CN113456816B - 一种自供氧中空普鲁士蓝纳米粒及其制备方法与应用 - Google Patents

一种自供氧中空普鲁士蓝纳米粒及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种自供氧中空普鲁士蓝纳米粒及其制备方法与应用，其具有中空普鲁士蓝纳米粒，该中空普鲁士蓝纳米粒的介孔壳层及内部中空结构负载有血红蛋白和IR783，其中，血红蛋白的载药量为61.5‑63.5％，IR783的载药量为24.2‑27.5％。本发明制备的负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒可以改善光动力治疗中氧气供给不足的情况，此外，光动力治疗产生活性氧的半衰期很短，而且只在较近的距离内有效，本发明通过负载具有靶向线粒体功能的IR783，将负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒输送到线粒体，破坏线粒体功能，显著提高光动力治疗疗效，促进肿瘤细胞凋亡。

Description

一种自供氧中空普鲁士蓝纳米粒及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种自供氧中空普鲁士蓝纳米粒及其制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁到人类的生命健康，据报道2020年新增1930万癌症病例，1000万死亡病例。传统的癌症治疗方法如手术、放化疗等，经过诸多病例验证，可靠性较强。但恶性肿瘤易转移且耐药性强，其抗肿瘤效果还不够令人满意。光动力和光热治疗作为一类非侵入性的癌症治疗方法受到了研究者的关注，它具有局部治疗的特点，可以针对肿瘤组织进行治疗，在杀死肿瘤细胞的同时减少对正常组织的损害。其中光动力治疗是利用激光激发光敏剂，使氧气发生电子转移，形成活性氧氧化癌细胞内的生物大分子，使癌细胞死亡，以达到治疗癌症的目的。然而肿瘤微环境氧气浓度较低，缺氧环境诱发了一系列的不良反应，所以单纯使用光动力治疗效果不佳。在某些条件下，光动力治疗中使用的光敏剂同样适用于光热治疗。光热治疗产生的热量可以通过改善肿瘤部位血液流速从而增加氧气含量，提高氧气依赖型光动力治疗的活性氧产率。此外，光热治疗可以增加细胞膜的通透性，进而提高细胞对光敏剂的摄取效率，以改善光动力疗效。因此以光动力治疗和光热治疗为基础的组合光疗法有较好的发展前景，有望成为一种有效的肿瘤治疗方法。
肿瘤的缺氧微环境导致PDT的抑瘤效果显著降低，特别是在需要持续治疗的病例中。血红蛋白能与氧气结合，为各个组织和器官供氧，但是游离的血红蛋白抗氧化能力弱、且对人体具有副作用，因此不能直接作为氧气载体用于癌症治疗。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种自供氧中空普鲁士蓝纳米粒。
本发明的另一目的在于提供上述自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的应用。
本发明采用技术方案如下：
一种自供氧中空普鲁士蓝纳米粒，具有中空普鲁士蓝纳米粒，该中空普鲁士蓝纳米粒的介孔壳层及内部中空结构负载有血红蛋白和IR783，其中，血红蛋白的载药量为61.5-63.5％，IR783的载药量为24.2-27.5％。
在本发明的一个优选实施方案中，血红蛋白的载药量为61.99-63.41％，IR783的载药量为24.7-27.12％。
进一步优选的，其平均粒径为150-200nm。
更进一步优选的，其平均粒径为160nm。
上述自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将铁氰化钾、聚乙烯吡咯烷酮和浓度为0.01-0.02M的盐酸溶液充分混合，于75-85℃中恒温反应18-22h后离心，将得到的沉淀用超纯水洗涤，再经冷冻干燥，得到普鲁士蓝纳米粒；
(2)将上述普鲁士蓝纳米粒分散于浓度为0.8-1.2M的盐酸溶液中，再加入聚乙烯吡咯烷酮，室温搅拌3-4h，然后于135-145℃反应3-5h；反应结束后，离心收集固体，将固体经去离子水洗涤和冷冻干燥后，得到中空普鲁士蓝纳米粒；
(3)将上述中空普鲁士蓝纳米粒分散于超纯水后，将血红蛋白超纯水溶液逐滴滴入其中，氮气气氛下避光搅拌，再经离心和超纯水洗涤；
(4)向步骤(3)所得的物料中逐滴滴入IR783超纯水溶液，避光搅拌，再经离心、超纯水洗涤和真空冷冻干燥，即得所述自供氧中空普鲁士蓝纳米粒。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(1)中，铁氰化钾、聚乙烯吡咯烷酮和浓度为0.01-0.02M的盐酸溶液的比例为520-530mg∶10-12g∶150-170mL。
进一步优选的，所述步骤(1)中的盐酸溶液的浓度为0.01M，铁氰化钾、聚乙烯吡咯烷酮和盐酸溶液的比例为528mg∶12g∶160mL。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)中，所述普鲁士蓝纳米粒、浓度为0.8-1.2M的盐酸溶液和聚乙烯吡咯烷酮的比例为18-20mg∶18-20mL∶95-105mg。
进一步优选的，所述步骤(2)中的盐酸溶液的浓度为1M，普鲁士蓝纳米粒、盐酸溶液和聚乙烯吡咯烷酮的比例为20mg∶20mL∶100mg。
上述自供氧中空普鲁士蓝纳米粒在制备用于靶向线粒体的光动力光热联合治疗药物中的应用。
本发明的有益效果是：
1、本发明制备的负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的生物安全性符合要求，光热稳定性较好，其中空介孔结构有利于提高载药量、避免光敏剂IR783聚集、存储氧气及促进活性氧扩散。
2、本发明制备的负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒可以改善光动力治疗中氧气供给不足的情况，此外，光动力治疗产生活性氧的半衰期很短，而且只在较近的距离内有效，本发明通过负载具有靶向线粒体功能的IR783，将负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒输送到线粒体，破坏线粒体功能，显著提高光动力治疗疗效，促进肿瘤细胞凋亡。
3、应用本发明制备的负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的光热治疗产生的热量不仅对肿瘤细胞造成了热损伤，破坏肿瘤细胞结构，还增加了细胞膜的通透性，进而提高细胞对自供氧纳米粒的摄取效率，使自供氧纳米粒在肿瘤细胞内的浓度增加，表现光动力光热协同增强抗肿瘤效果。
附图说明
图1为本发明负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的示意图。
图2为本发明实施例2中普鲁士蓝纳米粒和中空普鲁士蓝纳米粒的X射线衍射图。
图3为本发明实施例2中普鲁士蓝纳米粒的透射电镜图。
图4为本发明实施例2中中空普鲁士蓝纳米粒的透射电镜图。
图5为本发明实施例3中负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒透射电镜图。
图6为本发明实施例4中激光共聚焦显微镜观察浓度为50μg/mL负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒透射电镜图与HepG2细胞共培养4h后细胞摄取情况图(标尺＝25μm)。
图7为本发明实施例5中的荧光显微镜图，显示了经不同样品(a)DEME，(b)阳性对照，(c)IR783，(d)负载IR783的中空普鲁士蓝纳米粒，(e)负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒处理4h后HepG2细胞中DCF荧光相关的ROS水平(标尺＝100μm)。
图8为本发明实施例6中，在乏氧条件下HepG2细胞与IR783，负载IR783的中空普鲁士蓝纳米粒(HI NPs)和负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒(HHI NPs)共培养的细胞增殖情况图：(a)1W/cm2，2min，(b)1W/cm2，10min。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1：普鲁士蓝纳米粒的制备
称取铁氰化钾528mg和聚乙烯吡咯烷酮12.0g于烧杯中，加入160mL浓度为0.01M的盐酸，磁力搅拌0.5h，将反应液转移至200mL反应釜中，放置在80℃烘箱中恒温反应20h后离心，将得到的沉淀用超纯水洗涤三次，冷冻干燥后即得到普鲁士蓝纳米粒(如图1所示)。
实施例2：中空普鲁士蓝纳米粒的制备
称取实施例1制得的普鲁士蓝纳米粒20mg分散于浓度为1M的20mL盐酸溶液，再加入100mg聚乙烯吡咯烷酮，置于装有聚四氟乙烯内衬的反应釜中，室温搅拌3.5h。然后将反应体系置于烘箱中，140℃反应4h。反应结束后，离心收集中空普鲁士蓝纳米粒，去离子水洗3次，冷冻干燥后即得到中空普鲁士蓝纳米粒(如图1所示)。
根据本实施例1和实施例2产物的X射线衍射图(图2)，所有衍射峰位置分别对应普鲁士蓝纳米粒的衍射面，显示普鲁士蓝纳米粒的形成；普鲁士蓝纳米粒的透射电镜图(图3)可以看出普鲁士蓝纳米粒为均匀的方形结构；中空普鲁士蓝纳米粒的透射电镜图(图4)可以看出为均匀的中空介孔结构，通过动态光散射对粒子的尺寸分布进行统计可知普鲁士蓝纳米粒的平均粒径为150nm，中空普鲁士蓝纳米粒的平均粒径为160nm。
实施例3：药物的负载
取5mg的实施例2制得的中空普鲁士蓝纳米粒的冻干粉末于烧瓶内，加超纯水分散。称适量血红蛋白于离心管内，加超纯水溶解至浓度为1mg/mL，将5mL或10mL Hb溶液逐滴滴入烧瓶内，在氮气氛围下避光搅拌12h。反应结束后离心，加超纯水洗2次即得到负载血红蛋白的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒(如图1和图5所示)。称量5mg的IR783置于棕色玻璃瓶内，加适量超纯水溶解，配成浓度约为200μg/mL的IR783溶液。再称量5mg的负载血红蛋白的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒于烧杯内，加超纯水分散。随后向含负载血红蛋白的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的烧杯内逐滴加入IR783溶液，避光搅拌12h，离心并用超纯水洗3次，真空冷冻干燥得到负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒。测定上清液中未载上的血红蛋白和IR783吸光度，根据标准曲线计算出浓度，同时计算出血红蛋白的载药量为62.7±0.71％，包封率为84.09±2.56％。IR783的载药量和包封率分别为25.91±1.21％和35.01±2.23％。
实施例4：细胞摄取
肝癌HepG2细胞以1×105/孔接种至24孔板。于37℃、5％CO2恒温孵箱中培养24h。更换含50μg/mL实施例3制备的负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的培养基，继续培养4h，每组设3个复孔。取1μL浓度为200μM的Mito-Tracker Red CMXRos储存液加入到4mL DMEM中，混匀后即为50nM的Mito-Tracker Red CMXRos工作液，向孔板中加入50nM的线粒体染液共孵育15min。弃去染液，加PBS漂洗，加入4％的多聚甲醛溶液固定细胞，15min后吸弃固定液，加入DAPI避光染色，PBS漂洗3次，CLSM下观察。
由图6可知，HepG2细胞与负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒共孵育4h后红色荧光较强，表明纳米粒被细胞摄取，并转运至细胞质发挥作用。线粒体呈绿色荧光，IR783呈红色荧光，两种荧光高度重合，叠加呈黄色，负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒与线粒体共定位实验表明，纳米粒主要位于线粒体，具有线粒体靶向性。
实施例5：体外细胞活性氧检测
HepG2细胞以1×105/孔接种至24孔板，孔板放入微需氧产气袋内并密封，于培养箱中培养24h。设置DMEM组、IR783组、负载IR783中空普鲁士蓝纳米粒组、负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒组(实施例3制得)及阳性对照组，其中IR783的当量浓度为10μg/mL，每组3个复孔。24孔板置于微需氧产气袋内，于恒温孵箱中4h，提前20min加入活性氧阳性试剂刺激细胞。调整NIR激光器功率密度为1.0W cm-2，除阳性对照组外，每孔细胞照射2min。吸弃培养基，然后加入稀释的DCFH-DA孵育20min，PBS漂洗，通过CLSM观察拍照。
由图7可知，细胞在培养基中培养4h后，NIR激光以1.0W cm-2照射每孔细胞2min，通过荧光显微镜观察几乎没有绿色DCF荧光，表明DMEM组几乎没有ROS产生。阳性组与HepG2细胞共孵育20-30min后呈现较强的DCF荧光，说明经H2O2刺激后，HepG2细胞产生大量ROS。负载IR783中空普鲁士蓝纳米粒组DCF的荧光强度高于IR783组，表明以中空普鲁士蓝作为纳米载体增强了IR783的ROS产率，进而增强其PDT疗效。原因可能是中空普鲁士蓝具有类过氧化氢酶活性，可催化H2O2生成O2，其多孔结构有利于储存O2，而且增加了IR783的稳定性。负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒组的DCF荧光强度最高，与阳性对照组相近，表明自供氧纳米粒改善了缺氧微环境，提高了氧气依赖型的ROS产率，从而有效提高了PDT抑瘤效果。
实施例6：光热光动力抑瘤效果考察
HepG2细胞以1×104/孔接种于96孔板，将孔板放入微需氧密封袋内，于培养箱中过夜培养。每孔加入DMEM、IR783、负载IR783中空普鲁士蓝纳米粒和负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒(实施例3制得)混悬液各100μL，其中IR783的当量浓度为10μg/mL，每组6个平行。加药培养12h，将96孔板放入微需氧培养袋中以模拟肿瘤乏氧环境。在NIR激光照射时将96孔板底部置于冰浴中，使PTT产生的热量迅速扩散，不足以杀伤细胞。光照组以1.0W cm-2照射每孔细胞2min，于培养箱中培养12h后，以CCK-8法测定细胞增殖率。
HepG2细胞以1×104/孔接种于96孔板，将孔板放入微需氧密封袋中，于培养箱内培养12h，更换含IR783、负载IR783中空普鲁士蓝纳米粒和负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的培养基，其中IR783的当量浓度为10μg/mL，每组6个复孔。加药培养12h后更换含1mM抗坏血酸新鲜培养基，继续培养30min后，光照组以1.0Wcm-2照射每孔细胞2min，放入培养箱中继续培养12h，以CCK-8法测定细胞增殖率。
HepG2细胞接种于96孔板，将孔板放入微需氧密封袋中，置于培养箱内培养，吸去旧培养液，依次加入新鲜培养基和浓度为：10μg/mL的游离IR783以及当量浓度的负载IR783中空普鲁士蓝纳米粒和负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒悬浮液，每组设置6个平行组。培养12h后，除了阴性对照组，其余各组每孔以1.0W/cm2照射2min，继续培养12h，以CCK-8法定量测定细胞增殖率。
图8为HepG2细胞经IR783、负载IR783中空普鲁士蓝纳米粒、负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒处理后的细胞增殖情况。分别考察了光热毒性、光动力抑瘤作用及光热光动力联合抑瘤效果。实验结果表明，与IR783组及负载IR783中空普鲁士蓝纳米粒组相比，负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒组HepG2细胞存活率最低，PDT/PTT协同作用效果显著。即在NIR激光作用下，负载血红蛋白和IR783的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒产生高热损伤肿瘤细胞，发挥PTT作用。同时高温促进肿瘤细胞有效摄取自供氧纳米粒，细胞质内PSs浓度增高，产生更多的ROS，加速细胞氧化应激反应，增强PDT作用效果。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (3)

1.一种自供氧中空普鲁士蓝纳米粒，其特征在于：具有中空普鲁士蓝纳米粒，该中空普鲁士蓝纳米粒的介孔壳层及内部中空结构负载有血红蛋白和IR783，其中，血红蛋白的载药量为61.99-63.41%，IR783的载药量为24.7-27.12%，其平均粒径为160nm。
2.权利要求1所述的一种自供氧中空普鲁士蓝纳米粒的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）将铁氰化钾、聚乙烯吡咯烷酮和浓度为0.01的盐酸溶液充分混合，于75-85 ℃中恒温反应18-22h后离心，将得到的沉淀用超纯水洗涤，再经冷冻干燥，得到普鲁士蓝纳米粒，铁氰化钾、聚乙烯吡咯烷酮和盐酸溶液的比例为528mg: 12g: 160mL；
（2）将上述普鲁士蓝纳米粒分散于浓度为1 M的盐酸溶液中，再加入聚乙烯吡咯烷酮，室温搅拌3-4h，然后于135-145℃反应3-5h；反应结束后，离心收集固体，将固体经去离子水洗涤和冷冻干燥后，得到中空普鲁士蓝纳米粒，上述普鲁士蓝纳米粒、盐酸溶液和聚乙烯吡咯烷酮的比例为20mg: 20mL: 100mg；
（3）将上述中空普鲁士蓝纳米粒分散于超纯水后，将血红蛋白超纯水溶液逐滴滴入其中，氮气气氛下避光搅拌，再经离心和超纯水洗涤；
（4）向步骤（3）所得的物料中逐滴滴入IR783超纯水溶液，避光搅拌，再经离心、超纯水洗涤和真空冷冻干燥，即得所述自供氧中空普鲁士蓝纳米粒。
3.权利要求1所述的自供氧中空普鲁士蓝纳米粒在制备用于靶向线粒体的光动力光热联合治疗药物中的应用。
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