
处方组成：
Figure BDA0003214133890000061
制备工艺：
准确称取处方量的油相、乳化剂、助乳化剂置于适宜西林瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀后，加入处方量的长春西汀，继续搅拌使长春西汀完全溶解在混合介质中，然后添加处方量的抗氧化剂，搅拌至完全溶解，最后按照一定量的比例逐滴加入蒸馏水，搅拌均匀后，通过高压乳匀或超声处理上述混合物，即得长春西汀鼻用纳米乳，将该纳米乳记作实施例1。
实施例2
处方组成：
Figure BDA0003214133890000062
制备工艺：
准确称取处方量的油相、乳化剂、助乳化剂置于适宜西林瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀后，加入处方量的长春西汀，继续搅拌使长春西汀完全溶解在混合介质中，再在上述溶液中加入处方量的冰片，搅拌至完全溶解，然后添加处方量的抗氧化剂，继续搅拌至溶解，最后按照处方量逐滴加入蒸馏水，搅拌均匀后，通过高压乳匀或超声处理上述混合物，即得与质量百分比0.2％的冰片共包载的长春西汀纳米乳(体外冰片包载量换算成体内给药量相当于0.5mg·kg-1)，将该纳米乳记作实施例2。
实施例3
处方组成：
Figure BDA0003214133890000071
制备工艺：
与实施例2中的制备工艺相同，得到与质量百分比0.4％的冰片共包载的长春西汀纳米乳(体外冰片包载量换算成体内给药量相当于1mg·kg-1)，将该纳米乳记作实施例3。
实施例4
处方组成：
Figure BDA0003214133890000072
制备工艺：
与实施例2中的制备工艺相同，得到与质量百分比0.8％的冰片共包载的长春西汀纳米乳(体外冰片包载量换算成体内给药量相当于2mg·kg-1)，将该纳米乳记作实施例4。
实施例5
处方组成：
Figure BDA0003214133890000073
Figure BDA0003214133890000081
制备工艺：
与实施例2中的制备工艺相同，得到与质量百分比1.2％的冰片共包载的长春西汀纳米乳(体外冰片包载量换算成体内给药量相当于3mg·kg-1)，将该纳米乳记作实施例5。
实施例6
Figure BDA0003214133890000082
实施例7
Figure BDA0003214133890000083
实施例8
Figure BDA0003214133890000084
实施例9
Figure BDA0003214133890000085
Figure BDA0003214133890000091
实施例10
Figure BDA0003214133890000092
实施例11
Figure BDA0003214133890000093
实施例12
处方组成：
Figure BDA0003214133890000094
制备工艺：
首先进行0.5％低酰基结冷胶(DGG)空白基质的制备，精密称量0.5g DGG粉末于烧杯中，加入100mL去离子水，称量其重量。85℃水浴搅拌下使其分散均匀，称重并补充损失的水分，待冷却至室温后，于4℃冰箱中过夜，得到澄明溶液。然后准确称取处方量的油相、乳化剂、助乳化剂置于西林瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀后，加入处方量的长春西汀，继续搅拌使长春西汀完全溶解在混合介质中，再在上述溶液中加入处方量的冰片，搅拌至完全溶解，然后添加处方量的抗氧化剂，继续搅拌至溶解，最后按照一定量的比例逐滴加入含0.5％低酰基结冷胶(DGG)的水溶液，搅拌均匀后，通过高压乳匀或超声处理上述混合物，得到长春西汀鼻用纳米乳凝胶剂。
实施例13
处方组成：
Figure BDA0003214133890000101
制备工艺：
首先进行0.5％低酰基结冷胶和高酰基结冷胶(DGG：HGG＝18:2)混合空白基质的制备，精密称量0.45g DGG和0.05g HGG粉末于烧杯中，加入100mL去离子水，称量其重量，85℃水浴搅拌下使其分散均匀，称重并补充损失的水份，待冷却至室温后，于4℃冰箱中过夜，得到澄明溶液。然后准确称取处方量的油相、乳化剂、助乳化剂置于西林瓶中，室温下磁力搅拌混合均匀后，加入处方量的长春西汀，继续搅拌使长春西汀完全溶解在混合介质中，再在上述溶液中加入处方量的冰片，搅拌至完全溶解，然后添加处方量的抗氧化剂，继续搅拌至溶解，最后按照一定量的比例逐滴加入含0.5％低酰基结冷胶和高酰基结冷胶(DGG：HGG＝18:2)的水溶液，搅拌均匀后，通过高压乳匀或超声处理上述混合物，得到长春西汀鼻用纳米乳凝胶剂。
实施例14
处方组成：
Figure BDA0003214133890000102
制备工艺：
与实施例1中的制备工艺相同，将该纳米乳记作实施例14。
实施例15
处方组成：
Figure BDA0003214133890000111
制备工艺：
与实施例1中的制备工艺相同，将该纳米乳记作实施例15。
实施例16
处方组成：
Figure BDA0003214133890000112
制备工艺：
与实施例2中的制备工艺相同，将该纳米乳记作实施例16。
实施例17
处方组成：
Figure BDA0003214133890000113
制备工艺：
与实施例2中的制备工艺相同，将该纳米乳记作实施例17。
实施例18
与不同剂量冰片共包载的长春西汀纳米乳的药剂学特征：
纳米乳的粒径及药物含量：
采用马尔文纳米粒度仪Nano-ZS90测定实施例1-5中与0，0.5，1，2，3mg·kg-1不同剂量冰片共包载的长春西汀纳米乳(实施例1，实施例2，实施例3，实施例4，实施例5)的粒径大小及其分布(多分散指数：PDI)。分别采用高效液相色谱法和气相色谱法测定纳米乳中长春西汀含量(％)和冰片含量(％)。
表1：与不同剂量冰片共包载的长春西汀纳米乳的粒径大小、多分散指数(PDI)、长春西汀含量与冰片含量(n＝3)
Figure BDA0003214133890000121
纳米乳的形态表征：
采用透射电镜(TEM)观察纳米乳的形态，将各制剂稀释50倍，然后点样、负染、透射电镜观察。结果表明，纳米乳颗粒分散均匀，近似球形，形态较圆整，透射电镜扫描图见图1。
实施例19
长春西汀鼻用纳米乳药代动力学特征：
采用实施例1作为给药制剂，采取静脉注射和鼻腔给药两种方式，旨在证明本发明长春西汀鼻用纳米乳采取鼻腔给药方式，在用于脑靶向递送药物上的优势。以实施例1静脉注射给药作为对照组。
体内药动实验中，将雄性SD大鼠分成2组，每组3只。第一组静脉注射组(i.v)：尾静脉注射实施例1纳米乳，给药剂量为VIN 1.5mg·kg-1；第二组鼻腔给药组(i.n)：鼻腔给实施例1，剂量为1.5mg·kg-1，通过微量注射器给药，给药时将前端带有软管的微量进样器缓缓插入大鼠鼻内，固定插入深度为6mm左右，双侧鼻孔给药。各给药组分别于3、5、10、20、30、45、60、120、180min后于眼眶下静脉丛采血约0.5mL，10000r·min-1高速离心10min，精密量取血浆200μL，处理血浆样品测定药物浓度。
两种给药途径的药物浓度-时间曲线见图2(A)，主要药动学参数见表2。实施例1经鼻腔给药后，达峰时间Tmax约为10min，长春西汀经鼻腔给药后能够以较快的速度被吸收进入到全身体循环中，随后再发生消除。另外表3中数据显示，鼻腔给药途径的血浆(AUC0-t)血浆值比静脉注射组稍低，实施例1经鼻腔给药后血浆绝对生物利用度平均达到86％，这证明鼻腔给药能够帮助药物更大程度地吸收入血，避开长春西汀药物口服时肝肠首过效应导致生物利用度低的问题。
长春西汀鼻用纳米乳脑组织分布特征：
脑组织分布实验中，将雄性SD大鼠分成2组，每组12只，给药方法与剂量同上。各给药组分别于10，30，60，180min后处死大鼠，迅速断头取脑组织，吸干表面血液，并用冷生理盐水冲洗，组织匀浆，处理脑组织样品测定药物浓度。
两种给药途径的脑组织分布结果见图2(B)，主要药动学参数见表4。鼻腔给药组在各个时间点脑中药物浓度均高于静脉注射组，其中(Cmax)脑值，静脉注射组为120.6ng·g-1，鼻腔给药组为168.5ng·g-1，略高于静脉注射组，约为静注组的1.40倍；另外由表3的数据可以看出，实施例1采取鼻腔给药途径后，相较于静脉注射组脑中的(AUC0-t)脑值得到显著的增加，约增加了32％。经计算鼻腔给药组的脑靶向指数DTI值为154.09％，大于100％，说明药物经鼻腔途径给药达到了较好的脑靶向效果。脑中药物经鼻腔直接转运百分比DTP值为35.07％，大于0％，认为相比于药物通过体循环穿过血脑屏障入脑，鼻脑间的直接通路是一种更有效的入脑渠道。综上所述，本发明长春西汀鼻用纳米乳递药系统采取鼻腔给药方式，在用于脑靶向递送药物上存在显著优势。
表2：实施例1经静脉注射(i.v)与鼻腔给药(i.n)后在大鼠体内血浆和脑组织中的主要药动学参数(n＝3)
Figure BDA0003214133890000131
注释：与实施例1经静脉注射给药组对比，*P<0.05。
与不同剂量冰片共包载的长春西汀纳米乳的药代动力学及脑组织分布特征：
将雄性SD大鼠90只随机分为五组与不同剂量冰片共包载的长春西汀纳米乳给药组：实施例1(冰片剂量：0mg·kg-1)、实施例2(冰片剂量：0.5mg·kg-1)、实施例3(冰片剂量：1mg·kg-1)、实施例4(冰片剂量：2mg·kg-1)和实施例5(冰片剂量：3mg·kg-1)，每组18只。五组给药组均采用鼻腔给药方式，按照长春西汀1.5mg·kg-1的给药剂量双侧鼻孔给药。各给药组按前面描述的方法进行取血，取脑，处理样品，测定药物含量，并对数据进行处理分析。实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5五组给药组的药物浓度-时间图见图3，主要药动学参数见表3。
表3：与不同剂量冰片共包载的长春西汀纳米乳鼻腔给药后在大鼠体内血浆和脑组织中的主要药动学参数(血浆：n＝6，脑组织：n＝3)
Figure BDA0003214133890000141
注释：与实施例1给药组做对比，#P<0.05；与实施例3给药组做对比，*P<0.05。
由实验结果可以发现，纳米乳中添加冰片这一脑靶向诱导剂确实能够提高脑组织中长春西汀的分布量，在冰片的帮助下，长春西汀在血浆中的达峰时间提前2.5-4.2min，生物利用度下降31.29-52.43％；长春西汀脑内生物利用度提高29.99-80.04％，冰片帮助更多的长春西汀从血中转到了脑组织中，提高了长春西汀的脑靶向效率。另外，冰片对药物脑内分布的影响与冰片的剂量密切相关但并非呈线性关系，包载冰片剂量为0.5，1，2，3mg·kg-1的纳米乳鼻腔给药后，脑靶向指数DTI值分别是291.5％，596.1％，392.4％和343.6％；脑中药物经鼻腔直接转运百分比DTP值分别65.5％，83.1％，74.3％和70.6％，包载中等剂量冰片(1mg·kg-1)，即长春西汀与冰片的质量比为3：1-3：6时，脑靶向作用增强，尤其当长春西汀与冰片的质量比为3：2时(实施例3)给药组脑靶向效果最佳，1mg·kg-1的冰片剂量为冰片与药物共包载鼻腔给药的最佳剂量。
与冰片共包载的长春西汀纳米乳的脑亚区分布特征：
在脑亚区分布实验中，将雄性SD大鼠分为不含冰片的实施例1和含1mg·kg-1剂量冰片的实施例3两组给药组，每组6只。按照长春西汀1.5mg·kg-1的给药剂量双侧鼻孔给药，于30min后处死大鼠，取脑，将大鼠的脑组织分为溴球、皮质、小脑、海马、下丘脑和剩余部位六个脑亚区，组织匀浆，处理样品，并测定药物含量。添加冰片的实施例3给药组和未添加冰片的实施例1给药组鼻腔给药30min后在溴球、海马、下丘脑、皮质、小脑和剩余部位六个脑亚区的长春西汀含量及长春西汀含量比值见表4和图4。
结果显示添加冰片的纳米乳给药组在六个脑亚区的长春西汀分布量均高于未添加冰片的纳米乳给药组，这证明了冰片作为脑靶向诱导剂，不仅能够增加长春西汀在整个脑组织中的分布量，同样可以提高长春西汀在各个脑亚区中的脑靶向效果；另外冰片对长春西汀在不同脑亚区的增强作用具有区域特异性，能够显著增加长春西汀在海马和皮质区域的分布量，实施例3组在海马和皮质区域的长春西汀分布量分别增加到实施例1的2.11、2.62倍。海马和皮质是阿尔兹海默症的主要发病部位，长春西汀在这两区域的浓集可以降低阿尔治海默症治疗过程中药物的使用剂量，减少毒副作用的发生，增强用药安全性。
表4：实施例3和实施例1鼻腔给药30分钟后，在大鼠溴球、皮质、小脑、海马、下丘脑和剩余部位六个脑亚区中长春西汀含量及实施例3和实施例1两给药组的长春西汀含量比值(n＝6，ng·g-1)
Figure BDA0003214133890000151
注释：以实施例1给药组作对比，*P<0.05。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种长春西汀鼻用纳米乳，其特征在于：所述鼻用纳米乳包含长春西汀、油相、表面活性剂和抗氧化剂，以及根据需要包含或不包含冰片和/或助乳化剂，各组分所占的质量百分比如下：长春西汀0.1-0.7％、冰片0-1.4％、油相1-9％、乳化剂6-24％、助乳化剂0-18％和抗氧化剂0.025-0.2％，优选地，长春西汀0.1-0.6％、冰片0.01-1.4％、油相1-3％、乳化剂9-15％、助乳化剂9-18％和抗氧化剂0.025-0.1％。
2.根据权利要求1所述的长春西汀鼻用纳米乳，其特征在于：油相选自下列一种，或者两种或两种以上的混合物：中链三甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、油酸乙酯、油酸、大豆油、亚油酸乙酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油三酯；优选地，油相选自油酸、中链三甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、油酸乙酯中的一种或多种；
乳化剂是非离子型乳化剂，选自下列一种，或者两种或两种以上的混合物：聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、液态卵磷脂、椰子油聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甘油三酸酯、聚氧乙烯山梨酸油酸酯；优选地，乳化剂选自聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种；
助乳化剂选自下列一种，或者两种或两种以上的混合物：丙二醇、分子量200-600的聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、乙醇、甘油、碳酸丙二酯、异丙醇、二甲基异山梨酯；优选地，助乳化剂选自二乙二醇单乙基醚、丙二醇、聚乙二醇-400中的一种或多种；以及
抗氧化剂选自下列一种，或者两种或两种以上的混合物：叔丁基对羟基茴香醚、2,6-二叔丁基羟基甲苯、维生素E、没食子酸丙酯、茶多酚、叔丁基对苯二酚；优选地，抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、2,6-二叔丁基羟基甲苯、维生素E、没食子酸丙酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的长春西汀鼻用纳米乳，其特征在于：所述鼻用纳米乳包含长春西汀、油酸、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、二乙二醇单乙基醚和2,6-二叔丁基羟基甲苯，其中，各组分所占的质量百分比如下：长春西汀0.1-0.6％，油酸1-3％，聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂9-15％，二乙二醇单乙基醚9-18％和2,6-二叔丁基羟基甲苯0.025-0.1％。
4.根据权利要求1所述的长春西汀鼻用纳米乳，其特征在于：所述鼻用纳米乳包含长春西汀、冰片、油酸、聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、二乙二醇单乙基醚和2,6-二叔丁基羟基甲苯，其中，各组分所占的质量百分比如下：长春西汀0.1-0.6％，冰片0.2-1.2％，油酸1-3％，聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂9-15％，二乙二醇单乙基醚9-18％和2,6-二叔丁基羟基甲苯0.025-0.1％。
5.根据权利要求1、2或4所述的长春西汀鼻用纳米乳，其特征在于：长春西汀与冰片的质量比为：3:1-3:10，优选为：3:1-3:6。
6.权利要求1-5中任一项所述的长春西汀鼻用纳米乳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)准确称取油相、乳化剂、助乳化剂置于适宜西林瓶中，混合均匀；
(2)加入处方量的长春西汀，搅拌使长春西汀完全溶解在混合介质中；
(3)在上述溶液中加入或不加入冰片，搅拌至完全溶解，然后添加抗氧化剂，搅拌至溶解，加入一定量的蒸馏水，搅拌均匀；
(4)通过高压乳匀或超声处理上述混合物，即得长春西汀鼻用纳米乳。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，制备的纳米乳液的平均粒径小于100nm，多分散指数(PDI)小于0.3。
8.一种包含长春西汀的鼻用药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包含权利要求1-5中任一项所述的长春西汀鼻用纳米乳和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的鼻用药物制剂，其特征在于：所述药物制剂是滴鼻剂、鼻用喷雾剂或鼻用凝胶剂，优选地，所述鼻用凝胶剂是将权利要求6中制备的纳米乳分散到原位凝胶组分的水溶液中制成长春西汀鼻用纳米乳凝胶剂，更优选地，所述鼻用凝胶剂是离子敏感型凝胶、温度敏感型凝胶、pH敏感型凝胶、光敏感型凝胶或液晶型凝胶，另外更优选地，所述离子敏感型凝胶是含低酰基结冷胶(DGG)的单一离子敏感型原位凝胶，或者含不同比例DGG和高酰基结冷胶(HGG)的混合离子敏感型原位凝胶。
10.权利要求1-5中任一项所述的长春西汀鼻用纳米乳剂或者权利要求8或权利要求9所述的鼻用药物制剂在制备治疗阿尔兹海默症、血管性痴呆、老年痴呆症或提高和恢复记忆力的药物中的用途。
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