CN113490484A - 治疗血液疾病的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及治疗有需要的患者的选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的血液疾病，包括向患者施用：(a)治疗有效量的选择性JAK1抑制剂；(b)治疗有效量的免疫调节剂，和(c)治疗有效量的类固醇。

Description

治疗血液疾病的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月31日提交的美国临时申请序列第62/753,409号的权益，所述临时申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本申请涉及治疗有需要的患者的选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的血液疾病，包括向患者施用：(a)治疗有效量的选择性JAK1抑制剂；(b)治疗有效量的免疫调节剂，和(c)治疗有效量的类固醇。
背景技术
Janus激酶(JAK)/信号转导子和转录激活子(STAT)通路被认为是血液形成和免疫响应的关键参与者，因为它在细胞因子受体(一种识别特定的细胞因子的多于30种跨膜蛋白的超家族)的信号传导中起着重要作用。(Vainchenker等人，Oncogene，2013，32，2601-2613)。因此，JAK/STAT通路的失调与血液恶性肿瘤有关。(Vainchenker等人，Oncogene，2013，32，2601-2613)。
当前用于血液病症如多发性骨髓瘤的疗法通常不能治愈疾病，并且几乎所有患者最终都对这些疗法产生抗性。因此，需要新的疗法来改善患者的结果。本申请针对这种需求和其它需求。
附图说明
图1-图5显示了伊他替尼/来那度胺/地塞米松组合疗法对人多发性骨髓瘤细胞系OPM2(图1)、KMS11(图2)、KMS12BM(图3)、MM1.R(图4)和MM1.S(图5)的活力的体外分析结果。
发明内容
本申请尤其提供了治疗有需要的患者的选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的血液疾病的方法，所述方法包括向患者施用：(a)治疗有效量的选择性JAK1抑制剂；(b)治疗有效量的免疫调节剂，和(c)治疗有效量的类固醇。
本申请还提供了本文所述剂量的化合物用于制造用于治疗选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的血液疾病的药物的用途。
本申请还提供了本文所述剂量的化合物用于治疗选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的血液疾病。
下文描述中阐述了一个或多个实施方案的细节。通过说明书和权利要求，其它特征、目的以及优点将显而易见。
具体实施方式
除非另有明确说明，否则对于术语“例如”和“如”及其语法上的等同形式，短语“且不限于”应理解为跟随其后。
如本文所用，除非上下文中另外明确指示，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数个指示物。
如本文所用，术语“约”是指“大约”(例如，指示值的加或减大约10％)。
本发明提供了另外的治疗选择，其能够克服对血液恶性肿瘤的耐药性并改善这些患者的结果。具体地，本发明涉及选择性JAK1抑制剂与免疫调节剂和类固醇的组合用于治疗血液疾病的用途。
因此，本文提供了治疗有需要的患者的选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的血液疾病的方法，所述方法包括向患者施用：(a)治疗有效量的选择性JAK1抑制剂；(b)治疗有效量的免疫调节剂，和(c)治疗有效量的类固醇。
在一些实施方案中，血液疾病是慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施方案中，血液疾病是非霍奇金淋巴瘤。在另外的实施方案中，非霍奇金淋巴瘤是B细胞相关的。
在一些实施方案中，血液疾病是多发性骨髓瘤。在另外的实施方案中，多发性骨髓瘤是复发性、难治性或复发性且难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，当疾病在治疗期间(即，当患有多发性骨髓瘤的患者正在接受治疗时)和/或在治疗完成的八周内(即，在患有多发性骨髓瘤的患者接受了最后一剂治疗后的八周内)进展时，多发性骨髓瘤是难治性的。在一些实施方案中，当疾病在自治疗完成八周后的时间段内(即，在患有多发性骨髓瘤的患者接受最后一剂治疗后超过八周)进展时，多发性骨髓瘤是复发性的。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂、免疫调节剂和类固醇可以同时、依序、作为循环给药方案(循环施用)的一部分或其任何组合来施用。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂、免疫调节剂和类固醇中的每一种作为循环给药方案的一部分施用，这意味着在一个周期(例如28天)期间，施用选择性JAK1抑制剂、免疫调节剂和类固醇中的每一种，但是在所述期间内有一天或几天，其中仅施用选择性JAK1抑制剂、免疫调节剂和类固醇中的一种或两种。例如，在28天的治疗周期中，在第1-28天施用选择性JAK1抑制剂，在第1-21天施用免疫调节药物，且在第1-28天施用类固醇。在一些实施方案中，可在整个周期中每天或每隔一天施用一种或多种化合物。
I.JAK1选择性抑制剂
本文所述的方法利用选择性的JAK1抑制剂。选择性JAK1抑制剂是比其它Janus激酶优先抑制JAK1活性的化合物。JAK1在许多细胞因子和生长因子信号传导通路中起着核心作用，所述信号传导通路失调时会引起或导致疾病状态。例如，在类风湿性关节炎中IL-6水平升高，在该疾病中它已被证明具有有害作用(Fonesca等人，Autoimmunity Reviews，8:538-42，2009)。因为IL-6至少部分地通过JAK1发出信号，所以IL-6可以间接通过JAK1抑制而产生潜在的临床益处(Guschin等人Embo J 14:1421，1995；Smolen等人Lancet 371:987，2008)。此外，在一些癌症中，JAK1突变导致组成性的不期望的肿瘤细胞生长和存活(Mullighan，Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8，2009；Flex，J Exp Med.205:751-8,2008)。在其它自身免疫性疾病和癌症中，激活JAK1的炎性细胞因子的全身水平升高也可能导致疾病和/或相关症状。因此，患有此类疾病的患者可能会受益于JAK1抑制。JAK1的选择性抑制剂可能是有效的，同时避免了抑制其它JAK激酶的不必要的和潜在的不良影响。
选择性JAK1抑制剂与其它药物(如沙利度胺或其衍生物，例如来那度胺和类固醇)组合使用可提供协同的抗癌作用。
本文所述的选择性JAK1抑制剂或其药学上可接受的盐相对于JAK2、JAK3和TYK2中的一种或多种优先抑制JAK1。在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂相对于JAK2优先抑制JAK1(例如，具有>1的JAK2/JAK1 IC50比)。在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂或盐对JAK1的选择性是对JAK2的选择性约10倍。在一些实施方案中，如通过在1mM ATP下测量的IC50所计算的，选择性JAK1抑制剂或盐对JAK1的选择性是对JAK2的选择性的约3倍、约5倍、约10倍、约15倍或约20倍(例如，参见实施例A)。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是表1的化合物或其药学上可接受的盐。表1示出了通过实施例A的方法在1mM ATP下获得的IC50值。
表1
Figure BDA0003097458890000051
Figure BDA0003097458890000061
Figure BDA0003097458890000071
Figure BDA0003097458890000081
Figure BDA0003097458890000091
Figure BDA0003097458890000101
Figure BDA0003097458890000111
Figure BDA0003097458890000121
Figure BDA0003097458890000131
+表示<10nM(测定条件参见实施例A)
++表示≤100nM(测定条件参见实施例A)
+++表示≤300nM(测定条件参见实施例A)
a对映异构体1的数据
b对映异构体2的数据
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐。
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈及其己二酸盐的合成与制备可见于例如2011年3月9日提交的美国专利公布第2011/0224190号、2012年9月6日提交的美国专利公布第2013/0060026号和2014年3月5日提交的美国专利公布第2014/0256941号，所述美国专利公布的每一者以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺磷酸盐。
4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺及其磷酸盐的合成与制备可见于例如2014年5月16日提交的美国专利公布第US 2014/0343030号，所述美国专利公布以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈一水合物。
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈的合成及其无水和一水合物形式的表征描述于2013年10月31日提交的美国专利公布第2014/0121198号和2015年4月29日提交的美国专利公布第2015/0344497号，所述美国专利公布的每一者以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，表1的化合物通过以下美国专利公布中描述的合成程序制备：2011年3月9日提交的美国专利公布第2011/0224190号、2014年5月16日提交的美国专利公布第2014/0343030号、2013年10月31日提交的美国专利公布第2014/0121198号、2010年5月21日提交的美国专利公布第2010/0298334号、2010年8月31日提交的美国专利公布第2011/0059951号、2011年11月18日提交的美国专利公布第2012/0149681号、2011年11月18日提交的美国专利公布第2012/0149682号、2012年6月19日提交的美国专利申请2013/0018034、2012年8月17日提交的美国专利公布第2013/0045963号和2013年5月17日提交的美国专利公布第2014/0005166号，所述美国专利公布的每一者以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂选自以下美国专利公布的化合物或其药学上可接受的盐：2011年3月9日提交的美国专利公布第2011/0224190号、2014年5月16日提交的美国专利公布第2014/0343030号、2013年10月31日提交的美国专利公布第2014/0121198号、2010年5月21日提交的美国专利公布第2010/0298334号、2010年8月31日提交的美国专利公布第2011/0059951号、2011年11月18日提交的美国专利公布第2012/0149681号、2011年11月18日提交的美国专利公布第2012/0149682号、2012年6月19日提交的美国专利公布第2013/0018034号、2012年8月17日提交的美国专利公布第2013/0045963号、2013年5月17日提交的美国专利公布第2014/0005166号，所述美国专利公布的每一者以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是式I的化合物
Figure BDA0003097458890000161
或其药学上可接受的盐，其中：
X为N或CH；
L为C(＝O)或C(＝O)NH；
A为苯基、吡啶基或嘧啶基，它们各自任选地被1或2个独立选择的R1基团取代；且
每个R1独立地为氟或三氟甲基。
在一些实施方案中，式I的化合物为{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物为4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-氮杂环丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物为[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是式II的化合物
Figure BDA0003097458890000171
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自氟、-CF3和甲基的取代基取代；
R3为H或甲基；
R4为H、F或Cl；
R5为H或F；
R6为H或F；
R7为H或F；
R8为H或甲基；
R9为H或甲基；
R10为H或甲基；且
R11为H或甲基。
在一些实施方案中，式II的化合物是4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是式III的化合物
Figure BDA0003097458890000181
或其药学上可接受的盐，其中：
Cy4为四氢-2H-吡喃环，其任选地被1或2个独立地选自CN、OH、F、Cl、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基和二(C1-3烷基)氨基的基团取代，其中所述C1-3烷基和二(C1-3烷基)氨基任选被1、2或3个独立地选自F、Cl、C1-3烷基氨基磺酰基和C1-3烷基磺酰基的取代基取代；并且
R12为-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-NHSO2CH3。
在一些实施方案中，式III的化合物是((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂以约1mg至约2000mg、约10mg至约2000mg或约100mg至约2000mg的每日量施用。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂以基于游离碱约100mg至约1200mg的每日量施用。因此，在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂以基于游离碱约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg或约1200mg的每日量施用。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂以基于游离碱约200mg至约1200mg的每日量施用。在一些实施方案中，在28天治疗周期中的第1-28天，选择性JAK1抑制剂以基于游离碱约200mg至约1200mg的每日量施用。约200mg至约1200mg的每日量可以每天施用两次，例如，以约100mg至约600mg的单独剂量施用。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂以基于游离碱约100mg至约600mg的每日量施用。
在一些实施方案中，在28天治疗周期中的第1-28天，选择性JAK1抑制剂以基于游离碱约100mg至约600mg的每日量施用。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂每天施用一次。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂每天施用两次。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂的剂量以一种或多种持续释放剂型施用。选择性JAK1抑制剂{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐(表1，化合物1)的持续释放剂型可见于2014年8月6日提交的美国专利公布第2015-0065484号，所述美国专利公布以引用方式整体并入。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂的剂量以一种或多种立即释放剂型施用。
II.免疫调节剂
本文提供的方法还包括施用治疗有效量的免疫调节剂。
在一些实施方案中，免疫调节剂选自沙利度胺、来那度胺、阿普斯特、利诺胺和泊马度胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫调节剂选自沙利度胺、来那度胺和泊马度胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫调节剂是沙利度胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺或其药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，免疫调节剂是来那度胺。
在一些实施方案中，免疫调节剂是泊马度胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫调节剂是阿普斯特或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫调节剂以基于游离碱约2.5mg至约25mg的每日量施用。
在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺或其药学上可接受的盐，并且以基于游离碱约2.5mg至约25mg的每日量施用。
在一些实施方案中，在28天治疗周期中的第1-21天，免疫调节剂以基于游离碱约2.5mg至约25mg的每日量施用。
在一些实施方案中，免疫调节剂以基于游离碱约5mg至约15mg的每日量施用。
在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺或其药学上可接受的盐，并且以基于游离碱约5mg至约15mg的每日量施用。
在一些实施方案中，在28天治疗周期中的第1-21天，免疫调节剂以基于游离碱约5mg至约15mg的每日量施用。
在一些实施方案中，免疫调节剂以基于游离碱约10mg的每日量施用。
在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺或其药学上可接受的盐，并且以基于游离碱约10mg的每日量施用。
在一些实施方案中，在28天治疗周期中的第1-21天，免疫调节剂以基于游离碱约10mg的每日量施用。
III.类固醇
本文提供的方法还包括施用治疗有效量的类固醇。
在一些实施方案中，类固醇选自由以下组成的组：泼尼松、甲基泼尼松龙、地塞米松、羟基可的松、可的松、去氧皮质酮、氟氢可的松、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松、帕拉米松、曲安西龙、氟米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟泼尼松龙、哈西奈德、氟氢缩松、甲泼尼松和甲羟松，或上述任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，类固醇是甲基泼尼松龙或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，类固醇是地塞米松或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，类固醇是泼尼松或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，类固醇以基于游离碱约2mg至约100mg的每日量施用。
在一些实施方案中，类固醇是甲基泼尼松龙或其药学上可接受的盐，并且以基于游离碱约10mg至约100mg的每日量施用。
在一些实施方案中，类固醇是甲基泼尼松龙或其药学上可接受的盐，并且以基于游离碱约20mg至约60mg的每日量施用。
在一些实施方案中，类固醇是甲基泼尼松龙或其药学上可接受的盐，并且以基于游离碱约40mg的每日量施用。
在一些实施方案中，类固醇是地塞米松或其药学上可接受的盐，并且以基于游离碱约2mg至约20mg的每日量施用。
在一些实施方案中，在28天治疗周期中的第1-28天，类固醇以基于游离碱约20mg至约60mg的每日量施用。
在一些实施方案中，在28天治疗周期中的第1-28天，类固醇以基于游离碱约2mg至约20mg的每日量施用。
在一些实施方案中，在28天治疗周期中的第1-28天期间，每隔一天，类固醇以基于游离碱约20mg至约60mg的每日量施用。
在一些实施方案中，在28天治疗周期中的第1-28天期间，每隔一天，类固醇以基于游离碱约2mg至约20mg的每日量施用。
本文所描述的实施方案旨在以任何合适的组合进行组合，如同实施方案是多个从属权利要求一样(例如，与选择性JAK1抑制剂及其剂量有关的实施方案，与免疫调节剂及其剂量有关的实施方案，与类固醇及其剂量有关的实施方案，与本文公开的化合物的任何盐形式有关的实施方案，与血液疾病的个别类型有关的实施方案以及与组合物和/或施用有关的实施方案可以任何组合进行组合)。
例如，本文提供了一种治疗有需要的患者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用：(a)在28天的治疗周期中的第1-28天，基于游离碱约200mg至约1200mg的每日量的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或药学上可接受的盐；(b)在28天的治疗周期中的第1-21天，基于游离碱约10mg的每日量的来那度胺或其可药学上可接受的盐；和(c)在28天的治疗周期中的第1-28天期间，每隔一天，基于游离碱约40mg的每日量的甲基泼尼松龙或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种治疗有需要的患者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用：(a)在28天的治疗周期中的第1-28天，基于游离碱约200mg至约1200mg的每日量的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或药学上可接受的盐；(b)在28天的治疗周期中的第1-21天，基于游离碱约10mg的每日量的来那度胺或其可药学上可接受的盐；和(c)在28天的治疗周期中的第1-28天，基于游离碱约40mg的每日量的甲基泼尼松龙或其药学上可接受的盐。
例如，本文提供了一种治疗有需要的患者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患者施用：(a)在28天的治疗周期中的第1-28天，基于游离碱约200mg至约1200mg的每日量的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或药学上可接受的盐；(b)在28天的治疗周期中的第1-21天，基于游离碱约10mg的每日量的来那度胺或其可药学上可接受的盐；和(c)在28天的治疗周期中的第1-28天，基于游离碱约2mg至约20mg的每日量的地塞米松或其药学上可接受的盐。
仅为了简洁起见，在本文中没有单独列出所有可能的组合。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则意指所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体。包含不对称取代碳原子的化合物可以以旋光或外消旋形式分离。如何由旋光惰性的原料制备旋光形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体均在本发明中考虑。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为分离的异构体形式分离。
在一些实施方案中，化合物具有(R)-构型。在一些实施方案中，化合物具有(S)-构型。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任一种来进行。示例方法包括使用手性拆分酸进行分步重结晶，所述手性拆分酸是旋光的成盐有机酸。用于分步重结晶方法的合适的拆分剂是例如旋光酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。适用于分步结晶方法的其它拆分剂包括α-甲基苄胺的立体异构纯形式(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等等。
外消旋混合物的拆分也可以通过在装有旋光拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。
本文所述的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移引起。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子转移互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可占据杂环体系的两个或多个位置，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。
本文所述的化合物还可以包括本公开的同位素标记的化合物。“同位素地”或“放射性标记的”化合物是本公开的化合物，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界(即天然存在的)中通常发现的原子质量或质量数的原子替代或取代。可以掺入本公开的化合物中的合适的放射性核素包括但不限于2H(对于氘也写为D)、3H(对于氚也写为T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘原子替代(例如，式(I)、(II)或(III)或表1的化合物的C1-6烷基的一个或多个氢原子可任选地被氘原子取代，如–CD3取代–CH3)。
除非名称表示特定的立体异构体，否则本文所用的术语“化合物”是指包括所描述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，否则本文通过名称或结构标识为一种特定的互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离”是指化合物与形成或检测到化合物的环境至少部分或基本上分离。部分分离可包括例如富含本文所述化合物的组合物。基本上分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％本文所述的化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域的常规方法。
所有化合物及其药学上可接受的盐可与其它物质如水和溶剂(例如水合物和溶剂合物)一起发现或可以分离。当处于固态时，本文描述的化合物及其盐可以以各种形式存在，并且可以例如采取包括水合物在内的溶剂合物的形式。化合物可以是任何固态形式，如多晶型物或溶剂合物，因此，除非另有明确说明，否则说明书中对化合物及其盐的引用应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
如本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触使用而没有过量毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的无毒的盐。本发明的药学上可接受的盐可由包含碱或酸部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与水中或有机溶剂中或者二者的混合物中化学计算量的适当碱或酸反应来制备；通常优选非水介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。合适的盐的清单可见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company，Easton，1985)，第1418页，Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977,66(1),1-19，和Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley，2002)。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括N-氧化物形式。
术语“个体”或“患者”可互换使用，指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选为人。
短语“治疗有效量”指引起组织、系统、动物、个体或人的生物或医学响应的活性化合物或药剂的量，其由研究员、兽医、医学博士或其它临床医师来探寻。
术语“治疗(treating/treatment)”是指以下的一种或多种：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、疾患或病症的病理或症状的个体的疾病、病症或疾患(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；和(2)减轻疾病；例如，减轻正在经历或表现出疾病、疾患或病症的病理或症状的个体的疾病、疾患或病症(即，逆转病理和/或症状)，如降低疾病的严重程度。在一个实施方案中，治疗包括预防或降低发展疾病的风险；例如，预防或降低可能易患疾病、疾患或病症但尚未经历或未表现出疾病的病理或症状的个体发展疾病、疾患或病症的风险。
其它组合
细胞生长和存活可能受到多种信号传导通路的影响。因此，有用的是组合不同的激酶抑制剂以治疗此类疾患，所述激酶抑制剂在它们调节激酶活性的激酶中表现出不同的偏好。靶向多于一个的信号传导通路(或给定的信号传导通路中涉及的多于一个生物分子)可以降低细胞群中产生耐药性的可能性，和/或降低治疗的毒性。
因此，方法可以还包括施用一种或多种其它激酶抑制剂。例如，本发明的化合物可与用于治疗癌症的一种或多种以下激酶的抑制剂组合：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。另外，本文所述的Pim抑制剂可以与跟PIK3/Akt/mTOR信号传导通路相关的激酶例如PI3K、Akt(包括Akt1、Akt2和Akt3)和mTOR激酶的抑制剂组合。
方法可以进一步与其它治疗方法例如通过化学疗法、辐射或手术组合使用。化合物可以与一种或多种抗癌药物如化疗药物组合施用。示例性化疗药物包括以下的任一种：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲密胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐比(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉内注射白消安、口服白消安、卡普睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达肝素钠、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素、地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)、右雷佐生、多西他赛、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依库丽单抗(eculizumab)、表柔比星、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、柠檬酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥唑米星、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康、二苯磺酸拉帕替尼、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈拉滨、若莫单抗、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶、非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、丙卡巴肼、喹吖因、拉布立酶、利妥昔单抗、鲁索替尼、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酪、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、群司珠单抗、维甲酸、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他和唑来膦酸盐。
方法可以进一步与一种或多种抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂或治疗性抗体组合使用。
当向患者施用多于一种药剂时，它们可以同时、依序或组合施用(例如，对于多于两种剂)。
组合物
化合物可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以药学领域众所周知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于是否指示局部或全身治疗以及要治疗的区域。施用可以是局部的(包括透皮、表皮、眼部和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外的。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内或注射或输注；或颅内施用，例如鞘内或脑室内施用。肠胃外施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是例如通过连续的灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需的或期望的。
药物组合物可以包含作为活性组分的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)。在一些实施方案中，组合物适合于局部施用。在制备组合物时，通常将活性组分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或以例如胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式封装在这种载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，它们充当活性组分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或液体介质)、含有例如至多10％重量的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末的形式。
在制备制剂时，活性化合物可以在与其它组分合并之前研磨以提供合适的粒度。如果活性化合物是基本上不溶的，则可以将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则可以通过研磨来调节粒度以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
可以使用已知的研磨程序例如湿式研磨来研磨化合物，以获得适合于片剂形成和其它制剂类型的粒度。可以通过本领域已知的方法(参见例如WO 2002/000196)制备本发明化合物的精细(纳米颗粒)制剂。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；以及甜味剂和调味剂。通过采用本领域已知的程序，可以配制本发明的组合物以便在向患者施用后提供活性组分的快速、持续或延迟释放。
用于配制药物组合物的组分具有高纯度并且基本上不含潜在有害的污染物(例如，至少国家食品级、通常至少分析级并且更通常至少药物级)。特别是对于人类消费，组合物优选根据美国食品和药物管理局的适用法规中定义的良好制造规范标准来制造或配制。例如，合适的制剂可以是无菌的和/或基本上等渗的和/或完全符合美国食品和药物管理局的所有良好生产规范法规。
活性化合物可以在很宽的剂量范围内有效，并且通常以治疗有效量施用。然而，应该理解，通常由医师根据相关情况确定实际施用的化合物的量，所述相关情况包括要治疗的疾患、选择的施用途径、实际施用的化合物、年龄、个体患者的体重和反应、患者症状的严重程度等。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及开药医生的判断而变化。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可以根据许多因素而变化，所述因素包括剂量、化学特性(例如疏水性)和施用途径。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性组分与药物赋形剂混合以形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些均匀的预配制组合物时，活性组分通常均匀地分散于整个组合物以使得组合物可以容易地细分成同样有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后将固体预制剂细分为包含例如约0.1mg至约1000mg的本发明的活性组分的上述类型的单位剂型。
本发明的片剂或丸剂可以被包衣或以其它方式复合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为前者上的包封的形式。这两种组分可以由肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
可以掺入本发明的化合物和组合物以口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液，以及具有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物媒介物。
施用于患者的化合物或组合物的量将根据施用的物质、施用目的(如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可以以足以治愈或至少部分遏制疾病及其并发症的症状的量向已经患有疾病的患者施用组合物。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治医生根据诸如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。
向患者施用的组合物可以是上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规的灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。水溶液可按原样包装使用或冻干，冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常为3至11，更优选为5至9，最优选为7至8。应当理解，某些前述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致形成药用盐。
药盒
本申请还包括有用的药物药盒，其包括一个或多个包含药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其任何实施方案。如对于本领域技术人员而言是显而易见的，这样的药盒可以还包括一种或多种各种常规药物药盒组分，例如，具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等。药盒中还可以包括指示要施用的组分的量、施用指南和/或用于混合组分的指南的说明书(插页的形式或标签的形式)。
将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例针对示例目的而提供，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易地识别多种非关键性参数，所述参数可被改变或修改以产生基本上相同的结果。
实施例
实施例A：体外JAK激酶测定
根据Park等人,Analytical Biochemistry 1999,269,94-104中描述的以下体外测定，测试了可以与免疫调节剂和类固醇组合使用以治疗血液疾病或病症的选择性JAK1抑制剂对JAK靶标的抑制活性。使用杆状病毒在昆虫细胞中表达具有N端His标签的人JAK1(a.a.837-1142)、JAK2(a.a.828-1132)和JAK3(a.a.781-1124)的催化结构域，并将其纯化。通过测量生物素化肽的磷酸化来测定JAK1、JAK2或JAK3的催化活性。磷酸化肽通过均相时间分辨荧光(HTRF)来检测。在40μL反应中对每种激酶测量化合物的IC50，所述反应在具有100mM NaCl、5mM DTT和0.1mg/mL(0.01％)BSA的50mM Tris(pH 7.8)缓冲液中含有酶、ATP和500nM肽。对于1mM IC50测量，反应中的ATP浓度为1mM。反应在室温下进行1小时，然后在测定缓冲液(Perkin Elmer，Boston，MA)中用20μL 45mM EDTA、300nM SA-APC、6nM Eu-Py20终止。与铕标记抗体的结合发生40分钟，并在融合读板仪(Perkin Elmer,Boston,MA)上测量HTRF信号。在此测定中对表1中的化合物进行了测试，并在表1中显示出IC50值。
实施例1：JAK1选择性抑制剂治疗多发性骨髓瘤的临床研究
I.设计：
·单组
·2阶段
·三联体：伊他替尼(化合物1，表1)、类固醇(甲基泼尼松龙或地塞米松)和来那度胺
II.主要目标：
·ORR(CR+VGPR+PR)。ORR(客观响应率)定义为在每个4周或28天的治疗周期后，将使用国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group,IMWG)的标准确定具有部分响应(PR)、非常好的部分响应(VGPR)或完全响应(CR)的参与者的百分比。
III.主要终点
·IMWG标准工具
IV.次要终点：
·总生存期(OS)
·无进展生存期(PFR)
·响应时间(TTR)：定义为从疗法开始到首次出现PR、VGPR或CR迹象的时间
·响应持续时间(DOR)：测量从响应者开始响应到失去响应
·伊他替尼+来那度胺+类固醇的组合的安全性和耐受性
·血清和尿M蛋白水平自基线至每次就诊测量变量时的变化和百分比变化。
·生活质量(QOL)/症状仪器
V.探索性终点
·临床益处(CR+VGPR+PR+MR)，其中MR是最小响应：其中的患者满足部分(而非全部)PR标准
VI.关键纳入标准：
·≥3线治疗(第四线)(包括iMID和蛋白酶体)的复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。如果患者自最后一剂治疗进展超过8周，则认为患者是复发性的。当患者在当前接受治疗时或在最后一剂治疗8周内进展时，患者是难治性的。
·当前患有MM，伴有可测量的疾病。具体而言，患者在血清电泳中将显示出至少0.5g/dL的单克隆免疫球蛋白峰和/或至少200mg/24小时的尿单克隆蛋白水平。对于没有可测量的血清和尿M蛋白水平的患者，可以使用>100mgL或异常SFLC比的相关血清游离轻链测定(SFLC)。
VII.关键排除标准：
·在研究药物的3周内皮质类固醇大于20mg/天的泼尼松或同等剂量，以确保治疗开始时的类固醇剂量强度不会因研究前施用类固醇而改变。
VIII.研究治疗：
·伊他替尼(每个周期第1-28天，100mg至600mg BID)、来那度胺(每个周期第1-21天，10mg QD)、类固醇(例如，每个周期第1-28天期间，甲基泼尼松龙(MP)[40mg QOD(每隔一天)或QD]或地塞米松[每个周期第1-28天，2mg至20mg QOD或QD])。
·伊他替尼(每个周期第1-28天，100mg至600mg QD)，来那度胺(每个周期第1-21天，10mg QD)、类固醇(例如，每个周期第1-28天期间，甲基泼尼松龙(MP)[40mg QOD(每隔一天)或QD]或地塞米松[每个周期第1-28天，2mg至20mg QOD或QD])。
·QOD是每隔一天一次，QD是每天一次，BID是每天两次
IX.样本量
·N＝大约87
·ORR大于15％的假设将使用精确的二项式分布进行检验，且单侧1型误差≤0.025。对于87位参与者，检验具有90.7％能力拒绝零假设(ORR为30％)，而1型的准确误差为0.0167。
X.治疗期
·6个月，28天的周期，并对生存期进行随访。
实施例2.伊他替尼、来那度胺、地塞米松组合疗法对多发性骨髓瘤细胞系活力的体外分析
将人多发性骨髓瘤细胞系KMS12BM、OPM2(DSMZ)、MM1.R、MM1.S(ATCC)和KMS11(JCRB)在100μL培养基中以104个细胞接种到白色96孔板(Greiner Bio One)中。然后添加地塞米松(Sigma)、来那度胺(Chemscene)、伊他替尼或DMSO对照的组合。基于旨在发现每种细胞系对这些剂的敏感性的初步研究选择剂量。每个剂量组合以一式三份进行。在72小时后，按照制造商的方案进行Cell Titer Glo(Promega)测定，以评估细胞活力。
如图1-图5所示，当与DMSO处理的对照相比时，如由活力没有变化所证明，所测试的细胞系均不对作为单一剂的伊他替尼敏感。每个细胞系对来那度胺/地塞米松组合的敏感性不同。如图1-图5所示，在用至少一剂的来那度胺/地塞米松测试的每个系中，将伊他替尼添加到来那度胺/地塞米松组合中显著降低了活力。使用Prism Graphpad软件进行统计分析。由不成对t检验计算出P值-*p<0.05；**p<0.01；****p<0.0001)。观察到的活力降低表明，伊他替尼与来那度胺/地塞米松的组合在测试的细胞系中具有协同作用。
根据前述描述，除本文所述的内容外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。这些修改也意欲落入所附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献，包括但不限于所有专利、专利申请和出版物，均以引用方式整体并入本文。

Claims (28)

1.一种治疗有需要的患者的选自白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的血液疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用：(a)治疗有效量的选择性JAK1抑制剂；(b)治疗有效量的免疫调节剂，和(c)治疗有效量的类固醇；其中
(a)所述JAK1抑制剂选自：
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；
[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]乙腈；
4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-二吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈；
3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苄腈；
4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苄腈；
[反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)环丁基]乙腈；
{反式-3-(4-{[4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
4-(4-{3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈；
5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；
4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-基}-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；
{1-(顺式-4-{[6-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-[(乙基氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羟丙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；和
{反式-3-(4-{[4-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
或上述任一种的药学上可接受的盐；
(b)所述免疫调节剂选自沙利度胺、来那度胺、阿普斯特、利诺胺和泊马度胺，或上述任一种的药学上可接受的盐；和
(c)所述类固醇选自泼尼松、甲基泼尼松龙、地塞米松、羟基可的松、可的松、去氧皮质酮、氟氢可的松、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松、帕拉米松、曲安西龙、氟米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟泼尼松龙、哈西奈德、氟氢缩松、甲泼尼松和甲羟松，或上述任一种的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述选择性JAK1抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述选择性JAK1抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈己二酸盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是沙利度胺或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是来那度胺或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是泊马度胺或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1-3中任一项的方法，其中所述免疫调节剂是阿普斯特或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述类固醇是甲基泼尼松龙或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-7中任一项的方法，其中所述类固醇是地塞米松或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述类固醇是泼尼松或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述血液疾病是慢性淋巴细胞性白血病。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述血液疾病是非霍奇金淋巴瘤。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述非霍奇金淋巴瘤是B细胞相关的。
14.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述血液疾病是多发性骨髓瘤。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性、难治性或复发性且难治性多发性骨髓瘤。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述血液疾病是多发性骨髓瘤，所述选择性JAK1抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐；所述免疫调节剂是来那度胺或其药学上可接受的盐；并且所述类固醇是甲基泼尼松龙或地塞米松或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述血液疾病是多发性骨髓瘤，所述选择性JAK1抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐；所述免疫调节剂是来那度胺或其药学上可接受的盐；并且所述类固醇是地塞米松或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性、难治性或复发性且难治性多发性骨髓瘤。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述选择性JAK1抑制剂以基于游离碱约200mg至约1200mg的每日量施用。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂以基于游离碱约2.5mg至约25mg的每日量施用。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述类固醇以基于游离碱约20mg至约60mg的每日量施用。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述方法包括所述选择性JAK1抑制剂、所述免疫调节剂和所述类固醇或其药学上可接受的盐的循环施用。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期中的第1-28天，所述选择性JAK1抑制剂以基于游离碱约200mg至约1200mg的每日量施用。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述选择性JAK1抑制剂以一种或多种持续释放剂型施用。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期的第1-21天，所述免疫调节剂以基于游离碱约2.5mg至约25mg的每日量施用。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中在28天治疗周期中的第1-28天期间，每隔一天，所述类固醇以基于游离碱约20mg至约60mg的量施用。
27.一种治疗有需要的患者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用：(a)在28天的治疗周期中的第1-28天，基于游离碱约200mg至约1200mg的每日量的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或药学上可接受的盐；(b)在28天的治疗周期中的第1-21天，基于游离碱约10mg的每日量的来那度胺或其可药学上可接受的盐；和(c)在28天的治疗周期中的第1-28天期间，每隔一天，基于游离碱约40mg的每日量的甲基泼尼松龙或其药学上可接受的盐。
28.一种治疗有需要的患者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用：(a)在28天的治疗周期中的第1-28天，基于游离碱约200mg至约1200mg的每日量的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈或药学上可接受的盐；(b)在28天的治疗周期中的第1-21天，基于游离碱约10mg的每日量的来那度胺或其可药学上可接受的盐；和(c)在28天的治疗周期中的第1-28天，基于游离碱约2mg至约20mg的每日量的地塞米松或其药学上可接受的盐。
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