CN113461745A - 一种改善核苷酸晶型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改善核苷酸晶型的方法，包括如下步骤：(1)将无定型核苷酸与有机溶剂和水混合，调节pH为6‑10；(2)向步骤(1)得到的体系中加入晶种；(3)向步骤(2)所得体系中不断加入无机盐溶液，同时，升温搅拌进行转化；(4)降温洗涤，即得核苷酸晶体。通过对无定形态的核苷酸进行二次处理得到的棒状核苷酸晶体粒度大，粒度分布均匀，良好的晶体特性大幅提高洗涤、干燥性能，使后处理工段的设备要求大幅降低，设备成本及维护成本降低，最终可使洗涤周期缩短2/3，干燥周期缩短1/3，提高了工艺的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种改善核苷酸晶型的方法。
背景技术
作为生物体内的一种重要的低分子化合物，核苷酸在机体内发挥着重要的生理生化功能，它能够合成遗传物质、传递细胞信号、参与能量代谢及作为辅酶等。核苷酸现在已广泛应用于调味料、医疗医药、母婴奶粉、动物饲料等领域。
早在20世纪80年代日本韩国便开始工业生产核苷酸系列产品，生产工艺已较为成熟。目前国内核苷酸的工业生产中多采用溶析结晶的方法精制成品，溶析结晶是通过向溶液中加入其他溶析剂使溶质结晶析出的过程。溶析结晶的机理是在溶液中原来与溶质分子作用的溶剂分子部分或全部被新加入的其他溶剂分子所取代，使溶液体系的自由能大大提高，导致溶液过饱和而使溶质析出。核苷酸的溶析结晶工艺尚不完全成熟，所得到的产品基本为无定形态，这种无定形态产品存在诸多质量问题，如(1)过滤洗涤困难，耗时长；(2)自由水含量高，干燥困难，耗时长，耗能高；(3)产品流动性，分散性较差，给后续的储存、运输、和使用带来不便；(4)无定形态产品含水量低且不稳定，收率不稳定。因此，本发明提供了一种改善核苷酸晶型的方法。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种改善核苷酸晶型的方法。
发明思路：由于工艺的不成熟，现有核苷酸的溶析结晶工艺所生产的成品多为无定形态，这种无定形态不仅会影响生产的效率，还会影响到产品的收率，使用效果和质量。因此，本发明通过对无定形态核苷酸的二次处理可改善其晶型。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种改善核苷酸晶型的方法，包括如下步骤：
(1)将无定型核苷酸与有机溶剂和水混合，使核苷酸在该混合溶液的溶解度保持一个较低水平，待体系稳定后，调节pH为6-10；
(2)向步骤(1)得到的体系中加入晶种；
(3)向步骤(2)所得体系中不断加入无机盐溶液，同时，升温搅拌进行转化；
(4)待转化结束后，停止加入无机盐溶液，降温，洗涤，即得核苷酸晶体。
步骤(1)中，所述无定型核苷酸为一次结晶的湿料。
步骤(1)中，所述有机溶剂为醇类化合物；优选地，所述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇和丙二醇中的任意一种或几种组合。
步骤(1)中，所述无机溶剂占无机溶剂与水总体积的30％-60％；优选地，所述无机溶剂占无机溶剂与水总体积的35％-55％。
步骤(1)中，所述无定型核苷酸与有机溶剂和水的质量比为1：(4-10)；优选地，所述无定型核苷酸与有机溶剂和水的质量比为1：(4-9)。
步骤(1)中，所述体系稳定为无定型核苷酸与有机溶剂和水混合均匀。
步骤(1)中，所述调节pH为通过NaOH溶液调节pH。
步骤(2)中，所述晶种的加入量为无定型核苷酸质量的1％-10％；优选地，所述晶种的加入量为无定型核苷酸质量的1％-6％；进一步优选地，所述晶种的加入量为无定型核苷酸质量的1％-2％。
步骤(3)中，所述无机盐为无机钠盐；优选地，所述无机钠盐为氯化钠、硫酸钠、硫酸氢钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的任意一种或几种组合。
步骤(3)中，所述无机盐溶液的质量浓度为0.1％-10％。
步骤(3)中，所述无机盐溶液流的加入速率为0.1-10L/h；优选地，所述无机盐溶液流的加入速率为0.1-6L/h；进一步优选地，所述无机盐溶液流的加入速率为0.1-2L/h；更进一步优选地，所述无机盐溶液流的加入速率为0.1-1L/h；再更进一步优选地，所述无机盐溶液流的加入速率为0.1-0.5L/h。
步骤(3)中，所述无机盐溶液以流加的方式加入。
步骤(3)中，所述升温为升温至30-40℃。
步骤(3)中，所述搅拌的速率为50-250rpm。
步骤(3)中，所述转化的时间为8-24h。
步骤(4)中，所述降温为降温至10-20℃；优选地，所述降温为降温至15℃。
步骤(4)中，所述洗涤为酒精洗涤。
本发明中，所述无机盐溶液(包括具体的氯化钠溶液等)的溶剂为水。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
1、通过对无定形态的核苷酸进行二次处理得到的棒状核苷酸晶体粒度大，粒度分布均匀，良好的晶体特性大幅提高洗涤、干燥性能，使后处理工段的设备要求大幅降低，设备成本及维护成本降低，最终可使洗涤周期缩短2/3，干燥周期缩短1/3，提高了工艺的稳定性。
2、经二次处理后的核苷酸晶体具有晶习完整、堆密度高的粉末性质，避免生产和使用环境的粉尘污染。
3、经二次处理后的核苷酸晶体流动性好，质量稳定，利于后续的储藏、运输和使用。
4、经二次处理后的核苷酸晶体结晶水含量可提高5-10％，间接的提高5％-10％的收率，且相较于一次结晶收率更加稳定。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为实施例1所得晶体的电镜图。
图2为实施例2所得晶体的电镜图。
图3为实施例3所得晶体的电镜图。
图4为实施例4所得晶体的电镜图。
图5为实施例5所得晶体的电镜图。
图6为对比例1所得晶体的电镜图。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所述NaOH溶液的溶剂为蒸馏水，浓度为120g/L。
下述实施例1-5中所述一次溶析结晶所得的无定形态核苷酸湿料即为按照对比例1的方法制备得到的产品(不干燥)，区别仅在于水分含量和晶型不同。
实施例1：将3.5L乙醇和6.5L水在反应釜中混合均匀，投入1.35kg一次溶析结晶所得的无定形态核苷酸湿料(其结晶水11.2％，自由水29.7％)，待体系稳定后使用NaOH溶液调节pH至7.0。加入0.0135kg晶种。升温至30℃后以0.5L/h的流速向反应釜中流加1％氯化钠溶液，搅拌速度100rpm。转化8h后下料酒精洗涤烘干可得1.02kg晶体，转化后核苷酸洗涤时长10分钟，烘干时长4h，平均粒度138μm，堆密度0.65g/cm3，结晶水19.8％。
实施例2：将6.5L甲醇和8.5L水在反应釜中混合均匀，投入2.9kg一次溶析结晶所得的无定形态核苷酸湿料(其结晶水10.6％，自由水28.9％)，待体系稳定后使用NaOH溶液调节pH至7.5。加入0.03kg晶种。升温至35℃后以0.15L/h的流速向反应釜中流加5％硫酸钠溶液，搅拌速度150rpm。转化10h后下料酒精洗涤烘干可得2.23kg晶体，转化后核苷酸洗涤时长10分钟，烘干时长4h，平均粒度146μm，堆密度0.72g/cm3，结晶水20.1％。
实施例3：将7.5L乙二醇和7.5L水在反应釜中混合均匀，投入3kg一次溶析结晶所得的无定形态核苷酸湿料(其结晶水9.0％，自由水30.1％)，待体系稳定后使用NaOH溶液调节pH至10。加入0.05kg晶种。升温至40℃后以0.2L/h的流速向反应釜中流加10％硫酸氢钠溶液，搅拌速度120rpm。转化15h后下料酒精洗涤烘干可得2.28kg晶体，转化后核苷酸洗涤时长10分钟，烘干时长4h，平均粒度161μm，堆密度0.60g/cm3，结晶水19.5％。
实施例4：将5.5L乙醇甲醇混合物(甲醇2L乙醇3.5L)和4.5L水在反应釜中混合均匀，投入2kg一次溶析结晶所得的无定形态核苷酸湿料(其结晶水11.1％，自由水30.5％)，待体系稳定后使用NaOH溶液调节pH至9.5。加入0.04kg晶种。升温至30℃后以0.12L/h的流速向反应釜中流加2％碳酸钠溶液，搅拌速度200rpm。转化20h后下料酒精洗涤烘干可得1.51kg晶体，转化后核苷酸洗涤时长10分钟，烘干时长4h，平均粒度155μm，堆密度0.75g/cm3，结晶水21.0％。
实施例5：将4.8L甲醇丙醇混合物(甲醇2.5L乙醇2.3L)和5.2L水在反应釜中混合均匀，投入2.5kg一次溶析结晶所得的无定形态核苷酸湿料(其结晶水10.5％，自由水29％)，待体系稳定后使用NaOH溶液调节pH至8.5。加入0.03kg晶种。升温至36℃后以0.18L/h的流速向反应釜中流加5％碳酸氢钠溶液，搅拌速度180rpm。转化24h后下料酒精洗涤烘干可得1.92kg晶体，转化后核苷酸洗涤时长10分钟，烘干时长4h，平均粒度170μm，堆密度0.65g/cm3，结晶水21.5％。
对比例1：仅一次溶析结晶
投入1.60kg无定形态核苷酸湿料(其结晶水11.2％，自由水29.7％)，配成10L浓度100g/L核苷酸料液导入结晶器内，温度维持在30℃，待体系达到工艺温度后，开始流加乙醇，调整乙醇流量为20％初始料液体积/h，流加时间10h。流加结束后开始降温，降到15℃后下料经酒精洗涤，烘干后得成品0.951kg，洗涤时长30分钟，烘干时长6h，平均粒度31μm，堆密度0.19g/cm3，结晶水9.8％。
由此可见，本发明可显著减少洗涤和烘干的时长，提高成品的平均粒度、水分和堆密度，保证生产效率和产品质量的同时还能提高了5％-10％的产品收率。
本发明提供了一种改善核苷酸晶型的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种改善核苷酸晶型的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将无定型核苷酸与有机溶剂和水混合，调节pH为6-10；
(2)向步骤(1)得到的体系中加入晶种；
(3)向步骤(2)所得体系中不断加入无机盐溶液，同时，升温搅拌进行转化；
(4)降温洗涤，即得核苷酸晶体。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)中，所示有机溶剂为醇类化合物；优选地，所述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇和丙二醇中的任意一种或几种组合。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)中，所述无机溶剂占无机溶剂与水总体积的30％-60％。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)中，所述无定型核苷酸与有机溶剂和水的质量比为1：(4-10)。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)中，所述晶种的加入量为无定型核苷酸质量的1％-10％。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中，所述无机盐为无机钠盐；优选地，所述无机钠盐为氯化钠、硫酸钠、硫酸氢钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的任意一种或几种组合。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中，所述无机盐溶液的质量浓度为0.1％-10％。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中，所述无机盐溶液流的加入速率为0.1-10L/h；优选地，所述无机盐溶液以流加的方式加入。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中，所述升温为升温至30-40℃；所述搅拌的速率为50-250rpm。
10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(3)中，所述转化的时间为8-24h。
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