CN113461567A - 一种2-溴-4腈基苯甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑溴‑4腈基苯甲醛的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以对甲基苯腈为起始物料，经过溴代、取代、与吗啉取代、水解、消除反应，得到2‑溴‑4腈基苯甲醛；该方法与现有技术相比，氰基水解成羧基的杂质大大减少，减少了缩短了生产周期，反应条件变温和，所得产物的收率由70％左右，提高至90％以上；无需使用高沸点溶剂，溶剂量减少，后处理简单，产生的三废更少，更环保。

Description

一种2-溴-4腈基苯甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种2-溴-4腈基苯甲醛的制备方法。
背景技术
2-溴-4-腈基苯甲醛，CAS：89891-69-0，是一种重要的有机合成中间体和医药中间体，广泛应用于实验室研发过程和化工生产过程中。其化学结构式如下式I所示：
Figure BDA0003188810950000011
专利WO2020156453公开中间体I的合成路线：由3-溴-4-甲基苯腈为起始物料，经取代和水解反应得到中间体I，该路线具有以下缺点：反应收率低，产物纯度不够，含有大量的氰基水解成羧基的杂质，后处理需要使用大量的溶剂，不环保，不适合工业放大。
因此，仍然需要研究2-溴-4-腈基苯甲醛的制备方法，以获得具有高收率，高纯度，环保，反应条件温和，三废少，适用于工业放大生产的制备方法。
发明内容
针对上述2-溴-4-腈基苯甲醛的制备方法，其存在收率低，杂质多，产物纯度不够的技术问题，本发明提供一种2-溴-4-腈基苯甲醛的制备方法，该方法具有收率高，纯度高，环保，适合工业放大的特点。
本发明提供一种2-溴-4-腈基苯甲醛的制备方法。2-溴-4-腈基苯甲醛，称为化合物I，其结构如下式所示：
Figure BDA0003188810950000012
本发明提供的制备方法，其可以以化合物A为起始物料，经过取代反应得到化合物B，化合物B经取代反应得到化合物C，化合物C经取代反应得到化合物D，化合物D经水解、消除反应得到化合物I；具体的反应路线如下：
Figure BDA0003188810950000021
一方面，本发明提供一种化合物I的制备方法，包括：化合物D在反应溶剂中，于反应温度下，在酸存在下进行水解、消除反应后，制得化合物I，
Figure BDA0003188810950000022
所述反应溶剂为有机溶剂，可选自DCM、三氟甲苯和甲苯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为DCM，有利于反应进行和后处理。
所述的酸为无机或有机酸，可选自盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸中的至少一种。在一些实施方式中，所述的酸为盐酸，有利于反应进行和处理。
所述水解、消除反应的反应温度可为10℃-50℃。在一些实施方式中，水解、消除反应的反应温度为20℃-30℃；或者水解、消除反应的反应温度为25℃-35℃。
所述水解、消除反应的反应时间可为30min-5h。在一些实施方式中，水解、消除反应的反应时间为1h-5h；或者水解、消除反应的反应时间为2h-4h；或者水解、消除反应的反应时间为2.5h-3h。
所述化合物I的制备方法，可以在氮气保护下进行。
所述化合物I的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物I的制备方法，后处理包括：加入水，分层，收集有机层，去除有机溶剂后，再加入MTBE、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥，制得化合物I。
在一些实施方式中，一种化合物I的制备方法包括：化合物D在甲苯中，氮气保护下，在10℃-50℃下，加入酸进行水解、消除反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物I；所述的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸中的至少一种；所述的后处理包括：加入水，分层，收集有机层，去除有机溶剂后，再加入MTBE、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥。
在一些实施方式中，一种前述化合物D的制备方法，还可以包括：化合物C于反应温度下，与吗啉进行取代反应，反应完全后，制得化合物D，
Figure BDA0003188810950000031
所述的反应温度为50℃-115℃。在一些实施例中，所述的反应温度为80℃。
所述化合物D的制备方法，可以在氮气保护下进行。
所述化合物D的制备方法，可以含有反应溶剂，所述的反应溶剂可选自DCM、吗啉和甲苯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为吗啉，有利于反应进行。
所述吗啉与化合物C的摩尔比可为4:1-20:1。在一些实施方式中，所述吗啉与化合物C的摩尔比为5:1-10:1，有利于产物的生成和获得。
所述取代反应的反应时间可为20min-36h。在一些实施方式中，取代反应的反应时间为30min-24h；或者取代反应的反应时间为1h-10h；或者取代反应的反应时间为3h-8h。
所述化合物D的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物D的制备方法，后处理包括：反应完全后，将反应液过滤，滤液浓缩去除溶剂后，加入DCM、MTBE、EA、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥，制得化合物D。
在一些实施方式中，一种化合物D的制备方法包括：化合物C在吗啉中，氮气保护下，在150℃-115℃下，与吗啉进行取代反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物D；所述的后处理包括：将反应液过滤，滤液浓缩去除溶剂后，入DCM、MTBE、EA、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥。
发明人发现，所述的化合物D的制备方法，采用上述方法后，其产生了意想不到的技术效果，产物纯度高，收率高、杂质少。
发明人发现，增加一步吗啉取代反应，比起直接以化合物C进行水解、消除反应，氰基水解成羧基的杂质大大减少；水解、消除反应的反应时间由现有方法的24h以上降至2-3小时，大大缩短了反应时间；其次，反应温度由120℃以上，降至常温反应，反应条件变温和，所得产物的收率由70％左右，提高至90％以上；因反应温度降低，无需高沸点溶剂参与反应，后处理简单，已有方法中，高沸点溶剂使用量20倍体积以上，本方法，只需要2至5倍量的常用溶剂即可，减少三废排放，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
在一些实施方式中，一种前述化合物C的制备方法，还可以包括：化合物B在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂存在的条件下，与溴化试剂进行取代反应，制得化合物C，
Figure BDA0003188810950000041
所述反应溶剂为三氟甲苯、四氯乙烯、四氯化碳、氯苯中的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂为四氯乙烯，有利于反应的进行。
所述反应溴化试剂为NBS、二溴海因、溴素中的至少一种。在一些实施例中，所述的溴化试剂为NBS，有利于反应的进行。
所述取代反应的催化剂为BPO、AIBN中的至少一种，有利于产物的生成与获得。
所述取代反应的反应温度可为0℃-120℃。在一些实施方式中，取代反应的反应温度为30-100℃；或者取代反应的反应温度为50℃-90℃。
所述取代反应的反应时间可为30min-36h。在一些实施方式中，取代反应的反应时间为1h-24h；或者取代反应的反应时间为2h-10h；或者取代反应的反应时间为3h-8h。
所述化合物C的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物C的制备方法，后处理包括：反应完全后，过滤，去除不溶物，滤液水洗，收集有机相，减压浓缩得到化合物C。
在一些实施方式中，一种化合物C的制备方法包括：化合物B在四氯乙烯中，在0℃-120℃下，加入NBS和BPO进行取代反应，反应完毕后，任选后处理；所述的后处理包括：常温下，滤除不溶物，滤液水洗2-3次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂，制得化合物C。
在一些实施方式中，一种前述化合物B的制备方法，还可以包括：化合物A在硫酸中，于-20℃-80℃下，与溴化试剂进行取代反应，制得化合物B，
Figure BDA0003188810950000051
所述化合物A与溴化试剂的摩尔比为1:1至2:1。在一些实施例中，所述的化合物A与溴化试剂的摩尔比为1:1至1.1:1。
所述反应溴化试剂为NBS、二溴海因、溴素中的至少一种。在一些实施例中，所述的溴化试剂为NBS，有利于反应的进行。
所述取代反应的反应时间可为30min-36h。在一些实施方式中，取代反应的反应时间为1h-24h；或者取代反应的反应时间为1h-10h；或者取代反应的反应时间为1h-5h。
所述化合物B的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物B的制备方法，后处理包括：反应完全后，-20℃-80℃下向反应液中加入亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分层，收集有机层，有机层用水洗涤，有机层减压蒸馏，制得化合物B。
在一些实施方式中，一种化合物B的制备方法包括：化合物A溶于硫酸中，在0℃-60℃下，与NBS反应，反应1-5h反应完毕后，任选后处理；所述的后处理包括：反应完全后，向反应液中加入亚硫酸钠水溶液和二氯甲烷分层，收集有机层，减压蒸馏，制得化合物B。
在本发明的技术方案中，创造性地采用化合物C与吗啉反应得到化合物D，化合物D再进行水解、消除反应得到化合物I；增加的吗啉取代反应，比起直接以化合物C进行水解、消除反应，氰基水解成羧基的杂质大大减少；水解、消除反应的反应时间由现有方法的24h以上降至2-3小时，大大缩短了反应时间；其次，反应温度由120℃以上，降至常温反应，反应条件变温和，所得产物的收率由70％左右，提高至90％以上；因反应温度降低，无需高沸点溶剂参与反应，后处理简单，已有方法中，高沸点溶剂使用量20倍体积以上，本方法，只需要2至5倍量的常用溶剂即可，减少三废排放，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
1、本发明提供的2-溴-4-腈基苯甲醛的制备方法可以避免氰基水解成羧基的杂质的大量生成，产品的纯度很高；
2、本发明提供的2-溴-4-腈基苯甲醛的制备方法，缩短了生产周期，反应条件变得温和，收率大大提高；
3、本发明提供的2-溴-4-腈基苯甲醛的制备方法，不需要使用高沸点溶剂，使用的溶剂量少，产生的三废减少，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；Ll表示升；DCM表示二氯甲烷；BPO表示过氧化苯甲酰；NBS表示：N-溴代琥珀酰亚胺；MTBE表示甲基叔丁基醚。
本发明中，TLC表示薄层色谱分析；HPLC表示高效液相色谱法。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1化合物B的制备
Figure BDA0003188810950000061
向100L反应釜中加入50％硫酸40L，搅拌，40～50℃下缓慢加入提前熔化的化合物A(10kg)，搅拌下冷却至30℃，再分批加入NBS(15.2kg)，控制温度在35℃以下，在30℃搅拌16小时，HPLC监测反应终点，反应结束后降温至常温，加入40L水搅拌2h，用20L二氯甲烷萃取,有机层用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到化合物B，15.0kg，收率：90％，纯度98％。
实施例2化合物C的制备
Figure BDA0003188810950000071
常温下向100L反应釜中加入三氟甲苯(64L)，NBS(33.6kg)，BPO(800g)，加热到70℃，分批加入化合物B(16.2kg),搅拌控温在60～80℃，然后升温至回流16小时，核磁监控反应进度，待反应完后，降温，过滤掉体系中固体，固体用三氟甲苯淋洗两遍，滤液用饱和亚硫酸钠溶液洗涤至红色褪去，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到化合物C，23.2kg，收率81％，纯度96.7％。
HNMR(CDCl3)ppm:8.17(d,1H),7.86(s,1H),7.75(d,1H),7.05(3,1H)。
实施例3化合物D的制备
Figure BDA0003188810950000072
向100L反应釜中加入吗啉35L，加热到50℃，缓慢滴加化合物C(23.2kg)，控制温度在50～80℃之间。加毕，升温至80℃搅拌反应16h，TLC监测反应终点。向反应釜中加入30L二氯甲烷和20L水，分液，有机层减压浓缩得到黄色固体。固体用乙酸乙酯重结晶得到化合物D，21.6kg，收率90％，纯度97.8％。
HNMR(CDCl3)ppm:7.94(s,1H)，7.66(d,1H)，7.60-7.55(m,1H)，3.71-3.69(m,8H)，2.60(d,4H)，2.49-2.36(m,4H)。
实施例4化合物I的制备
Figure BDA0003188810950000073
向100L反应釜中加入甲苯(58L)，加入化合物D(21.6Kg)，在20℃以下滴加浓盐酸6L,加毕升温至30℃，核磁监控监测反应终点，反应结束后，向釜中加入水(10L)，分液，有机层用水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物I，12.0kg，收率97％，纯度98.2％。
HNMR(CDCl3)ppm:10.43(s，1H)，8.05(d，1H)，8.01(s，1H)，7.78(d，1H)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备化合物I的方法，
Figure FDA0003188810940000011
其包括，化合物D在反应溶剂中，于反应温度下，在酸存在下进行水解、消除反应后，制得化合物I；其中，所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，所述的反应溶剂为DCM、三氟甲苯和甲苯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，所述的反应温度为10℃-50℃。
4.根据权利要求1所述的方法，反应完全后，可采用后处理，所述的后处理包括：加入水，分层，收集有机层，去除有机溶剂后，再加入MTBE、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥，制得化合物I。
5.权利要求1-4任一所述的方法，前述的化合物D的制备方法还包括：化合物C于反应温度下，与吗啉进行取代反应，制得化合物D，
Figure FDA0003188810940000012
6.根据权利要求5所述的方法，所述的反应溶剂为DCM、吗啉和甲苯中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的方法，所述的反应温度为50℃-115℃。
8.权利要求5所述的方法，所述的吗啉与化合物C的摩尔比为4:1-20:1。
9.根据权利要求5所述的方法，反应完全后，可采用后处理，所述的后处理包括：将反应液过滤，滤液浓缩去除溶剂后，加入DCM、MTBE、EA、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种析晶，过滤，干燥，制得化合物D。
10.一种制备化合物I的方法，包括如下步骤：
步骤1：化合物A在硫酸中，与NBS于-20℃-80℃反应，得到化合物B，
Figure FDA0003188810940000021
步骤2：化合物B在四氯乙烯中，在BPO存在下，于0℃-90℃下，与NBS进行反应，制得化合物C，
Figure FDA0003188810940000022
步骤3：化合物C于50℃-115℃下，与吗啉进行反应，制得化合物D，
Figure FDA0003188810940000023
步骤4：化合物D在甲苯中，于10℃-50℃下，在酸存在的条件下，进行水解、消除反应，制得化合物I，
Figure FDA0003188810940000024
其中，步骤4中所述的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸中的至少一种。
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CN115010622A (zh) * 2022-06-20 2022-09-06 山东百启生物医药有限公司 一种2-溴-5-氰基苯甲醛的制备方法
CN115010622B (zh) * 2022-06-20 2024-01-09 山东百启生物医药有限公司 一种2-溴-5-氰基苯甲醛的制备方法

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