CN113454054A - 治疗皮肤病和其他病况的一系列化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了涉及预防和治疗疾病和病况的化合物和方法，其中一些疾病和病况是由黑素生成促进的。具体地，本主题包括一系列化合物和组合物以及它们用于抗黑素生成和抗氧化活性的用途。本主题还包括治疗由寻常痤疮和相关炎症及炎症后色素沉着过度引起的皮肤病症。还公开了合成所预期的化合物的方法。

Description

治疗皮肤病和其他病况的一系列化合物
本专利合作条约(PCT)申请要求在2018年10月14日提交的题为“A Series ofNovel Compounds for Treatment of Acne Vulgaris, Inflammation, and SkinDisorders”的美国临时申请序列号：62/745380的优先权，其为共有的并且通过引用整体并入本文。
发明领域
本主题主要涉及疾病和病况的预防和治疗，其中一些疾病和病况是由黑素生成促进的。具体地，本主题包括一系列化合物和组合物以及它们用于抗黑素生成和抗氧化活性的用途。本主题还包括治疗由寻常痤疮和相关炎症及炎症后色素沉着过度引起的皮肤病症。本主题还包括合成这些化合物的方法。
背景技术
非常需要能够抑制或预防皮肤过度色素沉着的材料。黑色素(皮肤的天然色素)是在黑素体中合成的含氮聚合物，黑素体是存在于黑素细胞内的膜结合细胞器。根据皮肤类型(基因倾向)和环境条件，黑色素以不同的浓度产生。黑素细胞是在人的表皮、毛囊、眼、内耳、骨、心脏和脑的基底膜中出现的黑色素产生性细胞。当受到诸如紫外(UV)光的因素刺激时，黑素细胞分裂得更快，从而产生更大量的黑色素。然后黑色素在成熟的黑素体中被转运到表皮内的角质形成细胞，在此它随着皮肤颜色从褐色变为黑色(真黑素)以及从红色变为黄色(褐黑素)而变得可见(Prota G. Med. Res. Rev. 1988, 8, 525-556)。在人类皮肤中，据信黑色素充当抗紫外辐射的保护剂。因此，生活在靠近赤道的人的皮肤比生活在远离赤道的人更深。黑色素的过量产生可引起不同类型的异常皮肤颜色、毛发颜色和其他皮肤病学病症，例如黄褐斑、老年斑和光化损伤位点(Seiberg等人，(2000) J. Invest.Dermatol. 115:162；Paine等人，(2001) J. Invest. Dermatol. 116:587)。
黑素生成(黑色素的产生)的调节剂可被设计或选择为以多种方式发挥功能，如现有技术图1中所示。参考现有技术图1，两种类型的黑色素即真黑素和褐黑素响应于外部信号而合成，所述外部信号活化信号级联并导致MITF转录因子的活化和下游基因产物(包括直接参与黑素生成的酶)的产生。通过经由KIT、MC1R或其他受体在黑素细胞细胞表面处的配体结合的PKC (褐色)、cAMP (蓝色)、MEK (紫色)或WNT (橙色)途径的活化驱动MITF的活化。黑素生成相关基因的上调使得能够在黑素体(一种膜结合小泡)中产生黑色素。
黑色素是通过酪氨酸酶由前体产生的，对所述酪氨酸酶有严格的要求。人酪氨酸酶具有两种不同的活性：酪氨酸羟基化，其催化酪氨酸向L-DOPA的转化，和DOPA氧化，其催化L-DOPA向多巴醌的转化。两个步骤对于从酪氨酸产生真黑素都必需。如果需要另外的酪氨酸底物，苯丙氨酸羟化酶催化从苯丙氨酸产生酪氨酸。另外的酶，酪氨酸酶相关蛋白1(TRP1)和酪氨酸酶相关蛋白2 (TRP2)，进行下游效应子向真黑素的转化。
在黑素细胞中，黑素生成的调节以几种水平发生。酪氨酸酶和其他黑素生成相关蛋白(如TRP1和PMEL17(前黑素体蛋白17))在基因表达水平上受MITF (小眼畸形相关转录因子)调节。MITF的活化增加了这些基因的表达，并因此增加了黑色素的产生。MITF的活化状态受来自cAMP、MEK、PI3K和Wnt途径的下游激酶调节，这些激酶在细胞表面处由与受体的配体结合调节。Kit受体被其配体SCF (干细胞因子)活化，且MC1R被α-MSH (α-黑素细胞刺激激素)或ACTH (促肾上腺皮质激素)活化。在这些受体或参与这些信号级联的其他受体处的配体结合导致激酶信号传导途径的活化和MITF的下游活化、黑素生成基因的上调以及黑色素的产生。
还存在黑素生成调节的结构组分。在黑素体本身内，黑素生成途径中的反应主要发生在PMEL17的支架上，PMEL17是一种糖蛋白，其结合黑色素中间产物并允许通过黑素生成酶即酪氨酸酶TRP1和TRP2的靶向催化。PMEL17本身是一种膜结合糖蛋白，直到它在黑素体内被BACE-2 (β-位点APP裂解酶-2)、γ-分泌酶、蛋白原转化酶和金属蛋白酶加工成可溶性蛋白。一旦溶解，PMEL17形成原纤维，所述原纤维螯合黑色素前体以允许由催化酶增加进入。MART-1 (由T细胞识别的黑素瘤相关抗原)或Melan-A与PMEL17相互作用，并且对于PMEL17表达和功能是关键的。
含有成熟黑色素的黑素体从黑素细胞转运到角质形成细胞，以将色素分散在整个皮肤组织中。这是由于包括Rab G蛋白、SNARE和网格蛋白外壳蛋白的披网格蛋白小泡转运机制而发生的。由角质形成细胞的摄取需要PAR-2。
黑素生成的破坏通过经由抑制黑素生成酶之一、抑制酶产生、增加酶降解、抑制与黑素生成或黑素体生物合成有关的结构支架或抑制黑素体转运来破坏黑色素产生本身而发生。本主题中包括的化合物由于通过这些机制中的一种或多种破坏黑素生成而是抗黑素生成的。
本主题还包括治疗由寻常痤疮和相关炎症及炎症后色素沉着过度引起的皮肤病症。寻常痤疮是多因素疾病，涉及角质化过度、激素功能、细菌增殖和免疫超敏反应。这是常见的，并且影响几乎所有的青少年和处于生命中的某个时间的成人。痤疮通常发生在毛囊内。产生皮脂的皮脂腺位于毛囊的基部。在健康的皮肤中，皮脂腺产生适量的皮脂以保持周围皮肤的健康，并且皮脂与毛发一起被有效地挤出。然而，皮脂腺的过度生长(皮脂腺增生)和皮脂的过度产生可能是痤疮症状的重要贡献者。皮脂腺增生可由雄激素的增加触发，其倾向于在青少年时期的中期达到高峰，并被认为是引发痤疮的主要因素。雄激素(性激素)在体内分泌并进入皮脂腺，在皮脂腺中酶5-α还原酶将睾酮转化为二氢睾酮；这反过来刺激皮脂腺中的皮脂形成。
由于皮脂腺的机能亢进，过量的皮脂混合干燥皮肤，其阻塞毛囊。当毛孔被堵塞时，痤疮细菌具有从毛孔中“爆发”的方式，因此它们的后代可生活在另一个毛孔中。它们释放使皮肤细胞对免疫系统敏感的化学物质。
由细菌产生的许多组分容易被免疫系统识别为“外来”分子，其诱导免疫细胞分泌几种促炎细胞因子，例如TNF-α、(IL)-8和IL-1β，并活化涉及酶的活性的炎症途径，所述酶例如为COX-1、COX-2、5-LOX，对于皮肤炎症的发展是重要的。
当免疫系统攻击细菌时，它也杀死健康的皮肤细胞。这会使皮肤变红和发炎，并且在某些时候，当粉刺爆开时，一些细菌会逸出。尽管该爆发仍然在愈合，但是这些斑点可能以紫色或红色开始，然后褪为周围皮肤的更深色调。炎症后色素沉着过度(PIH)是独特的皮肤色素沉着病况，其涉及增加的黑色素合成和沉积。人皮肤含有位于表皮基部的特化细胞，称为黑素细胞。这些细胞被程序化以响应损伤而制造被称为黑色素的色素，并且试图保护或治愈其自身。PIH的特征还在于由于氧化应激和来自炎性和免疫反应的介体和细胞因子的攻击导致的黑素细胞的凋亡。黑色素沉积(即，色素沉着过度)超出表皮水平发生，其中显著的黑色素被释放到乳头状真皮中并被大的免疫细胞捕获。PIH的这些独特的组织学特征给用传统药剂治疗带来了许多困难。
局部用抗微生物剂，包括过氧化苯甲酰和抗生素，可有效治疗炎性疾病。过氧化苯甲酰是一种杀菌剂，其预防痤疮丙酸杆菌对抗生素疗法的耐药性，且具有中等的粉刺溶解和抗炎性质。它可以2.5%至10.0%的浓度范围用于各种局部制剂。最初可使用任何浓度，尽管以较低浓度开始可能更谨慎；更浓的制剂刺激性更大，并且不一定更有效。过氧化苯甲酰通过在囊内释放氧来杀死痤疮丙酸杆菌。它可以是速效的，早达五天响应。主要缺点是它是有效的漂白剂。应当警告患者与过氧化苯甲酰接触的织物(包括毛巾、床单和衣服)可能被漂白。
局部用红霉素和克林霉素通常是良好耐受的，并且在几个随机对照试验中已经显示出将炎性病变减少46%至70%。用局部用抗生素的单一疗法不应常规地使用，因为痤疮丙 酸杆菌可能在每天治疗开始后的一个月内变得有耐药性。一些人认为这种耐药性是不相干的，因为抗生素(例如，克林霉素、四环素、红霉素)也具有内在的抗炎和抗微生物效果。然而，抗生素耐药性表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌也可用单一疗法产生；当局部用抗生素与过氧化苯甲酰组合时，可避免耐药性。例如用类维生素A和抗生素的组合疗法比单独使用的任一种药剂更有效。然而，除非已知它们是相容的，否则这些试剂应当在分开的时间给予。如果同时给予，过氧化苯甲酰可氧化类维生素A，例如维甲酸。一项涉及249名轻度至中度痤疮患者的12周随机对照试验显示，用阿达帕林凝胶0.1%和克林霉素1.0%进行的治疗优于单独使用克林霉素1.0%进行的治疗。如果存在炎性病变，则应将含有过氧化苯甲酰的局部用抗生素与局部用类维生素A组合(例如，早晨含过氧化苯甲酰的局部用抗生素，和晚上类维生素A)。对1259名患者的三个临床研究的综述表明，克林霉素1%和过氧化苯甲酰5%的组合在减少病变和抑制痤疮丙酸杆菌方面比单独使用任一种药物更有效。
PIH的常规治疗集中于通过用皮质类固醇控制炎症和使用光保护剂来预防进一步的色素发展。化学脱皮化合物(如水杨酸和乙醇酸)也用于促进皮肤再生功能和去除或减少色素沉着。局部用类维生素A也已被用于治疗PIH，但这样的方法需要长达40周，才看到显著的益处。
酪氨酸酶抑制剂或皮肤增白剂(如氢醌、壬二酸、曲酸和甘草提取物)也已经用于治疗PIH。使用传统的皮肤增白剂或酪氨酸酶抑制剂的一个显著缺点是PIH部位附近的普通皮肤的非特异性变色。这种效果减少了背景皮肤的颜色，并使PIH部位更突出。因此，这些试剂必须非常小心地施用在PIH部位上。另外，酪氨酸酶抑制剂仅对表皮色素沉着过度有效，因为这是酪氨酸酶合成黑色素的位置。因为炎症后色素沉着在皮肤的深层(例如乳头状真皮)，所以持续施用氢醌药物超过6个月后，才看到深色痕迹的视觉变化。最后，氢醌型皮肤增白剂或酪氨酸酶抑制剂与包括皮肤刺激、干燥、致畸性和诱发白癜风和皮肤癌的副作用相关。
炎症后色素沉着过度可源自内源性炎性皮肤病症，例如痤疮、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、无节制性色素沉着(incontinent pigmentation)、扁平苔癣、红斑狼疮或硬斑病。PIH的其他原因包括外源性炎性刺激，例如机械性创伤、电离和非电离辐射、烧伤、激光疗法和皮肤感染。目前用于上述皮肤病症的治疗剂对于预防、减轻、减少或治疗PIH无效。例如，上述皮肤病症通常用抗炎剂治疗，所述抗炎剂例如为类维生素A、COX抑制剂(例如水杨酸)、非甾体抗炎药(NSAID)、抗微生物剂或激素类药物，但这些治疗已显示针对PIH无效。
虽然在皮肤护理领域已经取得了显著的进展，并且已经报道了来自天然以及合成来源的许多化合物作为具有抗黑素生成活性的有效酪氨酸酶抑制剂，但是已经显示它们中非常少是有效的皮肤增白剂。发现这些药剂中的大多数有毒或显示出在人体中具有不良副作用。另外，许多化合物已被报道为强的抗黑素原或抗微生物或抗炎剂以抑制PIH，它们中无一具有四重作用。因此，本领域仍然需要用具有四重作用的单一化合物预防、减轻、减少或治疗黑素生成、寻常痤疮、炎症和过度色素沉着的方法。本主题满足这些需求并提供进一步的相关优点。
发明内容
本文描述了式I化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
其中R包含选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基的芳族或杂芳族环；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
本文描述了式II化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
其中R包含选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基的芳族或杂芳族环；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
本文描述了式III化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
其中R包含选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基的芳族或杂芳族环；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
包含以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物单独或彼此组合地公开在本文中：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
公开了抑制黑色素产生的方法，包括向有此需要的受试者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了预防和治疗与黑色素的过度产生或不均匀分布相关的疾病和病况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/ Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了增白和/或美白(lightening)皮肤的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了预防黑色素合成的方法，其中症状、病况、病症或疾病与酪氨酸酶抑制相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/ Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了预防黑色素合成的方法，其中症状、病况、病症或疾病与非酪氨酸酶抑制相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/ Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了预防和治疗疾病的方法，其中症状、病况、病症或疾病与自由基、氧化应激、UV射线诱导的皮肤损伤、皮肤老化、皮肤炎性疾病或病症、皮肤退行性疾病或病症相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了抑制水果、蔬菜、果汁和其他食品中褐变和变色的方法，所述方法包括给予复合物，所述复合物包括至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了抑制丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌)的活性的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了将促炎细胞因子(如COX-1、COX-2和5-LOX)的活性灭活的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
附图说明
现有技术图1显示响应于外部信号而合成的两种类型的黑色素：真黑素和褐黑素，所述外部信号活化信号级联，并导致MITF转录因子的活化和下游基因产物(包括直接参与黑素生成的酶)的产生。通过经由KIT、MC1R或其他受体在黑素细胞细胞表面处的配体结合的PKC (褐色)、cAMP (蓝色)、MEK (紫色)或WNT (橙色)途径的活化驱动MITF的活化。黑素生成相关基因的上调使得能够在黑素体(一种膜结合小泡)中产生黑色素。黑色素是通过酪氨酸酶由前体产生的，对所述酪氨酸酶有严格的要求。
图2以图形示出如实施例5中所述的通过(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)在黑色素产生中的抑制曲线。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)相对于抑制剂浓度(μM)。化合物1的IC50测定为158 μM。图2还以图形示出在不同浓度的化合物1下的细胞活力。化合物1的LD50测定为269 μM。
图3以图形示出如实施例5中所述的通过(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)在黑色素产生中的抑制曲线。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)相对于抑制剂浓度(μM)。化合物4的IC50测定为72 μM。图3还以图形示出在不同浓度的化合物4下的细胞活力(LD50)。化合物15的LD50测定为127 μM。
图4以图形示出如实施例5中所述的通过(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)在黑色素产生中的抑制曲线。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)相对于抑制剂浓度(μM)。化合物6的IC50测定为9 μM。图4还以图形示出在不同浓度的化合物6下的细胞活力(LD50)。化合物6的LD50测定为233 μM。
图5以图形示出如实施例5中所述的通过(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)在黑色素产生中的抑制曲线。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)相对于抑制剂浓度(μM)。化合物7的IC50测定为97 μM。图5还以图形示出在不同浓度的化合物7下的细胞活力(LD50)。化合物7的LD50测定为152 μM。
图6以图形示出如实施例5中所述的通过(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)在黑色素产生中的抑制曲线。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)相对于抑制剂浓度(μM)。化合物8的IC50测定为22 μM。图6还以图形示出在不同浓度的化合物8下的细胞活力(LD50)。化合物8的LD50测定为68 μM。
图7以图形示出如实施例5中所述的通过(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)在黑色素产生中的抑制曲线。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)相对于抑制剂浓度(μM)。化合物12的IC50测定为74 μM。图7还以图形示出在不同浓度的化合物12下的细胞活力(LD50)。化合物12的LD50测定为385 μM。
图8以图形示出如实施例5中所述的通过(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)在黑色素产生中的抑制曲线。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)相对于抑制剂浓度(μM)。化合物15的IC50测定为74 μM。图8还以图形示出在不同浓度的化合物15下的细胞活力(LD50)。化合物15的LD50测定为145 μM。
图9以图形描绘在如实施例4中所述的体外酶抑制测定中化合物6的蘑菇酪氨酸酶抑制作用。存在化合物6对酪氨酸酶的明确的剂量依赖性抑制作用，其中IC50为20 μM。
图10A描绘化合物1对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。
图10B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物1的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。
图11A描绘化合物4对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物4显示一些毒性。
图11B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物4的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。在0.05%时，化合物4显示一些毒性。
图12A描绘化合物6对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。
图12B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物6的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。
图13A描绘化合物7对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物7显示一些毒性。
图13B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物7的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。在0.05%时，化合物7显示一些毒性。
图14A描绘化合物8对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物8显示一些毒性。
图15A描绘化合物12对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物12显示一些毒性。
图15B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物12的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。在0.05%时，化合物12显示一些毒性。
图16A描绘化合物15对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物15显示一些毒性。
图16B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物15的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。在0.05%时，化合物15显示一些毒性。
具体实施方式
本公开提供具有强抗黑素生成活性的药剂。代表性化合物的抗黑素生成性质通过蘑菇酪氨酸酶测定、由鼠B16-F1黑素瘤细胞的黑色素产生的抑制和重建人皮肤模型中的黑色素抑制来评价。具体地，这些化合物显示了通过鼠B16-F1黑素瘤细胞的黑色素产生的抑制，以及在重建人皮肤模型中的黑色素抑制，但它们对蘑菇酪氨酸酶表现出不良的抑制活性。这一发现表明，这些活性成分影响黑素生成信号传导途径之一中的调节剂(现有技术图1)，其最终结果是减少组织中的黑色素。这种抗黑素生成活性可能是由于黑素生成中其他酶的抑制、黑素生成酶的降解增加或表达减少、黑素生成信号传导途径的其他组分的抑制、黑素生成中涉及的结构蛋白的抑制、或黑素体转运减少。预期的实施方案用每种化合物处理黑色素产生性细胞，并测量全局基因表达变化以确定哪些途径受到影响，从而确定作用机制。
另外，本主题还具有针对丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌)的优异抗微生物活性以及包括COX-1、COX-2和5-LOX的促炎细胞因子的有效抑制。
代表性化合物的强抗微生物性质通过针对丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌)的MIC/MBC测试来评价。抗炎性质通过针对包括COX-1、COX-2和5-LOX的促炎酶的抑制测定来评价。
本文描述了式I化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中R包含选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基的芳族或杂芳族环；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
本文描述了式II化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中R包含选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基的芳族或杂芳族环；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
本文描述了式III化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中R包含选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基的芳族或杂芳族环；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
包含以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物单独或彼此组合地公开在本文中：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
公开了抑制黑色素产生的方法，包括向有此需要的受试者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了预防和治疗与黑色素的过度产生或不均匀分布相关的疾病和病况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/ Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了增白和/或美白皮肤的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了预防黑色素合成的方法，其中症状、病况、病症或疾病与酪氨酸酶抑制相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/ Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了预防黑色素合成的方法，其中症状、病况、病症或疾病与非酪氨酸酶抑制相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/ Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了预防和治疗疾病的方法，其中症状、病况、病症或疾病与自由基、氧化应激、UV射线诱导的皮肤损伤、皮肤老化、皮肤炎性疾病或病症、皮肤退行性疾病或病症相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了抑制水果、蔬菜、果汁和其他食品中褐变和变色的方法，所述方法包括给予复合物，所述复合物包括至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了抑制丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌)的活性的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
本文公开了灭活促炎细胞因子(如COX-1、COX-2和5-LOX)的活性的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
预期这些前述方法对于以下疾病和病况是有效的，所述疾病和病况包括晒黑，由皮肤老化引起的色素沉着过度斑，黑斑病，肝病，热灼伤和局部创伤，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎性病况导致的皮肤色素沉着，白癜风，癌，黑素瘤以及其他哺乳动物皮肤病况；并且在一些情况下由这些疾病和病况组成。
在一些实施方案中，预期这些方法对炎症后色素沉着过度(PIH)有效，所述炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、无节制性色素沉着、扁平苔癣、红斑狼疮、硬斑病、机械创伤、电离或非电离辐射、烧伤、激光或药物疗法、皮肤感染或其组合。
本主题还包括一种包含二烯的新型物质组合物，其中所述二烯选自由以下通用结构表示的化合物的组：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中，“Ar”，如本文所用的术语“芳族”，是指包括一个或多个烃芳族环或由一个或多个烃芳族环组成的任何化合物。所述环可为单或多环环系。合适环的实例包括但不限于苯、萘、联苯、三联苯等。Ar独立地选自取代的5-或6-元芳族或杂芳族环，其中每个6-元芳族或杂芳族环独立地被1-5个R'基团取代，所述R'基团由-H、-OH、-SH、-OR、-CN、-SR、-NH2、-NHR、-NR2、X组成，其中X是卤素，选自Cl、Br、F、I；R1-8独立地选自-H，可被一个或多个具有1-20个碳原子的取代基取代或任选未被取代的烷基、烯基，并且n＝0至5。在一个优选的实施方案中，n＝0-2。
在一个预期的实施方案中，所述二烯选自由以下通用结构表示的化合物的组：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中，R1-8独立地选自-H，可被一个或多个具有1-20个碳原子的取代基取代或任选未被取代的烷基、烯基，并且n＝0至5。在一个优选的实施方案中，n＝0-2。
在一个预期的实施方案中，本公开提供式I-III中描绘的药物和药妆剂。这些化合物或其药学上可接受的盐不限于外消旋形式，而是也适用于具有优选位置的单一对映体。这些化合物或其药学上可接受的盐同样不仅限于优选的几何异构体E/或Z，还有组合物中的混合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE009
这些化合物或其药学上可接受的盐显示可用于药妆品应用和药物应用两种。
这些化合物还显示具有低细胞毒性的抗黑素生成性质。抗黑素生成性质通过酪氨酸酶抑制活性以及由鼠B16-F1黑素瘤细胞的黑色素产生的抑制来评价。说明了代表性化合物针对蘑菇酪氨酸酶的抑制活性，以及如实施例4和5中所述的由鼠B16-F1黑素瘤细胞的黑色素产生的抑制。如实施例6中所述，通过重建人皮肤模型评价代表性化合物的皮肤增白性质。这些化合物或其药学上可接受的盐显示可用于如下详述的化妆品应用和医学应用两者。
这些化合物显示出针对丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌)(一种革兰氏阳性菌)具有为个位数ppm水平的优异抗微生物性质。如实施例7中所述，通过针对痤疮丙酸杆菌的抑制活性评价代表性化合物的抗微生物性质。
这些化合物还显示出针对炎性后细胞因子(如COX-1、COX-2和5-LOX)的优异抗炎性质。如实施例8中所述，通过针对炎症后细胞因子(如COX-1、COX-2和5-LOX)的抑制活性来评价代表性化合物的抗微生物性质。
如本上下文中所用，术语“衍生物”或“类似物”是指具有与式I-III化合物相似的化学结构或功能的化合物，其保留核二烯，即具有取代的芳族环的1,5-、1,6-或1,7-二烯。
本文使用各种术语来指本主题的各方面。为了有助于阐明本主题的组分的描述，提供以下定义。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本主题所属领域的普通技术人员通常所理解的含义。
应当注意，如本文所用，术语“一个(a)”(或“一种(an)”)实体是指一个/种或多个/种所述实体；例如，酪氨酸酶抑制剂是指一种或多种酪氨酸酶抑制剂。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”在本文中可互换使用。
如本文所用，“约”将被本领域技术人员所理解，并且将基于其所用的上下文变化至某种程度。如果在给定的使用所述术语的上下文中，存在本领域技术人员并不清楚的所述术语的用途，则“约”将是指等于所述具体术语加上或减去10%。
如本文所用的术语“二烯”是指具有指定数目的碳原子的直链或支链不饱和烃。例如，(C1-C10)烯基意在包括具有1至10个碳原子的直链或支链烃。烯基可被一个或多个如本文所述的取代基取代或任选未被取代。
如本文所用的术语“芳族”是指包括一个或多个烃芳族环或由一个或多个烃芳族环组成的任何化合物。环可为单或多环环系。合适环的实例包括但不限于苯、萘、联苯、三苯基等。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。如本文所用的术语“杂芳族”是指5至14元且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并且含有至少1个碳原子的芳族杂环。代表性杂芳族化合物包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和咪唑基等。杂芳基可经由任何杂原子或碳原子连接，只要化学上可接受即可。杂芳基可为未取代的或任选地被一个或多个如本文所述的取代基取代。
如本文所用，术语“杂环”是指非芳族5至14元环系，其是饱和的、不饱和的并且含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂环可经由任何杂原子或碳原子连接，只要化学上可接受即可。非芳族杂环的代表性实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡喃基和四氢吡喃基等。杂环基团可为未取代的或任选地被一个或多个如本文所述的取代基取代。
如本文所用的“治疗”包括预防、治疗和/或预防性治疗。治疗在使用时是指人以及其他动物。
“药学或治疗上有效的剂量或量”是指足以诱导所需生物学结果的剂量水平。该结果可以是疾病的病征、症状或病因的缓解或所期望的生物系统的任何其他改变。精确的剂量将根据多种因素而变化，所述因素包括但不限于受试者的年龄和体型、疾病和所实施的治疗。
“宿主”或“患者”或“受试者”是需要治疗的活的哺乳动物、人或动物。“宿主”、“患者”或“受试者”通常是指根据本主题的方法实施的疗法的接受者。应当注意，本文所述的主题可用于兽医以及人应用，并且术语“宿主”不应当以限制性方式来解释。在兽医应用的情况下，剂量范围可如以下所述，考虑动物的体重来确定。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构所核准或者列于美国药典或其他一般认可的药典中用于动物且更特别地用于人的。术语“载体”是指与治疗一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，并且包括但不限于无菌液体，如水和油。
酪氨酸酶抑制剂的“药学上可接受的盐”或“盐”为含有离子键的所公开的化合物的产物，并且通常通过使公开的化合物与酸或碱反应来制备，其适合于给予受试者。药学上可接受的盐可包括但不限于酸加成盐，其包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子，例如Li、Na、K；碱土金属盐，例如Mg或Ca；或有机胺盐。
“药物组合物”为适于给予受试者的形式的包含公开的化合物的制剂。优选地将本主题的药物组合物配制为与其有意的给药途径相容。给药途径的实例包括但不限于口服和肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、吸入、局部、透皮、透粘膜和直肠给药。
如本文所用的术语“取代”是指由指定基团的选择代替指定原子上的任何一个或多个氢，条件是未超过指定原子的正常化合价，并且所述取代导致稳定的化合物。取代基的实例包括但不限于C1-C10烷基、羟基(-OH)、C1-C10烷氧基。通常，芳族、杂芳族或杂环将具有1-3个取代基。
在一个预期的实施方案中，本主题提供具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式I
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中R选自取代或未取代的芳族、杂芳族或杂环。在一个实施方案中，R包括、并且在一些情况下选自，取代或未取代的：苯基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基。在一个实施方案中，R被1至3个部分(R'、R"、R™)取代，所述部分包括、且在一些情况下选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基。在其他实施方案中，R选自1'-(4'-甲氧基)苯基]；1'-(2,4-二羟基)苯基；1'-(3-吡啶基)；1'-(联苯-4-醇)。
在其方面之一中，本主题提供具有式II中所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐
式II
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中R包括、且在一些情况下选自，取代或未取代的：苯基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基。在一个实施方案中，R被1至3个部分(R'、R"、R™)取代，所述部分独立地包括、且在一些情况下选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基。在其他实施方案中，R包括、且在一些情况下选自1'-(4'-甲氧基)苯基]；1'-(2,4-二羟基)苯基；1'-(3-吡啶基)；1'-(联苯-4-醇)。
在一个预期的实施方案中，本主题提供具有式III中所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐。
式III
Figure DEST_PATH_IMAGE012
其中R选自取代或未取代的芳族、杂芳族或杂环环。在一个实施方案中，R包括、且在一些情况下选自，取代或未取代的：苯基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基。在一个实施方案中，R被1至3个部分(R'、R"、R™)取代，所述部分独立地包括、且在一些情况下选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基。在其他实施方案中，R选自1'-(4'-甲氧基)苯基；1'-(2,4-二羟基)苯基；1'-(3-吡啶基)；1'-(联苯-4-醇)。
表1列出可用于抗黑素生成的式I的代表性新型1,5-二烯类似物。可用于制备表1中确认的每种化合物的合成方法详细地描述在实施例1中。为合成的每种化合物提供支持性1H-NMR和13C-NMR数据。通常，式I化合物可使用标准有机合成技术由可容易获得的材料合成。其他制备途径可在文献和相关技术中找到。
表1
式的代表性化合物：抗黑素生成性质
Figure DEST_PATH_IMAGE014
表2列出可用作抗黑素原的式II的代表性新型1,6-二烯类似物。可用于制备表1中确认的每种化合物的合成方法详细地描述在实施例2中。为合成的每种化合物提供支持性1H-NMR和13C-NMR数据。通常，式I化合物可使用标准有机合成技术由可容易获得的材料合成。其他制备途径可在文献和相关技术中找到。
表2
式II的代表性化合物：抗黑素生成性质
Figure DEST_PATH_IMAGE016
表3列出可用作抗黑素原的式II的代表性新型1,6-二烯类似物。可用于制备表3中确认的每种化合物的合成方法详细地描述在实施例3中。为合成的每种化合物提供支持性1H-NMR和13C-NMR数据。通常，式I化合物可使用标准有机合成技术由可容易获得的材料合成。其他制备途径可在文献和相关技术中找到。
表3
式III的代表性化合物：抗黑素生成性质
Figure DEST_PATH_IMAGE018
测定所选的化合物针对革兰氏阳性丙酸杆菌（痤疮丙酸杆菌）的抗微生物活性。MIC和MBC值显示(表4)，针对测试的生物体显示出显著的细菌生长抑制作用。
如实施例5中所述通过COX-1、COX-2和5-LOX测定而确定的所选化合物的抗炎活性也列于表4中。对于选择的式I-III化合物，表4提供如实施例5中所述通过COX-1、COX-2和5-LOX测定而确定的IC50值。
表4
式I-III的代表性化合物：抗痤疮性质
Figure DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE022
MIC：抑制生长的抗微生物剂的最低水平；
MBC：杀死特定细菌所需的抗微生物剂的最低浓度。
表5列出可用作抗氧化剂的式I-III的代表性新型1,6-二烯类似物。ORAC 5.0由五种类型的ORAC测定组成，所述测定评价材料针对在人体中发现的五种主要活性氧物质(ROS，通常称为“氧自由基”)的抗氧化能力：过氧自由基、羟基自由基、超氧阴离子、单线态氧和过氧腈。Trolox用作参考标准，并且结果表示为每克(或毫升)测试材料的μ摩尔Trolex当量。
式I-III表示的化合物：抗氧化性质
Figure DEST_PATH_IMAGE024
实施例
实施例1：合成式I化合物的一般和具体方法
为了说明的目的，使用取代的苄基膦酸酯作为R，大体如方案1中所述制备式I化合物。膦酸酯试剂遵循阿尔布佐夫(Arbuzov)反应用亚磷酸三乙酯处理的相应苄基溴制备。简短地讲，式I的1,5-二烯化合物通过维蒂希(Wittig)反应由相应的膦酸盐与适当的酮制备。偶联的二烯产物然后用甲基碘化镁处理以进行脱甲基化反应，得到所需的酚二烯。
Figure DEST_PATH_IMAGE025
方案1的代表性程序：
合成(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)：
通过阿尔布佐夫反应合成膦酸盐的一般/典型程序：将4-甲氧基苄基溴(20 g，100mmol)在P(OEt)3 (23 mL，140 mmol)中的溶液回流5小时，然后通过减压蒸馏去除溴乙烷和过量的亚磷酸三乙酯。残余物提供24.5 g (95%)产物，其纯度足以用于下一步。
维蒂希反应的一般/典型程序：在0℃下向苄基溴的鏻盐(12 g，46 mmol)和6-甲基-5-庚烯-2-酮(5.3 g，42 mmol)在无水DMF (50 mL)中的溶液中分批添加NaH (60%矿物油分散液，46 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在此期间混合物显红色，表明内鎓盐(ylide)形成。在室温下搅拌3小时后，反应完成。在0℃下用水稀释混合物，并且用EtOAc提取产物。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。减压去除溶剂，并且使黄色残余物通过短硅胶床，用乙酸乙酯-己烷(5:95)洗脱，产生为淡黄色油的偶联产物(9.7 g，92%)(E/Z比：80:20)。
脱甲基化反应的一般/典型程序：向10 ml Et2O中的溶液(7 g，21.8 mmol)中添加MeMgI (3 M)在Et2O (10.0 ml，30 mmol)中的溶液。减压去除溶剂，且在130-140℃下在氩气下加热残余物10分钟。将混合物冷却到室温，且用10 ml饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。用EtOAc (3×100 ml)提取产物。将合并的有机相用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。减压去除溶剂，且粗产物通过柱色谱法(硅胶；AcOEt/己烷1:10)纯化，得到标题化合物(2.6 g，55%)。
(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 主要(E)：7.12(d, 2H, J=10 Hz), 6.79 (d, 2H, J=10 Hz), 6.20(s, IH), 5.18-5.15(m,IH), 2.25-2.14 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.64 (s, 3H)；次要(Z)：7.08(d, 2H, J=10 Hz), 6.77 (d, 2H, J=10 Hz), 6.21(s, IH), 5.13-5.10(m, IH), 2.25-2.14 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。13C-NMR (CDCl3, 125MHz): 153.66 (C), 138.71 (C), 131.92 (C), 131.61 (C), 130.21 (CH), 129.96(2CH), 124.21 (CH), 115.08 (2 CH), 40.89 (CH2), 26.95 (CH2), 25.83 (CH3) 17.92(CH3), 17.81(CH3)。
根据相同的一般反应方案，使用适当的起始材料，合成式I的代表性化合物2-4(表1)。总产率在30-48%之间变化。
(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(2)：1H-NMR (CDCl3, 500MHz): 7.16 (d, IH, J=7.5 Hz), 6.78 (d, 2H, J=8 Hz), 6.70 (s, IH), 6.66-6.64(m, IH), 6.19 (s, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 4H), 1.84 (s, 3H),1.68 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)；次要(Z)：7.13 (d, IH, J=7.5 Hz), 6.76 (d, 1H, J=8Hz), 6.63 (s, 1H), 6.18(s, IH), 5.10-5.08(m, IH), 2.25-2.121 (m, 4H), 1.86(s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): 155.22 (C),140.41 (C), 139.43 (C), 131.90 (CH), 129.25 (CH), 125.39(C), 124.63 (CH),121.57 (CH), 115.05 (CH), 113.05 (CH), 40.82 (CH2), 26.77 (CH2), 25.74 (CH3),24.12 (CH3), 17.95 (CH3)。
(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)：1H-NMR (CDCl3, 500MHz): 7.83 (d, IH, J= 8Hz), 6.38 (s, 1H), 6.19 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.14 (dd,IH, J=2.5 Hz), 5.16-5.14 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.65 (s,3H), 1.60 (s, 3H)；次要(Z): 6.25 (d, 2H, J=2.5 Hz), 6.11 (s, 1H), 5.46 (s,IH), 5.10-5.08(m, IH), 2.23-2.21 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.58(s, 3H)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): 156.65 (2C), 141.50 (C), 140.17 (C), 132.03(C), 125.03 (C), 124.21 (CH), 124.08(CH), 108.69 (CH), 100.65 (CH), 40.82(CH2), 26.88 (CH2), 26.80 (CH3), 18.23 (CH3), 17.93 (CH3)。
(E/Z)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯)苯酚(4)：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 6.28(d, IH, J=2.5 Hz), 6.19 (dd, 1H, J=2.5 & 2.5 Hz), 6.10 (s, IH), 5.47 (s, IH),5.13-5.11 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (s,3H)；次要(Z): 6.25 (d, 2H, J=2.5 Hz), 6.11 (s, 1H), 5.46 (s, IH), 5.10-5.08(m,IH), 2.23-2.21 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。13C-NMR(CDCl3, 125 MHz): 159.57 (C), 157.56 (C), 142.47 (C), 141.27 (CH), 136.03(C), 128.31 (C), 126.12 (CH), 122.08(CH), 108.69 (CH), 103.57 (CH), 41.28(CH2), 27.68 (CH2), 25.80 (CH3), 18.63 (CH3), 17.69 (CH3)。
实施例2：合成式II化合物的一般和具体方法
为了说明的目的，使用取代的溴苯作为R，大体如方案2中所述制备式II化合物。简短地讲，式II的1,6-二烯化合物通过格氏(Grignard)加成反应由相应的格氏试剂与适当的醛制备。格氏试剂用活化Mg屑由相应芳基溴化物制备。然后用POCl3处理偶联产物以进行脱水反应，接着用MeMgI进行脱甲基化反应，得到所需的酚二烯。
方案2
Figure DEST_PATH_IMAGE027
方案2的代表性程序：合成(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)：
格氏加成反应的一般/典型程序：在回流条件下，在氩气介质中，将在THF (60 mL)中的4-溴苯甲醚(11.2 g，60 mmol)滴加到在THF (10 mL)中的镁屑(1.9 g，80 mmol)和碘(少许)中。在完成添加之后，将反应混合物继续回流另外一小时。然后使格氏试剂冷却到室温。然后在0℃下，在氩气介质中，将格氏试剂添加到2,6-二甲基-5-庚烯醛(6.4 g，45mmol)在THF (50 mL)中的搅拌溶液中，并使其达到室温，继续搅拌另外3小时。在室温下搅拌3小时后，反应完成。然后将反应混合物在0℃下冷却，且用氯化铵猝灭，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥，过滤，且在旋转蒸发器中浓缩并通过柱色谱法纯化，产生(9.5 g，80%)为液体的呈85:15非对映异构体的偶联产物。
脱水反应的一般/典型程序：然后将得到的偶联产物(8.0 g，31 mmol)用POCl3(7.4 g，48 mmol)的吡啶(60 mL)溶液处理并加热回流3小时。然后将反应混合物冷却并用水猝灭，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器中浓缩并通过柱色谱纯化，产生(5.7 g，75%)为单一异构体的作为澄清液体的偶联产物。
脱甲基化反应的一般/典型程序：将得到的烷氧基二烯(5.4 g，22 mmol)溶解在无水乙醚(10 mL)中，且向溶液中添加MeMgI (3 M，8.8 mL，26.4 mmol)。减压去除溶剂，且在130-140℃下在氩气下加热残余物10分钟。将混合物冷却到室温，且将反应用10 ml饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器中浓缩并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(5)，产率(2.53 g，50%)。
代表性化合物5-8是根据相同的方案使用适当的起始材料合成的。总产率在40-50%之间变化。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.24 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.77 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.27 (d, IH, J=16 Hz), 5.95 (dd, IH, J=16, 8 Hz), 5.14-5.11 (m, 1H)2.31-2.25 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.43-1.38(m, 2H), 1.08 (d, 3H, J＝6.5Hz)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): 154.81(C), 134.73(CH), 131.48 (C), 130.96 (C), 128.53 (CH), 127.65 (CH), 127.86 (CH), 115.65(CH), 115.60 (CH), 37.42 (CH), 36.94 (CH2), 26.07(CH2), 25.91 (CH3), 20.92(CH3), 17.91 (CH3)。
(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): 7.15(d, IH, J=10 Hz), 6.51(d, IH, J=19 Hz),6.26(s, IH), 6.24 (d, IH, J=10 Hz), 5.89 (dd, IH, J=19, 10 Hz), 5.14-5.11 (m,1H) 2.24-2.21 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.05 (d, 3H, J＝5Hz).
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): 158.28(C), 156.34 (C), 134.16 (CH), 131.98(C), 128.03 (CH), 125.90 (CH), 124.36 (CH), 118.41(CH), 108.00 (CH), 38.69(CH), 38.53 (CH2), 27.00(CH2), 25.83 (CH2), 21.52 (CH3), 17.92 (CH3)。
(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 6.66 (d, IH, J=16 Hz), 6.53(S, 1H), 6.34(s,IH), 6.24 (S, IH), 6.06 (dd, IH, J=16, 8 Hz), 5.18-5.11 (m, 1H), 2.38-2.26(M, 1H), 2.15-196 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 2H),1.15 (d, 3H, J＝7Hz)。
(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.67 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.58 (s,1H), 7.53 (d, 1H, J=9 Hz), 7.70 (d, IH, J=9 Hz), 7.45 (d, IH, J=9 Hz), 6.45(d, IH, J=16 Hz), 6.15 (dd, IH, J=16, 8 Hz), 5.15-5.12 (m, 1H), 2.36-2.32 (m,1H), 2.06-2.0 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.11(d, 3H, J＝6.5Hz)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): 153.30(C), 136.48 (CH), 133.87(C), 133.58 (C), 131.54 (C), 129.58 (CH), 128.37 (CH), 126.65 (CH), 125.39(CH), 118.41(CH), 109.63 (CH), 37.38 (CH3), 37.09 (CH3), 26.07(CH2), 25.89(CH2), 20.87 (CH3), 17.90 (CH)。
酸衍生物9和10是由相应的酚二烯5和6通过与溴乙酸乙酯的O-烷基化反应之后进行碱催化水解而合成的。
乙酰胺衍生物(11)是由6通过与2-溴乙酰胺的O-烷基化反应而合成的。
(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): 7.44 (d, 2H, J=8.5 Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.34(d, IH, J=16 Hz), 6.15 (dd, IH, J=16, 8 Hz), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.66(s, 2H) 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H),1.45-1.38 (m, 2H), 1.11 (d, 3H, J＝6.5Hz)。
(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)：
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): 7.52(d, IH, J=10 Hz), 6.66(d, IH, J=19 Hz),6.36(s, IH), 6.28 (d, IH, J=10 Hz), 6.01 (dd, IH, J=19, 10 Hz), 5.18-5.14 (m,1H), 4.63 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.76(s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.15 (d, 3H, J＝7Hz)。
(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11): 1H-NMR (MeOD, 500 MHz): 7.98(d, IH, J=8 Hz), 6.76(d, IH, J=16 Hz), 6.46(s, IH), 6.38 (d, IH, J=10 Hz), 6.01 (dd, IH, J=16, 10 Hz), 5.15-5.11 (m,1H), 4.68 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.17 (d, 3H, J＝6.5Hz)。
为了说明的目的，使用取代的溴吡啶作为R，大体如方案3中所述制备式II化合物(12-14)。简短地讲，式II的1,6-二烯化合物通过格氏加成反应由相应的格氏试剂与适当的醛制备。格氏试剂由相应的芳基溴化物制备。然后用POCl3处理偶联产物，得到所需的二烯。
方案3
Figure DEST_PATH_IMAGE029
格氏加成反应的一般/典型程序：异丙基氯化镁。在0℃下，将LiCl络合物溶液添加到4-溴苯(5.6 g，30 mmol)在THF中的溶液中，以制备相应的格氏试剂。然后在0℃下将2,6-二甲基-5-庚烯醛(3.2 g，22.5 mmol)添加到格氏试剂的搅拌溶液中，且使其达到室温并且继续搅拌另外3小时。在室温下搅拌3小时后，反应完成。然后将反应混合物在0℃下冷却，且用氯化铵猝灭，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，且经无水Na2SO4干燥，过滤且在旋转蒸发器中浓缩并通过柱色谱法纯化，产生(4.5 g，80%)为液体的偶联产物。
脱水反应的一般/典型程序：然后将得到的偶联产物(4.0 g，16 mmol)用POCl3(3.7 g，24 mmol)的吡啶(32 mL)溶液处理并加热回流3小时。然后将反应混合物冷却并用水猝灭，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器中浓缩并通过柱色谱纯化，产生(2.8 g，75%)为液体的偶联产物。
(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12): 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.57(d, 1 H, J＝7 HZ), 8.53 (s, 1H), 7.571 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.27 (dd, 1H, J= 7 &8 Hz), 6.28 (d, 1H, J= 16 Hz), 6.13 (dd, IH, J= 8 & 16 Hz), 5.06-4.94 (m,1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 1H), 0.93 (d, 3H, J＝7 Hz)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): 149.80(C),149.70 (CH), 136.32 (CH), 135.41 (CH), 131.54 (C), 127.23 (C), 126.68 (CH),124.40.41(CH), 110.84 (CH), 37.28 (CH2), 37.03(CH2), 26.02 (CH3), 25.88 (CH3),20.74 (CH3), 17.87 (CH)。
代表性化合物13和14是根据相同的方案使用适当的起始材料合成的。总产率在40-50%之间变化。
(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.65 (d, 1 H, J＝7 HZ), 8.57-8.53 (m, 1H),8.02 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.82 (dd, 1H, J= 7 & 9 Hz), 6.42 (d, 1H, J= 16 Hz),7.19 (dd, IH, J= 8 & 16 Hz), 5.10-5.04 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.09-1.89(m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 2H), 0.95 (d, 3H, J＝7Hz)。
(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.026 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J= 10 Hz), 6.64(d, 1H, J= 9 Hz), 6,23 (d, 1H, J= 16 Hz), 5.93 (dd, IH, J=15, 8 Hz), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.65 (s,3H), 1.57 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 2H), 1.04 (d, 3H, J＝7 Hz).
13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): 163.30(C), 144.99 (CH), 136.32 (CH), 135.41(CH), 131.54 (C), 127.23 (C), 126.68 (CH), 124.40.41(CH), 110.84 (CH), 53.54(CH3), 37.28 (CH2), 37.03(CH2), 26.02 (CH3), 25.88 (CH3), 20.74 (CH3), 17.87(CH)。
实施例3：合成式III化合物的一般和具体方法
为了说明的目的，使用取代的苄基膦酸酯作为R，大体如方案4中所述制备式III化合物。膦酸酯试剂遵循阿尔布佐夫反应用亚磷酸三乙酯处理的相应苄基溴制备。简短地讲，式III的1,7-二烯化合物通过维蒂希反应由相应的膦酸盐与适当的酮制备。偶联的烯烃产物然后用甲基碘化镁处理以进行脱甲基化反应，得到所需的酚二烯。
方案4
Figure DEST_PATH_IMAGE030
通过阿尔布佐夫反应合成膦酸盐的一般/典型程序：将对甲氧基苄基溴(10.5 g，52.2 mmol)在P(OEt)3 (25 mL)中的溶液回流5小时，然后通过减压蒸馏去除溴乙烷和过量的亚磷酸三乙酯。残余物提供12.8 g (95%)的产物，其纯度足以用于下一步。
维蒂希反应的一般/典型程序：在0℃下，向苄基溴的鏻盐(5.2 g，12 mmol)和酮在无水DMF (25 mL)中的溶液中分批添加NaH。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在此期间混合物显红色，表明内鎓盐形成。在室温下搅拌3小时后，反应完成。在0℃下用水稀释混合物，并且用EtOAc提取产物。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。减压去除溶剂，并且使黄色残余物通过短硅胶床，用乙酸乙酯-己烷(5:95)洗脱，产生为淡黄色油的偶联产物(3.6 g，92%)(E/Z比：20:80)。
脱甲基化反应的一般/典型程序：向烷氧基二烯(7 g，21.8 mmol)在10 ml的Et2O中的溶液中添加MeMgI (3 M)在Et2O (10.0 ml，30 mmol)中的溶液。减压去除溶剂，且在130-140℃下在氩气下加热残余物10分钟。将混合物冷却到室温，且用10 ml饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。用EtOAc (3×100 ml)提取产物。将合并的有机相用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。减压去除溶剂，且粗产物通过小心的柱色谱法(硅胶；AcOEt/己烷1:10)纯化，分别得到标题化合物Z-异构体(2.6 g)和E-异构体0.82 g。
(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)：
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 6.39 (d, 2H, J=2 Hz), 6.32(d, 1H, J=2 Hz),6.19(d, IH, J=10 Hz), 5.63 (dt, IH, J＝10 & 5 Hz), 5.31 (bs, 2H), 5.11-5.07(m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.56 (s, 3H),1.40-1.30 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.88 (d, 3H, J＝7.5Hz).
13C-NMR (MeOD, 125 MHz): 157.09(C), 156.70 (C), 132.86 (C), 130.85(C), 129.04 (CH), 124.98 (CH), 108.67 (CH), 105.84(CH), 101.66 (CH), 101.34(CH), 40.59 (CH), 36.93 (CH2), 36.03 (CH2), 33.08 (CH2), 25.94 (CH3), 25.80(CH3), 19.72 (CH3)。
(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 6.41 (s, 2H), 6.31(s, 1H), 6.23 (d, IH, J=16Hz), 6.18 (dt, IH, J＝16 & 5 Hz), 5.31 (bs, 2H), 5.13-5.09 (m, 1H), 2.41-2.26(m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.44-1.38 (m, 1H),1.18-1.07 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J＝7.5Hz)。
酸衍生物17是由相应的酚二烯16通过与溴乙酸乙酯的O-烷基化反应之后进行碱催化水解而合成的。
实施例4：酪氨酸酶测定
从蘑菇物种双孢菇中分离的酪氨酸酶购自Sigma-Aldrich Inc (目录号T3824-50KU)。将该酶溶解在酪氨酸酶测定缓冲液(100 mM磷酸钠，pH 6.8)中，达到浓度为10 U/μl，并在约70℃下储存。对于实验，将酶在测定缓冲液中新鲜稀释到浓度为0.2 U/μl。所有测试化合物最初以400 mM的浓度溶解于100% DMSO中。将化合物进一步稀释到在10% DMSO中2mM的浓度。然后将化合物的2 mM储备液在含10% DMSO的酪氨酸酶测定缓冲液中两倍稀释，以得到十种总测试浓度。将酪氨酸酶底物L-DOPA (Sigma-Aldrich Inc，目录号37830)溶解在酪氨酸酶测定缓冲液中，达到4 mM的浓度。然后将该溶液用作底物在酪氨酸酶活性测定中的四倍浓缩储备液。酪氨酸酶测定在室温下在透明底96孔板中进行。测定的最终体积为每孔200 μl。将100 μL两倍浓缩的测试化合物与50 μL 4 mM L-DOPA混合。通过添加50 μl蘑菇酪氨酸酶(0.2 U/l，每个反应10 U)引发反应，并使其进行10分钟。使用TECAN Genios读板仪通过450 nm处的光吸收监测有色产物的累积。所述测定一式两份地进行，并覆盖1mM至1.95μM的测试化合物浓度范围。将不含酶的孔的平均(n＝2)吸收作为空白减去。数据计算为含有酪氨酸酶但不含测试化合物的孔的活性百分比。
图9以图形描绘在如实施例4中所述的体外酶抑制测定中化合物6的蘑菇酪氨酸酶抑制作用。存在化合物6对酪氨酸酶的明确的剂量依赖性抑制作用，其中IC50为20 μM。
实施例5：基于鼠黑素瘤细胞的测定
然后如下详述测试所选化合物抑制鼠黑素瘤细胞B16-F1黑色素产生的能力。
鼠黑素瘤细胞B16-F1购自ATCC (目录号CRL-6323)。Cell Titer96 AqueousOneSolution购自Promega (目录号G3582)。0.2 μm孔径的低蛋白结合过滤器购自PALL LifeSciences (目录号PN4454)。α-MSH购自Sigma Aldrich (目录号M4135-1MG)。所有组织培养试剂均购自VWR (无酚红DMEM，目录号12001-630，L-谷氨酰胺，目录号12001-698)和FisherScientific (胰蛋白酶-EDTA，目录号25-200-056)。
将B16-F1细胞在37℃下在95%空气和5% CO2的加湿气氛中维持在细胞生长培养基(DMEM/高葡萄糖，补充有谷氨酰胺、10%胎牛血清、50单位/mL青霉素和50单位/mL链霉素)中。
所有测试化合物最初以400 mM的浓度溶解于100% DMSO中。然后，将6 μL 400 mM测试化合物添加到1.2 mL细胞生长培养基中，得到测试化合物的终浓度为2 mM，且DMSO的浓度为0.5%。将化合物以20,000xg离心1小时。收集上清液(1 mL)并通过无菌0.2 μm过滤器过滤。在补充有0.5% DMSO的无菌细胞生长培养基中以两倍增量连续稀释化合物，从而保持所有样品的DMSO浓度恒定。这些连续稀释的化合物随后在黑色素产生和细胞活力测定中用作两倍浓缩的储备液。将等体积的2x化合物与含有2 nM α-MSH的培养基混合，得到终浓度1nM α-MSH、0.5% DMSO和1x浓度的测试化合物。
将B16-F1细胞以每孔50,000个细胞在0.5 mL细胞生长培养基中接种到透明底24孔板的孔中。次日，向孔中添加0.5 mL新鲜制备的含有α-MSH的测试化合物。将细胞在37℃下在95%空气和5% CO2的加湿气氛中维持48小时。在孵育期结束时，从细胞中去除含有黑色素的条件培养基，并将其转移到另一个平板中。为了测量黑色素含量，使用TECAN Genios读板仪在492 nm处获取条件培养基的吸光度。
使用基于活细胞的氧化还原电位的标准四唑鎓还原测定来测量细胞的活力。将细胞以5,000个细胞/孔的密度接种在透明底96孔板的具有Glutamax的RPMI 1640培养基(Fisher Scientific，目录号61870036)中。用溶解在100 μL RPMI 1640培养基中的测试化合物处理细胞，并在37℃下在95%空气和5% CO2的加湿气氛中孵育48小时。孵育后，将20 μL的Aqueous One Solution添加到每个孔中，并将板放回孵育器中30分钟。通过使用TECANGenios读板仪测量492 nm下细胞孔的吸光度来监测四唑鎓的转化。
结果
代表性实验的结果汇总在图2-8中。在细胞外培养基中发现超过90%的由培养的黑素瘤细胞产生的黑色素。因此，在实验结束时，收集含黑色素的培养基，并通过在492 nm处的吸收来确定黑色素的相对量。通过常用的比色程序测定细胞活力，所述程序基于四唑鎓化合物向有色甲臜产物的转化(使用Promega的CellTiter96 AqueousOne测定)。代谢活性细胞中的脱氢酶完成这种转化，并且甲臜产物的量与培养物中活细胞的数量成正比。将不含细胞的孔的平均(n＝2)吸收作为空白减去。结果计算为含有细胞但不含测试化合物的孔的百分比。
实施例6：重建人皮肤研究材料和方法
使用重构皮肤模型(Melanoderm™，由MatTek Corp. (Ashland, Mass.)提供)根据制造商的说明书研究测试化合物的皮肤增白效果。简短地讲，将得自深色皮肤供体的正常人表皮角质形成细胞和正常人黑素细胞在胶原蛋白包被的膜表面上共培养，以形成多层、高度分化的皮肤组织(MEL-300-B)。将组织维持在37℃的CO2孵育器中。将重建皮肤的顶面(直径9 mm)暴露于空气，而底面保持与5 mL维持培养基接触，所述维持培养基含有皮肤分化因子(EPI-100-NNM-113)。如下在80%丙二醇中配制测试化合物：将10 mg每种测试化合物溶解在DMSO中，且用80%丙二醇(1,2-丙二醇，Sigma-Aldrich)稀释至储备浓度。然后化合物通过穿过0.2 μm过滤器灭菌，并在无菌水/丙二醇中稀释至在0.5% DMSO、80%丙二醇中的最终测试浓度。另外，使用以下对照：含0.5% DMSO的80%丙二醇，和含1%曲酸的80%丙二醇。
如下将测试化合物施加到组织的顶面：25 μl每种测试化合物、25 μl 80%丙二醇(媒介物对照)和25 μl 1%曲酸(阳性对照)。每隔一天再施加样品，持续14天。所有样品都一式两份地测试。在实验结束时，拍摄显微图像。
结果
在重建皮肤模型中研究了测试化合物的潜在皮肤增白性质。所述模型由正常人源表皮角质形成细胞和黑素细胞组成，它们已经被共培养以形成多层的、高度分化的人表皮。在该研究中，黑素细胞获自高度着色的供体。
将不同浓度的测试化合物、80%丙二醇(媒介物对照)或1%曲酸(阳性对照)重复局部施加到重建皮肤表面，持续15天。两种测试化合物(即化合物#1和化合物#6)对皮肤黑素细胞表现出显著的增白效果，而不引起任何可检测的细胞形态的改变(图11B)。其中，化合物#1和#6表现出最大的效果，早至在实验开始后3天就观察到黑素细胞的显著增白(数据未示出)。实验15天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著的剂量依赖性增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。
化合物#1和#5还对丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌)表现出最大的效果(MIC/MBC；＜3.9ppm)以及在低微摩尔范围内抑制促炎细胞因子。
图10A描绘化合物1对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。
图10B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物1的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。
图11A描绘化合物4对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物4显示一些毒性。
图11B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物4的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。在0.05%时，化合物4显示一些毒性。
图12A描绘化合物6对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。
图12B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物6的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。
图13A描绘化合物7对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物7显示一些毒性。
图13B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物7的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。在0.05%时，化合物7显示一些毒性。
图14A描绘化合物8对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物8显示一些毒性。
图15A描绘化合物12对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物12显示一些毒性。
图15B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物12的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。在0.05%时，化合物12显示一些毒性。
图16A描绘化合物15对如实施例6中所述制备的重建皮肤的黑色素抑制作用。重建皮肤在气-液界面生长，使得可以模拟皮肤增白剂的局部施用。重建皮肤包含角质形成细胞和黑素细胞两者。在0.05%时，化合物15显示一些毒性。
图16B以照片方式描绘如实施例6中所述的使用化合物15的重建皮肤研究的结果。在实验14天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑素细胞的显著增白效果，黑素细胞在照片上显示为暗的树突状细胞。在0.05%时，化合物15显示一些毒性。
实施例7：痤疮丙酸杆菌测试
使用公开的方法(Modugno等人，(1994) Antimicrobial agents andChemotherapy 38: 2362-2368；Misiek等人，(1973) Antimicrobial agents andChemotherapy 3: 40-48)评价测试化合物的抗微生物活性。痤疮丙酸杆菌(ATCC11827)在强化的梭菌培养基中在37℃下培养20小时。将测试品和阳性对照溶解在1% DMSO中，孵育体积为1 mL。评估时间为1天。使用浊度的测量作为定量方法。相对于阳性对照0.1 μg/mL下的氨苄青霉素，在250 μg/mL、125 μg/mL、62 μg/mL、31 μg/mL、16 μg/mL、8 μg/mL、4 μg/mL、2μg/mL的浓度下一式两份地测试化合物。
实施例8：炎性测试
测试化合物对COX-1和COX-2的抑制
为了筛选抑制COX-1和Cox-2活性的化合物，酶抑制测定试剂盒购自CaymanChemical (目录号701050)。简短地讲，所检测的化合物针对固定量的COX-1和COX-2酶被处理。在所述测定中包括可裂解的过氧化物发色团，以在作为辅因子的花生四烯酸的存在下显现每种酶的过氧化物酶活性。通常，测定以96孔形式进行。取自100% DMSO中的1 M储备液的每种抑制剂在室温下使用以下浓度范围一式两份地测试：1.9、3.9、7.8、15.6、31.2、62.5、125、250、500和1000 μM。向每孔中添加150 μL测定缓冲液以及10 μL Hemin、10 μL稀释于DMSO中的抑制剂和10 μL的COX-1酶或COX-2酶。将化合物在室温下孵育5分钟，然后添加20 μL比色底物溶液和20 μL花生四烯酸溶液以引发反应。将板混合并孵育2分钟，然后读取590 nm处的吸光度。将抑制剂浓度相对于%抑制作图并测定IC50。
5-脂氧合酶测试的化合物的抑制
参与炎性反应的最重要的途径之一是通过非血红素的含离子的脂氧合酶(5-LOX、12-LOX和15-LOX)产生的，其催化脂肪酸(如AA)的氧化以产生氢过氧化物5-HEPTE、12-HEPTE和15-HEPTE，然后将其转化为白三烯。脂氧合酶抑制测定使用得自Cayman Chemical的商业试剂盒(目录号760700，来自马铃薯的5-脂氧合酶，目录号60400)进行。将测试品和阳性对照溶解在1% DMSO中。将90 μL稀释的马铃薯脂氧合酶和10 μL抑制剂添加到平底透明的96孔微板中。将板在室温下预孵育五分钟。通过添加10 μL亚油酸底物引发反应。然后将板在室温下置于振荡器上10分钟。向每个孔中添加100 μL发色团溶液，并且再次将板振荡五分钟。使用TECAN Genios读板仪读取492 nm处的吸光度。将抑制剂浓度相对于%抑制作图并测定IC50。

Claims (25)

1.式I化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R包含选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基的芳族或杂芳族环；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中R选自芳族或杂芳族环，所述芳族或杂芳族环选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
3.权利要求1所述的化合物，其中R选自1'-(4'-羟基)苯基；1'-(3'-羟基)苯基；1'-(2',4'-二羟基)苯基；1'-(3',5'-二羟基)苯基，其具有E和Z几何异构体。
4.权利要求1所述的化合物，其选自(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)。
5.式II化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中R包含选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基的芳族或杂芳族环；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
6.权利要求5所述的化合物，其中R选自芳族或杂芳族环，所述芳族或杂芳族环选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
7.权利要求4所述的化合物，其中R选自1'-(4'-羟基)苯基；1'-(2',4'-二羟基)苯基；1'-(3',5'-二羟基)苯基；1'-(4'-羟基)萘基；3'-吡啶基；2'-吡啶基；3'-吡啶基；1'-(4'-甲氧基)-3'-吡啶基。
8.权利要求4所述的化合物，其选自((E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)。
9.式III化合物：
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其中R包含选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基的芳族或杂芳族环；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
10.权利要求9所述的化合物，其中R选自芳族或杂芳族环，所述芳族或杂芳族环选自苯基、萘基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基；其中R被1至3个独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基的部分(R'、R''、R''')取代。
11.权利要求9所述的化合物，其中R选自1'-(3',5'-二羟基)苯基，其具有E和Z几何异构体。
12.权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
13.组合物，其包含(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/ Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)或其药学上可接受的盐。
14.抑制黑色素产生的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
15.预防和治疗与黑色素的过度产生或不均匀分布相关的疾病和病况的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/ Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
16.增白和/或美白皮肤的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
17.预防黑色素合成的方法，其中症状、病况、病症或疾病与酪氨酸酶抑制相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/ Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
18.预防黑色素合成的方法，其中症状、病况、病症或疾病与非酪氨酸酶抑制相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/ Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
19.预防和治疗疾病的方法，其中症状、病况、病症或疾病与自由基、氧化应激、UV射线诱导的皮肤损伤、皮肤老化、皮肤炎性疾病或病症、皮肤退行性疾病或病症相关，所述方法包括向有此需要的受试者给予有效量的组合物，所述组合物包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
20.抑制水果、蔬菜、果汁和其他食品中褐变和变色的方法，所述方法包括给予复合物，所述复合物包括至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
21.权利要求17所述的方法，其中所述疾病和病况包括晒黑，由皮肤老化引起的色素沉着过度斑，黑斑病，肝病，热灼伤和局部创伤，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎性病况导致的皮肤色素沉着，白癜风，癌，黑素瘤以及其他哺乳动物皮肤病况。
22.抑制丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌)的活性的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
23.将促炎细胞因子如COX-1、COX-2和5-LOX的活性灭活的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予包含至少一种以下化合物或其药学上可接受的盐的组合物：(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(1)；(E/Z)-3-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯酚(2)；(E/Z)-4-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(3)；(E/Z)-5-(2,6-二甲基庚-1,5-二烯基)苯-1,3-二醇(4)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯酚(5)；(E)-4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(6)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯-1,3-二醇(7)；(E)-6-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)萘-2-醇(8)；(E)-2-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)苯氧基)乙酸(9)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(10)；(E)-2,2'-(4-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酰胺(11)；(E)-3-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(12)；(E)-2-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)吡啶(13)；(E)-5-(3,7-二甲基辛-1,6-二烯基)-2-甲氧基吡啶(14)；(Z)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(15)；(E)-5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)苯-1,3-二醇(16)；(E)-2,2'-(5-(4,8-二甲基壬-1,7-二烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基)二乙酸(17)。
24.权利要求19所述的方法，其中所述疾病和病况选自晒黑，由皮肤老化引起的色素沉着过度斑，黑斑病，肝病，热灼伤和局部创伤，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎性病况导致的皮肤色素沉着，白癜风，癌，黑素瘤以及其他哺乳动物皮肤病况。
25.权利要求24所述的方法，其中炎症后色素沉着过度(PIH)源自痤疮、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、无节制性色素沉着、扁平苔癣、红斑狼疮、硬斑病、机械创伤、电离或非电离辐射、烧伤、激光或药物疗法、皮肤感染或其组合。
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