BR112021007010A2 - série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições - Google Patents

série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições Download PDF

Info

Publication number
BR112021007010A2
BR112021007010A2 BR112021007010-9A BR112021007010A BR112021007010A2 BR 112021007010 A2 BR112021007010 A2 BR 112021007010A2 BR 112021007010 A BR112021007010 A BR 112021007010A BR 112021007010 A2 BR112021007010 A2 BR 112021007010A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
dienyl
dimethylocta
diol
benzene
dimethyl
Prior art date
Application number
BR112021007010-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Sandip K. Nandy
Teresa Horm
Kelly Rose Dawkins
Original Assignee
Unigen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Unigen, Inc. filed Critical Unigen, Inc.
Priority to BR122023020421-2A priority Critical patent/BR122023020421A2/pt
Priority to BR122023020431-0A priority patent/BR122023020431A2/pt
Publication of BR112021007010A2 publication Critical patent/BR112021007010A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C39/20—Hydroxy-styrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23B—PRESERVING, e.g. BY CANNING, MEAT, FISH, EGGS, FRUIT, VEGETABLES, EDIBLE SEEDS; CHEMICAL RIPENING OF FRUIT OR VEGETABLES; THE PRESERVED, RIPENED, OR CANNED PRODUCTS
    • A23B7/00—Preservation or chemical ripening of fruit or vegetables
    • A23B7/14—Preserving or ripening with chemicals not covered by groups A23B7/08 or A23B7/10
    • A23B7/153—Preserving or ripening with chemicals not covered by groups A23B7/08 or A23B7/10 in the form of liquids or solids
    • A23B7/154—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3481—Organic compounds containing oxygen
    • A23L3/349—Organic compounds containing oxygen with singly-bound oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/225—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Non-Alcoholic Beverages (AREA)

Abstract

SÉRIE DE COMPOSTOS PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS DE PELE E OUTRAS CONDIÇÕES. A presente invenção refere-se a compostos e métodos relacionados à prevenção e ao tratamento de doenças e condições, algumas das quais são facilitadas pela melanogênese. Especificamente, a presente matéria objeto inclui uma série de compostos e composições e seu uso para atividade antimelanogênica e antioxidante. Esta matéria objeto também inclui o tratamento de doenças de pele devido a acne vulgar e hiperpigmentação inflamatória e pós-inflamatória relacionada. Métodos para sintetizar compostos contemplados também são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SÉRIE
DE COMPOSTOS PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS DE PELE E OUTRAS CONDIÇÕES".
[001] Este Pedido de Tratado de Cooperação de Patentes (PCT) reivindica prioridade para o Pedido Provisório Norte-Americano Número de Série: 62/745380 intitulado "A Series of Novel Compounds for Treatment of Acne Vulgaris, Inflammation, and Skin Disorders", que foi arquivado em 14 de outubro de 2018, que é de propriedade comum e que é incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DA MATÉRIA OBJETO
[002] Esta matéria objeto geralmente se refere à prevenção e tratamento de doenças e condições, algumas das quais são facilitadas pela melanogênese. Especificamente, a presente matéria objeto inclui uma série de compostos e composições e seu uso para atividade antimelanogênica e antioxidante. Esta matéria objeto também inclui o tratamento de doenças de pele devido a acne vulgar e hiperpigmentação inflamatória e pós-inflamatória relacionada. Ainda incluídos na presente matéria objeto estão métodos para sintetizar estes compostos.
ANTECEDENTES
[003] Existe uma grande procura de materiais capazes de inibir ou prevenir a pigmentação excessiva da pele. A melanina, o pigmento natural da pele, é um polímero nitrogenado sintetizado nos melanossomas, que são organelas ligadas à membrana presentes nos melanócitos. A melanina é produzida em concentrações variantes, dependendo do tipo de pele (disposição genética) e das condições ambientais. Os melanócitos são células produtoras de melanina que ocorrem na membrana basal da epiderme, folículos capilares, olhos, ouvido interno, ossos, coração e cérebro de humanos. Quando estimulados por fatores como a luz ultravioleta (UV), os melanócitos se dividem mais rapidamente, produzindo assim maiores quantidades de melanina. A melanina é, então, transportada em melanossomas maduros para os queratinócitos, dentro da epiderme onde se torna visível como uma cor de pele variando de marrom a preto (eumelanina) e vermelho a amarelo (feomelanina) (Prota G. Med. Res. Rev. 1988, 8, 525-556). Na pele humana, acredita-se que a melanina atue como um agente protetor contra a radiação ultravioleta. Como tal, as pessoas que vivem perto do equador têm pele mais escura do que as que vivem em áreas distantes do equador. A superprodução de melanina pode causar diferentes tipos de coloração anormal da pele, cor do cabelo e outros distúrbios dermatológicos, como melasma, manchas senis e locais de lesão actínica (Seiberg et al. (2000) J. Invest. Dermatol. 115:162; Paine et al. (2001) J. Invest. Dermatol.116:587).
[004] Os moduladores da melanogênese (a produção de melanina) podem ser concebidos ou escolhidos para funcionar em uma variedade de maneiras, conforme ilustrado na Figura 1 da Técnica Anterior. Com referência à Figura 1 da Técnica Anterior, os dois tipos de melanina, eumelanina e feomelanina são sintetizados em resposta a sinais externos que ativam cascatas de sinalização e resultam na ativação do fator de transcrição MITF e na produção de produtos gênicos a jusante, incluindo enzimas que estão diretamente envolvidas na melanogênese. A ativação das vias PKC (marrom), cAMP (azul), MEK (roxo) ou WNT (laranja) pela ligação do ligante através de KIT, MC1R ou outros receptores na superfície da célula de melanócitos conduz à ativação de MITF. A super-regulação de genes relacionados à melanogênese permite a produção de melanina no melanossoma, uma vesícula ligada à membrana.
[005] A melanina é produzida a partir de precursores da enzima tirosinase, para a qual existe uma exigência estrita. A tirosinase humana tem duas atividades distintas: hidroxilação de tirosina, que catalisa a conversão de tirosina em L-DOPA, e oxidação de DOPA, que catalisa a conversão de L-DOPA em dopaquinona. Ambas as etapas são necessárias para a produção de eumelanina a partir da tirosina. A fenilalanina hidroxilase catalisa a produção de tirosina a partir da fenilalanina, se for necessário substrato de tirosina adicional. Enzimas adicionais, proteína 1 relacionada à tirosinase (TRP1) e proteína 2 relacionada à tirosinase (TRP2), realizam as conversões de efetores a jusante em eumelanina.
[006] Nos melanócitos, a regulação da melanogênese ocorre em vários níveis. A tirosinase e outras proteínas relacionadas à melanogênese, como TRP1 e PMEL17, proteína 17 do premelanossoma, são reguladas no nível de expressão gênica por MITF, o fator de transcrição associado à microftalmia. A ativação do MITF aumenta a expressão desses genes e, consequentemente, aumenta a produção de melanina. O status de ativação do MITF é regulado por cinases a jusante das vias cAMP, MEK, PI3K e Wnt, que são reguladas na superfície da célula por ligantes que se ligam a receptores. O receptor do kit é ativado por seu ligante, SCF, fator de células tronco e MC1R é ativado por α-MSH, hormônio estimulador de melanócitos alfa ou ACTH, hormônio adrenocorticotrópico. A ligação ao ligante a esses receptores, ou a outros envolvidos nessas cascatas de sinalização, resulta na ativação das vias de sinalização da cinase e na ativação a jusante do MITF, na super-regulação dos genes melanogênicos e na produção de melanina.
[007] Há também um componente estrutural para a regulação da melanogênese. Dentro dos próprios melanossomas, as reações na via melanogênica ocorrem amplamente em estruturas de PMEL17, uma glicoproteína que se liga a produtos intermediários de melanina e permite a catálise direcionada por enzimas melanogênicas, tirosinase, TRP1 e TRP2. PMEL17 é em si uma glicoproteína ligada à membrana até que seja processada dentro do melanossoma em uma proteína solúvel por BACE-2, Enzima-2 de Clivagem de APP de sítio Beta, γ- secretase, pró-proteína convertase e metaloproteinase. Uma vez solúvel, o PMEL17 forma fibrilas que sequestram os precursores da melanina para permitir um maior acesso por enzimas catalíticas. O MART-1, antígeno associado ao melanoma reconhecido pelas células T, ou Melan-A, interage com o PMEL17 e é crítico para a expressão e função do PMEL17.
[008] Os melanossomas contendo melanina madura são transportados dos melanócitos para os queratinócitos para dispersar o pigmento por todo o tecido da pele. Isso ocorre devido à maquinaria de transporte de vesículas revestidas de clatrina, incluindo proteínas Rab G, SNAREs e proteínas de revestimento de clatrina. A captação pelos queratinócitos requer PAR-2.
[009] A interrupção da melanogênese ocorre através da interrupção da própria produção de melanina por meio da inibição de uma das enzimas melanogênicas, inibição da produção de enzimas, aumento da degradação de enzimas, inibição de arcabouços estruturais afiliados à melanogênese ou biossíntese de melanossomas ou inibição do transporte de melanossomas. Os compostos incluídos nesta matéria objeto são antimelanogênicos devido ao rompimento da melanogênese por um ou mais desses mecanismos.
[0010] Esta matéria objeto também inclui o tratamento de doenças de pele devido à acne vulgar e hiperpigmentação inflamatória e pós- inflamatória relacionada. Acne vulgar é uma doença multifatorial, envolvendo hiperqueratinização, função hormonal, proliferação bacteriana e hipersensibilidade imune. É comum e afeta quase todos os adolescentes e adultos em algum momento de suas vidas. A acne geralmente ocorre dentro do folículo piloso. Na base do folículo piloso, situam-se as glândulas sebáceas que produzem sebo. Em uma pele saudável, a glândula sebácea produz a quantidade apropriada de sebo para manter a saúde da pele ao redor, e o sebo é expelido com eficiência junto com o cabelo. No entanto, o crescimento excessivo das glândulas sebáceas (hiperplasia sebácea) e a produção excessiva de sebo podem ser contribuintes importantes para os sintomas de acne. A hiperplasia sebácea pode ser desencadeada por aumentos nos hormônios androgênicos, que tende a atingir o pico na metade da adolescência e é considerada um fator primordial no início da acne. Os hormônios androgênicos (hormônios sexuais) são secretados no corpo e entram na glândula sebácea, onde a enzima 5-alfa redutase converte a testosterona em di-hidrotestosterona; isso, por sua vez, estimula a formação de sebo nas glândulas sebáceas.
[0011] Como resultado da hiperatividade da glândula sebácea, o excesso de sebo se misturou com a pele seca que obstruiu o folículo. Quando os poros estão entupidos, as bactérias acneicas têm uma maneira de "escapar" do poro para que seus descendentes possam viver em outro poro. Eles liberam substâncias químicas que sensibilizam as células da pele para o sistema imunológico.
[0012] Muitos dos componentes produzidos pela bactéria são facilmente reconhecidos pelo sistema imunológico como moléculas "estranhas" que induzem as células imunes a secretar várias citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, (IL) -8 e IL-1β, e ativam vias inflamatórias que envolvem a atividade de enzimas como COX-1, COX-2, 5-LOX, que são importantes para o desenvolvimento da inflamação da pele.
[0013] Quando o sistema imunológico ataca a bactéria, ele também mata as células saudáveis da pele. Isso avermelha e inflama a pele e, em algum ponto, algumas bactérias escapam quando a espinha se abre. Enquanto a erupção ainda está cicatrizando, essas manchas podem começar como roxas ou vermelhas antes de desaparecer para um tom mais escuro da pele ao redor. A hiperpigmentação pós-inflamatória (PIH) é uma condição única de pigmentação da pele que envolve aumento da síntese e deposição de melanina. A pele humana contém células especializadas, chamadas melanócitos, que estão localizadas na base da epiderme. Essas células são programadas para fabricar um pigmento, chamado melanina, em resposta a danos e efeitos colaterais, na tentativa de se proteger ou curar. PIH também é caracterizada por apoptose de células melanócitos devido ao estresse oxidativo e agressões de mediadores e citocinas de respostas inflamatórias e imunes. A deposição de melanina (ou seja, hiperpigmentação) ocorre além do nível epidérmico, com melanina significativa sendo liberada na derme papilar e aprisionada por grandes células imunes. Essas características histológicas únicas de PIH apresentam uma série de dificuldades para o tratamento com agentes tradicionais.
[0014] Antimicrobianos tópicos, incluindo peróxido de benzoíla e antibióticos, são eficazes no tratamento de doenças inflamatórias. O peróxido de benzoíla é um agente bactericida que previne a resistência do P. acnes à antibioticoterapia e tem moderadas propriedades comedolíticas e anti-inflamatórias. Está disponível em várias preparações tópicas, variando em concentração de 2,5% a 10,0%. Qualquer intensidade pode ser usada inicialmente, embora seja mais prudente começar com uma concentração mais baixa; preparações mais fortes são mais irritantes e não necessariamente mais eficazes. O peróxido de benzoíla mata P. acnes ao liberar oxigênio dentro do folículo. Pode ser de ação rápida, com resposta logo em cinco dias. A principal desvantagem é que ele é um agente de branqueamento potente. Os pacientes devem ser alertados de que os tecidos que entram em contato com o peróxido de benzoíla, incluindo toalhas, lençois e roupas, podem ser branqueados.
[0015] A eritromicina e a clindamicina tópicas são geralmente bem toleradas e demonstraram reduzir as lesões inflamatórias em 46% a 70% em vários ensaios clínicos randomizados. A monoterapia com antibióticos tópicos não deve ser usada rotineiramente porque o P. acnes pode se tornar resistente dentro de um mês após o início do tratamento diário. Alguns argumentam que esta resistência não é relevante porque os antibióticos (por exemplo, clindamicina, tetraciclinas, eritromicina) também têm efeitos anti-inflamatórios e antimicrobianos intrínsecos. No entanto, Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus aureus resistentes a antibióticos também podem se desenvolver com a monoterapia; a resistência pode ser evitada quando um antibiótico tópico é combinado com peróxido de benzoíla. A terapia de combinação, por exemplo com retinoides e antibióticos, é mais eficaz do que qualquer um dos agentes usados isoladamente. No entanto, os agentes devem ser aplicados em momentos separados, a menos que sejam compatíveis. O peróxido de benzoíla pode oxidar retinoides, como a tretinoína, se aplicado simultaneamente. Um ensaio clínico randomizado de 12 semanas envolvendo 249 pacientes com acne leve à moderada mostrou que o tratamento com gel de adapaleno 0,1% e clindamicina 1,0% foi superior ao tratamento com clindamicina 1,0% usada sozinha. Se houver lesões inflamatórias, os antibióticos tópicos contendo peróxido de benzoíla devem ser combinados com um retinoide tópico (por exemplo, antibiótico tópico com peróxido de benzoíla pela manhã e retinoide à noite). Uma revisão de três estudos clínicos com 1.259 pacientes mostrou que uma combinação de clindamicina 1% e peróxido de benzoíla 5% foi mais eficaz do que qualquer um dos fármacos usados isoladamente na redução de lesões e na supressão de P. acnes.
[0016] Os tratamentos comuns para a PIH estão focados na prevenção do desenvolvimento de pigmentos, controlando a inflamação com corticosteroides e usando agentes fotoprotetores. Compostos de peeling químico, como ácido salicílico e ácido glicólico, também são usados para facilitar a função de renovação da pele e para remover ou diminuir a pigmentação. Retinoides tópicos também têm sido usados para tratar a PIH, porém, tais métodos requerem até 40 semanas antes que benefícios significativos sejam observados.
[0017] Inibidores de tirosinase, ou clareadores de pele, como hidroquinona, ácido azelaico, ácido cójico e extrato de alcaçuz, também têm sido empregados no tratamento da PIH. Uma desvantagem significativa do uso de agentes de clareamento da pele tradicionais ou inibidores da tirosinase é a descoloração inespecífica da pele normal perto do sítio de PIH. Este efeito reduz a cor da pele antecedente e torna os sítios de PIH mais proeminentes. Assim, esses agentes devem ser aplicados com muito cuidado sobre o local da PIH. Além disso, os inibidores da tirosinase são eficazes apenas para a hiperpigmentação epidérmica, uma vez que este é o sítio da síntese de melanina pela tirosinase. Como a pigmentação pós-inflamatória está em uma camada profunda da pele (por exemplo, derme papilar), leva mais de 6 meses de aplicação contínua de medicação de hidroquinona antes que as mudanças visuais das marcas escuras sejam vistas. Finalmente, os branqueadores de pele do tipo hidroquinona ou inibidores da tirosinase estão associados a efeitos colaterais, incluindo irritação da pele, ressecamento, teratogenicidade e indução de vitilago e câncer de pele.
[0018] A hiperpigmentação pós-inflamatória pode ser derivada de doenças inflamatórias endógenas da pele, como acne, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, pigmentação incontinente, líquen plano, lúpus eritematoso ou morfeia. Outras causas de PIH incluem estímulos inflamatórios exógenos, como trauma mecânico, radiação ionizante e não ionizante, queimaduras, terapias a laser e infecções de pele. Os agentes terapêuticos atuais para as doenças de pele acima são ineficazes para prevenir, aliviar, reduzir ou tratar a PIH. Por exemplo, as doenças de pele acima são frequentemente tratadas com agentes anti-inflamatórios, como retinoides, inibidores de COX (por exemplo, ácido salicílico), fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), agentes antimicrobianos ou fármacos hormonais, porém, esses tratamentos mostraram ser ineficazes contra PIH.
[0019] Embora avanços significativos tenham sido feitos no campo dos cuidados com a pele e muitos compostos tenham sido relatados de fontes naturais e sintéticas como potentes inibidores da tirosinase com atividade antimelanogênica, muito poucos deles mostraram ser clareadores de pele eficazes. A maioria desses agentes foi considerada tóxica ou demonstrou ter efeitos colaterais adversos em humanos. Além disso, muitos compostos têm sido relatados como fortes antimelanogênicos ou antimicrobianos ou anti-inflamatórios para inibir a PIH, nenhum deles tem ação quádrupla. Como tal, continua a haver uma necessidade na técnica de métodos para prevenir, aliviar, reduzir ou tratar melanogênicos, acne vulgar, inflamação e excesso de pigmentação tendo um único composto possuindo ações quádruplas. A presente matéria objeto atende a essas necessidades e fornece outras vantagens relacionadas.
SUMÁRIO DA MATÉRIA OBJETO
[0020] Compostos de fórmula I são descritos aqui: Fórmula I em que R compreende um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
[0021] Compostos da fórmula II são descritos aqui: Fórmula II em que R compreende um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
[0022] Compostos da fórmula III são descritos aqui: Fórmula III em que R compreende um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em C1-C10 grupo alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
[0023] Composições compreendendo (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-
1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)- 4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6- dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são descritos aqui sozinhos ou em combinação entre si.
[0024] Métodos para inibir a produção de melanina são descritos, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)- 1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-
(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0025] Métodos para prevenir e tratar doenças e condições relacionadas com a superprodução ou distribuição desigual de melanina, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição são aqui descritos compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)- 1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0026] Métodos para branquear e/ou clarear a pele, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma composição são aqui descritos compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-
dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0027] Métodos para prevenir a síntese de melanina, em que o sintoma, condição, distúrbio ou inibição da tirosinase associada à doença compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição são descritos neste documento compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-
1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0028] Métodos para prevenir a síntese de melanina, em que o sintoma, condição, distúrbio ou inibição de não tirosinase associada à doença compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição são descritos neste documento compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0029] Métodos para prevenir e tratar doenças em que o sintoma, condição, distúrbio ou doença associado a radicais livres, estresse oxidativo, danos à pele induzidos por raios UV, envelhecimento da pele, doenças ou distúrbios inflamatórios da pele, doenças degenerativas da pele ou distúrbios compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos, de uma quantidade eficaz de uma composição são descritos neste documento compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta- 1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)- 4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6- dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0030] Métodos para inibir o escurecimento e mudanças de cor em frutas, vegetais, sucos e outros produtos alimentares compreendendo a administração de um composto são descritos neste documento compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno- 1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido
(E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'- (4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)- 3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0031] Métodos para suprimir a atividade de Propionibacterium (p- acnes) compreendendo a administração a um paciente em necessidade dos mesmos de uma composição são descritos neste documento compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno- 1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno- 1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'- (4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)- 3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0032] Métodos para desativar a atividade de citocinas pró- inflamatórias, tais como COX-1, COX-2 e 5-LOX, compreendendo a administração a um paciente em necessidade dos mesmos de uma composição, são aqui descritos compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)- 1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0033] Figura 1 da Técnica Anterior mostra que os dois tipos de melanina, eumelanina e feomelanina, são sintetizados em resposta a sinais externos que ativam cascatas de sinalização e resultam na ativação do fator de transcrição MITF e na produção de produtos gênicos a jusante, incluindo enzimas que estão diretamente envolvidas na melanogênese. A ativação das vias PKC (marrom), cAMP (azul), MEK (roxo) ou WNT (laranja) pela ligação do ligante através de KIT, MC1R ou outros receptores na superfície da célula de melanócitos conduz à ativação de MITF. A super-regulação de genes relacionados à melanogênese permite a produção de melanina no melanossoma, uma vesícula ligada à membrana. A melanina é produzida a partir de precursores da enzima tirosinase, para a qual existe uma exigência estrita.
[0034] Figura 2 ilustra graficamente um perfil da inibição na produção de melanina por (E/Z)-4-(2,6-Dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol(1) como descrito no Exemplo 5. Os dados são apresentados como teor de melanina (% do controle não tratado) vs. concentração do inibidor (µM). A IC50 do composto 1 foi determinada ser 158 µM. A Figura 2 também ilustra graficamente a viabilidade celular em concentrações variantes do composto 1. A LD50 para o composto 1 foi determinada ser 269 µM.
[0035] Figura 3 ilustra graficamente um perfil da inibição na produção de melanina por (E/Z)-5-(2,6-Dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4) como descrito no Exemplo 5. Os dados são apresentados como teor de melanina (% de controle não tratado) vs. concentração do inibidor (µM). A IC50 do composto 4 foi determinada ser 72 µM. A Figura 3 da mesma forma ilustra graficamente a viabilidade celular (LD50) em concentrações variantes do composto 4. A LD50 para o composto 15 foi determinada ser 127 µM.
[0036] Figura 4 ilustra graficamente um perfil da inibição na produção da melanina por (E)-4-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)benzeno- 1,3-diol (6) como descrito no Exemplo 5. Os dados são apresentados como teor de melanina (% de controle não tratado) vs. concentração do inibidor (µM). A IC50 do composto 6 foi determinada ser 9 µM. A Figura 4 da mesma forma ilustra graficamente a viabilidade celular (LD50) em concentrações variantes do composto
6. A LD50 para o composto 6 foi determinada ser 233 µM.
[0037] Figura 5 ilustra graficamente um perfil da inibição na produção da melanina por (E)-5-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)benzeno- 1,3-diol (7) como descrito no Exemplo 5. Os dados são apresentados como teor de melanina (% de controle não tratado) vs. concentração do inibidor (µM). A IC50 do composto 7 foi determinada ser 97 µM. A Figura 5 da mesma forma ilustra graficamente a viabilidade celular (LD50) em concentrações variantes do composto
7. A LD50 para o composto 7 foi determinada ser 152 µM.
[0038] Figura 6 ilustra graficamente um perfil da inibição na produção da melanina por (E)-6-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno- 2-ol (8) como descrito no Exemplo 5. Os dados são apresentados como teor de melanina (% de controle não tratado) vs. concentração do inibidor (µM). A IC50 do composto 8 foi determinada ser 22 µM. A Figura 6 da mesma forma ilustra graficamente a viabilidade celular (LD50) em concentrações variantes do composto 8. A LD50 para o composto 8 foi determinada ser 68 µM.
[0039] Figura 7 ilustra graficamente um perfil da inibição na produção da melanina por (E)-3-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12) como descrito no Exemplo 5. Os dados são apresentados como teor de melanina (% de controle não tratado) vs. concentração do inibidor (µM). A IC50 do composto 12 foi determinada ser 74 µM. A Figura 7 da mesma forma ilustra graficamente a viabilidade celular (LD50) em concentrações variantes do composto 12. A LD50 para o composto 12 foi determinada ser 385 µM.
[0040] Figura 8 ilustra graficamente um perfil da inibição na produção da melanina por (Z)-5-(4,8-Dimetilnona-1,7-dienil)benzeno- 1,3-diol (15) como descrito no Exemplo 5. Os dados são apresentados como teor de melanina (% de controle não tratado) vs. concentração do inibidor (µM). A IC50 do composto 15 foi determinada ser 74 µM. A Figura 8 da mesma forma ilustra graficamente a viabilidade celular (LD50) em concentrações variantes do composto 15. A LD50 para o composto 15 foi determinada ser 145 µM.
[0041] Figura 9 descreve graficamente a inibição da tirosinase do cogumelo do composto 6 em um ensaio de inibição enzimático in vitro como descrito no Exemplo 4. Há uma inibição dependente da dose definida da enzima tirosinase pelo composto 6 com uma IC50 de 20 µM.
[0042] Figura 10A descreve a inibição da melanina do composto 1 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos.
[0043] Figura 10B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 1 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras.
[0044] Figura 11A descreve a inibição da melanina do composto 4 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 4 mostrou alguma toxicidade.
[0045] Figura 11B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 4 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras. A 0,05%, o composto 4 mostrou alguma toxicidade.
[0046] Figura 12A descreve a inibição da melanina do composto 6 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos.
[0047] Figura 12B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 6 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras.
[0048] Figura 13A descreve a inibição da melanina do composto 7 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 7 mostrou alguma toxicidade.
[0049] Figura 13B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 7 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras. A 0,05%, o composto 7 mostrou alguma toxicidade.
[0050] Figura 14A descreve a inibição da melanina do composto 8 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 8 mostrou alguma toxicidade.
[0051] Figura 15A descreve a inibição da melanina do composto 12 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 12 mostrou alguma toxicidade.
[0052] Figura 15B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 12 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras. A 0,05%, o composto 12 mostrou alguma toxicidade.
[0053] Figura 16A descreve a inibição da melanina do composto 15 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 15 mostrou alguma toxicidade.
[0054] Figura 16B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 15 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras. A 0,05%, o composto 15 mostrou alguma toxicidade.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0055] A presente descrição fornece agentes farmacêuticos que têm forte atividade antimelanogênica. As propriedades antimelanogênicas de compostos representativos foram avaliadas por meio de ensaio de tirosinase de cogumelo, inibição da produção de melanina por células de melanoma B16-F1 de murino e inibição da melanina em um modelo de pele humana reconstruída. Especificamente, esses compostos mostram a inibição da produção de melanina por células de melanoma B16-F1 de murino, bem como inibição da melanina no modelo de pele humana reconstruída, porém,
eles apresentam atividade inibitória pobre na enzima tirosinase de cogumelo. Esse achado sugere que os ingredientes ativos afetam os moduladores em uma das vias de sinalização melanogênica (Figura 1 da Técnica Anterior), que tem como resultado final a redução da melaninina no tecido. Esta atividade antimelanogênica pode ser devido à inibição de outras enzimas na melanogênese, degradação aumentada ou expressão reduzida de enzimas melanogênicas, inibição de outros componentes das vias de sinalização da melanogênese, inibição de proteínas estruturais envolvidas na melanogênese ou diminuição do transporte de melanossomas. As modalidades contempladas tratam as células produtoras de melanina com cada composto e medem as mudanças globais de expressão gênica para determinar quais vias são afetadas para determinar o mecanismo de ação.
[0056] Além disso, a presente matéria objeto também possui atividade antimicrobiana superior contra propionibacterium (p-acne), bem como inibição potente de citocinas pró-inflamatórias, incluindo COX-1, COX-2 e 5-LOX.
[0057] As fortes propriedades antimicrobianas de um composto representativo foram avaliadas pelo teste MIC/MBC contra propionibacterium (p-acne). As propriedades anti-inflamatórias foram avaliadas por ensaio inibitório contra enzimas pró-inflamatórias, incluindo COX-1, COX-2 e 5-LOX.
[0058] Os compostos de fórmula I são aqui descritos: Fórmula I em que R compreende um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
[0059] Compostos da fórmula II são descritos aqui: Fórmula II em que R compreende um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
[0060] Compostos da fórmula III são descritos aqui: Fórmula III em que R compreende um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
[0061] Composições compreendendo (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta- 1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)- 4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-
dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são descritos aqui sozinhos ou em combinação entre si.
[0062] Métodos para inibir a produção de melanina são descritos, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)- 1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-
dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0063] Métodos para prevenir e tratar doenças e condições relacionadas com a superprodução ou distribuição desigual de melanina, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição são aqui descritos compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)- 1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0064] Métodos para branquear e/ou clarear a pele, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma composição são aqui descritos compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-
hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0065] Métodos para prevenir a síntese de melanina, em que o sintoma, condição, distúrbio ou inibição da tirosinase associada à doença compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição são aqui descritos compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)- 1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-
1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0066] Métodos para prevenir a síntese de melanina, em que o sintoma, condição, distúrbio ou inibição de não tirosinase associada à doença compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição são aqui descritos compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)- 1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0067] Métodos para prevenir e tratar doenças em que o sintoma, condição, distúrbio ou doença associado a radicais livres, estresse oxidativo, danos à pele induzidos por raios UV, envelhecimento da pele, doenças ou distúrbios inflamatórios da pele, doenças ou distúrbios degenerativos da pele compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição são aqui descritos compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0068] Métodos para inibir o escurecimento e mudanças de cor em frutas, vegetais, sucos e outros produtos alimentares compreendendo a administração de um composto são descritos neste documento compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno- 1,3-diol (7); (E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-
(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)- 3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0069] Métodos para suprimir a atividade de Propionibacterium (p- acnes) compreendendo a administração a um paciente em necessidade dos mesmos de uma composição são descritos neste documento compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno- 1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno- 1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'- (4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)- 3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0070] Métodos para desativar a atividade de citocinas pró- inflamatórias, tais como COX-1, COX-2, e 5-LOX compreendendo a administração a um paciente em necessidade dos mesmos de uma composição são aqui descritos compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)- 4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno- 2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2- metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)- 2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0071] Estes métodos mencionados anteriormente são considerados eficazes com doenças e condições que compreendem, e em alguns casos consistem em bronzeado, manchas de hiperpigmentação causadas pelo envelhecimento da pele, melasma, doenças hepáticas, queimaduras térmicas e feridas tópicas, pigmentação da pele devido a condições inflamatórias causadas por infecções fúngicas, microbianas e virais, vitiligo, carcinoma, melanoma, bem como outras doenças da pele de mamíferos.
[0072] Em algumas modalidades, esses métodos são considerados eficazes com hiperpigmentação pós-inflamatória (PIH) que é derivada de acne, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, pigmentação incontinente, líquen plano, lúpus eritematoso, morfeia, trauma mecânico, radiação ionizante ou não ionizante, queimaduras, terapias com laser ou fármacos, infecção de pele ou combinações dos mesmos.
[0073] A presente matéria objeto também inclui uma nova composição de matéria composta de dienos, em que os referidos dienos são selecionados a partir do grupo de compostos representados pela seguinte estrutura geral: em que, "Ar", o termo "aromático", quando aqui usado, se refere a qualquer composto que inclui ou consiste em um ou mais anéis aromáticos de hidrocarboneto. Os anéis podem ser sistemas de anéis mono ou policíclicos. Exemplos de anéis adequados incluem, porém, não estão limitados a benzeno, naftaleno, bifenila, terfenila, etc. Ar é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros substituído, em que cada aromático ou heteroaromático de 6 membros anel é independentemente substituído com 1-5 grupos R′ consistindo em -H, -OH, -SH, -OR, -CN, - SR, -NH2, -NHR, -NR2, X, Em que, X é um halogênio, selecionado a partir do grupo consistindo em Cl, Br, F, I; R1-8, são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -H, um grupo alquila, alquenila pode ser substituído ou opcionalmente não substituído com um ou mais substituintes tendo entre 1-20 átomos de carbono, e n = 0 a 5. Em uma modalidade preferida, n = 0-2.
[0074] Em uma modalidade contemplada, os referidos dienos são selecionados a partir do grupo de compostos representados pela seguinte estrutura geral: em que, R1-8, são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -H, um grupo alquila, alquenila pode ser substituído ou opcionalmente não substituído com um ou mais substituintes tendo entre 1-20 átomos de carbono e n = 0 a 5. Em uma modalidade preferida n = 0- 2
[0075] Em uma modalidade contemplada, a presente descrição fornece agentes farmacêuticos e cosmecêuticos que são representados na Fórmula I-III. Estes compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, não limitados à versão racêmica, porém, também se aplicam a um único enantiômero com posição preferida. Estes compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis também não estão limitados apenas ao isômero geométrico preferido, seja E /ou Z, porém, uma mistura na composição.
Fórmula I Fórmula II Fórmula III
[0076] Estes compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis mostraram ser úteis para aplicações cosmecêuticas e farmacêuticas.
[0077] Esses compostos também apresentaram propriedade antimelanogênica com baixa citotoxicidade. As propriedades antimelanogênicas foram avaliadas por meio da atividade inibitória da tirosinase e da inibição da produção de melanina por células de melanoma B16-F1 de murino. É ilustrada a atividade inibitória dos compostos representativos contra a tirosinase de cogumelo, bem como a inibição da produção de melanina por células de melanoma B16-F1 de murino, conforme descrito nos Exemplos 4 e 5. As propriedades de clareamento da pele de compostos representativos foram avaliadas por meio de um modelo de pele humana reconstruído como descrito no Exemplo 6. Esses compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis demonstraram ser úteis para aplicações cosméticas e médicas, conforme detalhado abaixo.
[0078] Estes compostos demonstraram ter excelente propriedade antimicrobiana contra Propionibacterium (bactéria p-acne), uma bactéria gram-positiva, em nível de ppm de um dígito. As propriedades antimicrobianas de compostos representativos foram avaliadas por meio da atividade inibitória contra a bactéria p-acnes descrita no Exemplo 7.
[0079] Esses compostos também apresentaram excelente propriedade anti-inflamatória contra citocinas pós-inflamatórias, como COX-1, COX-2, e 5-LOX. As propriedades antimicrobianas de compostos representativos foram avaliadas por meio da atividade inibitória contra citocinas pós-inflamatórias, como COX-1, COX-2, e 5- LOX como descrito no Exemplo 8.
[0080] Conforme usado neste contexto, o termo "derivado" ou "análogo" refere-se a um composto com estrutura química semelhante ou função como os compostos de Fórmula I-III que mantém os dienos centrais, 1,5-, 1,6-, ou 1-7-dienos com anel aromático substituído.
[0081] Vários termos são usados neste documento para se referir a aspectos da presente matéria objeto. Para auxiliar no esclarecimento da descrição dos componentes desta matéria objeto, as seguintes definições são fornecidas. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o significado comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta matéria objeto pertence.
[0082] Deve-se notar que, quando aqui usado, o termo "um" ou "uma" entidade se refere a uma ou mais dessa entidade; por exemplo, um inibidor de tirosinase refere-se a um ou mais inibidores de tirosinase. Como tal, os termos "um" ou "uma'', "um ou mais" e "pelo menos um" são usados indistintamente neste documento.
[0083] Quando aqui usado, "cerca de" será entendido por pessoas ordinariamente versadas na técnica e irá variar até certo ponto no contexto em que é usado. Se houver usos do termo que não são claros para os versados na técnica, dado o contexto em que é usado, "cerca de" significará mais ou menos 10% do termo específico.
[0084] O termo "dienos", quando aqui usado, refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada com o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, (C1-C10) alquenila pretende incluir um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada com um a dez átomos de carbono. Um grupo alquenila pode ser substituído ou opcionalmente não substituído com um ou mais substituintes, conforme aqui descrito.
[0085] O termo "aromático", quando aqui usado, refere-se a qualquer composto que inclui ou consiste em um ou mais anéis aromáticos de hidrocarboneto. Os anéis podem ser sistemas de anéis mono ou policíclicos. Exemplos de anéis adequados incluem, porém, não estão limitados a benzeno, naftaleno, bifenila, trifenila, etc.
[0086] Quando aqui usado, o termo "heteroátomo" pretende incluir oxigênio (O), nitrogênio (N) e enxofre (S). O termo "heteroaromático", quando aqui usado, refere-se a um anel heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e tendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e contendo pelo menos 1 átomo de carbono. Heteroaromáticos representativos incluem piridila, furila, tienila, pirrolil e imidazolila, etc. O grupo heteroarila pode ser ligado por meio de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, quando quimicamente aceitável. Um grupo heteroarila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes conforme aqui descrito.
[0087] Quando aqui usado, o termo "heterociclo" refere-se a sistemas de anéis não aromáticos de 5 a 14 membros que são saturados, insaturados e que contêm de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e em que os heteroátomos nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O heterociclo pode ser ligado por meio de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, quando quimicamente aceitável. Exemplos representativos de heterociclos não aromáticos incluem, porém, não estão limitados a, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropirrolila, piranila e tetra-hidropiranila, etc. Um grupo heterociclo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes como aqui descrito.
[0088] "Terapêutico", quando aqui usado, inclui prevenção, tratamento e/ou profilaxia. Quando usado, terapêutico refere-se a humanos e também a outros animais.
[0089] "Dose ou quantidade farmaceuticamente ou terapeuticamente eficaz" refere-se a um nível de dosagem suficiente para induzir um resultado biológico desejado. Esse resultado pode ser o alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração do sistema biológico que se deseje. A dosagem precisa irá variar de acordo com uma variedade de fatores, incluindo, porém, não se limitando à idade e tamanho do indivíduo, à doença e o tratamento a ser realizado.
[0090] Um "hospedeiro" ou "paciente" ou "indivíduo" é um mamífero, humano ou animal vivo, para o qual a terapia é desejada. O "hospedeiro", "paciente" ou "indivíduo" geralmente se refere ao receptor da terapia a ser praticada de acordo com o método da matéria objeto. Deve-se notar que a matéria objeto descrita aqui pode ser usado para aplicações veterinárias, bem como em humanos e que o termo "hospedeiro" não deve ser interpretado de forma limitativa. No caso de aplicações veterinárias, os intervalos de dosagem podem ser determinados conforme descrito abaixo, levando em consideração o peso corporal do animal.
[0091] Quando aqui usado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora de um governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos Estados Unidos ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos. O termo "transportador" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual o agente terapêutico é administrado e inclui, porém, não está limitado a, líquidos estéreis como água e óleos.
[0092] Um "sal farmaceuticamente aceitável" ou "sal" de um inibidor de tirosinase é um produto do composto descrito que contém uma ligação iônica e é tipicamente produzido pela reação do composto descrito com um ácido ou uma base, adequado para administração a um indivíduo. Um sal farmaceuticamente aceitável pode incluir, porém, não está limitado a, sais de adição de ácido incluindo cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, hidrogenossulfatos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, arilalquilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos e tartaratos; cátions de metais alcalinos, como Li, Na, K, sais de metais alcalino-terrosos, como Mg ou Ca, ou sais de aminas orgânicas.
[0093] Uma "composição farmacêutica" é uma formulação que compreende os compostos descritos em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Uma composição farmacêutica da matéria objeto é preferivelmente formulada para ser compatível com sua rotina de administração pretendida. Exemplos de rotinas de administração incluem, porém, não estão limitados a, administração oral e parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intradérmica, subcutânea, inalação, tópica, transdérmica, transmucosal e retal.
[0094] O termo "substituído", quando aqui usado, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Exemplos de substituintes incluem, porém, não estão limitados a grupos C1-C10 alquila, hidróxi (-OH), C1- C10 alcóxi. Normalmente, um anel aromático, heteroaromático ou heterocíclico terá de 1-3 substituintes.
[0095] Em uma modalidade contemplada, a presente matéria objeto fornece um composto tendo uma estrutura mostrada na Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula I em que R é selecionado a partir de um anel aromático, heteroaromático ou heterocíclico substituído ou não substituído. Em uma modalidade, R compreende, e em alguns casos é selecionado a partir do grupo que consiste em, um substituído ou não substituído: fenila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila. Em uma modalidade, R é substituído com 1 a 3 frações (R', R", R™) compreende, e em alguns casos é selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila. Em outras modalidades, R é selecionado a partir do grupo que consiste em 1'-(4'-metóxi)fenil]; 1'-(2,4-di-hidróxi)fenila; 1'-(3- piridil); 1'-(bi-fenil-4-ol).
[0096] Em um de seus aspectos, a presente matéria objeto fornece um composto tendo uma estrutura mostrada na Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Fórmula II em que R compreende, e em alguns exemplos é selecionado a partir do grupo consistindo em, uma substituída ou não substituída: fenila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3- furanila. Em uma modalidade, R é substituído com 1 a 3 porções (R', R", R™) independentemente compreendendo, e em alguns exemplos é selecionado a partir do grupo consistindo em, um grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila. Em outras modalidades, R compreende, e em alguns exemplos é selecionado a partir do grupo consistindo em, 1'-(4'-metóxi)fenila; 1'-(2,4-di- hidróxi)fenila; 1'-(3-piridil); 1'-(bi- fenil-4-ol).
[0097] Em uma modalidade contemplada, a presente matéria objeto fornece um composto tendo uma estrutura mostrada na Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Fórmula III em que R é selecionado a partir de um anel aromático, heteroaromático ou heterocíclico substituído ou não substituído. Em uma modalidade, R compreende, e em alguns exemplos é selecionado a partir do grupo consistindo em, uma substituída ou não substituída: fenila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila. Em uma modalidade, R é substituído com 1 a 3 porções (R', R", R™) independentemente compreendendo, e em alguns exemplos é selecionado a partir do grupo consistindo em, um grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila. Em outras modalidades, R é selecionado a partir do grupo consistindo em 1'-(4'-metóxi)fenila; 1'-(2,4-di-hidróxi)fenila; 1'-(3-piridil); 1'-(bi- fenil-4-ol).
[0098] A Tabela 1 lista novos análogos de 1,5-dienos representativos de Fórmula I que são úteis como antimelanogênicos. Os métodos sintéticos que podem ser usados para preparar cada composto, identificados na Tabela 1, são descritos em detalhes no Exemplo 1. O suporte de dados de 1H- e 13C-RMN são fornecidos para cada composto sintetizado. Em geral, os compostos de Fórmula I podem ser sintetizados a partir de materiais prontamente disponíveis usando técnicas de síntese orgânica padrão. Outras rotinas de preparação podem ser encontradas na literatura e na técnica relevante. TABELA 1 Compostos Representativos de Fórmula: Propriedade antimelanogênica Composto Estrutura Antimelanogênica
TIROSINASE DE PRODUÇÃO VIABILIDADE
COGUMELO DE MELANINA CELULAR (E)-4-(2,6-Dimetil- Não ativa 158µm 269µm hepta-1,5- dienil)fenol (1) Não ativa 82µm 66µm (E)-3-(2,6-Dimetil- hepta-1,5- dienil)fenol (2) (E)-4-(2,6-Dimetil- Não ativa 164µm 172µm hepta-1,5- dienil)benzeno- 1,3-diol (3) (E)-5-(2,6-Dimetil- Não ativa 72µm 127µm hepta-1,5- dienil)benzeno- 1,3-diol (4)
[0099] A Tabela 2 lista novos análogos de 1,6-dienos representativos de Fórmula II que são úteis como antimelanogênicos.
Os métodos sintéticos que podem ser usados para preparar cada composto, identificados na Tabela 1, são descritos em detalhes no Exemplo 2. O suporte de dados de 1H- e 13C-RMN são fornecidos para cada composto sintetizado. Em geral, os compostos de Fórmula I podem ser sintetizados a partir de materiais prontamente disponíveis usando técnicas de síntese orgânica padrão. Outras rotinas de preparação podem ser encontradas na literatura e na técnica relevante. Tabela 2 Compostos Representativos de Fórmula II: Propriedade antimelanogênica Composto Estrutura Antimelanogênica
TIROSINASE DE PRODUÇÃO DE VIABILIDADE
COGUMELO MELANINA CELULAR N/A 72 µm 50 µm (E)-4-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5) (E)-4-(3,7-Dimetilocta-1,6- 20 µm 9 µm 233 µm dienil)benzeno-1,3-diol (6) (E)-5-(3,7-Dimetilocta-1,6- 492µm (teorético) 97 µm 152 µm dienil)benzeno-1,3-diol (7) E)-6-(3,7-Dimetilocta-1,6- Não ativa 22 µm 68 µm dienil)naftaleno-2-ol (8) Ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- NA NA NA dienil)fenóxi)acético (9) Ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético
NA NA NA (10)
(E)-2,2'-(4-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)- NA NA NA 1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11) (E)-3-(3,7-Dimetilocta-1,6- Não ativa 74 µm 385 µm dienil)piridina (12) (E)-2-(3,7-Dimetilocta-1,6- Não ativa 149 µm 650 µm dienil)piridina (13) (E)-5-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)-2- Não ativa 147 µm 369 µm metoxipiridina (14)
[00100] A Tabela 3 lista novos análogos de 1,6-dienos representativos de Fórmula II que são úteis como antimelanogênicos. Os métodos sintéticos que podem ser usados para preparar cada composto, identificados na Tabela 3, são descritos em detalhes no Exemplo 3. O suporte de dados de 1H- e 13C-RMN são fornecidos para cada composto sintetizado. Em geral, os compostos de Fórmula I podem ser sintetizados a partir de materiais prontamente disponíveis usando técnicas de síntese orgânica padrão. Outras rotinas de preparação podem ser encontradas na literatura e na técnica relevante.
TABELA 3 Compostos Representativos de Fórmula III: Propriedade antimelanogênica Composto Estrutura Antimelanogênica
TIROSINASE DE PRODUÇÃO VIABILIDADE
COGUMELO DE MELANINA CELULAR (Z)-5-(4,8-Dimetilnona-1,7- Não ativa 158µm 269µm dienil)benzeno-1,3-diol (15) (E)-5-(4,8-Dimetilnona-1,7- Não ativa 164 µm 172 µm dienil)benzeno-1,3-diol (16) Ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- Não ativa 72 µm 127 µm dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17)
[00101] A atividade antimicrobiana foi determinada dos compostos selecionados contra uma Gram-positiva - Propionibacterium (p-acnes). Os valores de MIC e MBC mostraram (Tabela 4) que a notável inibição do crescimento bacteriano foi mostrada contra os organismos testados.
[00102] A atividade anti-inflamatória foi determinada para os compostos selecionados contra os ensaios de COX-1, COX-2 e 5-LOX como descrito no Exemplo 5, também são apresentados na Tabela 4. Para compostos selecionados de Fórmula I-III, a Tabela 4 fornece IC50, valores determinados pelos ensaios COX-1, COX-2, e 5-LOX descritos no Exemplo 5.
TABELA 4 Compostos Representativos de Fórmula I-III: Propriedade antiacne Composto Estrutura Antimicrobiano (p-acne) Anti-inflamatório (IC50)
MIC MBC COX-1 COX-2 5-LOX
(E/Z)-4-(2,6-Dimetil-hepta-1,5- <3,9ppm <3,9ppm 122 µm Não ativa 90 µm dienil)fenol (1)
(E/Z)-4-(2,6-Dimetil-hepta-1,5- <3,9ppm <3,9ppm ___ ___ ___ dienil)benzeno-1,3-diol (3)
(E/Z)-5-(2,6-Dimetil-hepta-1,5- <3,9ppm <3,9ppm 64 µm 245 µm 317 dienil)benzeno-1,3-diol (4) µm
7,8 ppm 15,6 ppm Nenhuma 72 µm 50 µm (E)-4-(3,7-Dimetilocta-1,6- inibição dienil)fenol (5)
(E)-4-(3,7-Dimetilocta-1,6- 3,9 ppm 3,9-31,3 ppm 74µm 164µm 307 dienil)benzeno-1,3-diol (6) µm
(E)-5-(3,7-Dimetilocta-1,6- 7,8 ppm 7,8-31,3 ppm 25 m 135 m 143 m dienil)benzeno-1,3-diol (7)
E)-6-(3,7-Dimetilocta-1,6- <3,9ppm <3,9ppm dienil)naftaleno-2-ol (8) (E)-3-(3,7-Dimetilocta-1,6- <3,9ppm <3,9ppm dienil)piridina (12) (Z)-5-(4,8-Dimetilnona-1,7- <3,9ppm <3,9ppm 122 m Nenhuma 90 m dienil)benzeno-1,3-diol (15) inibição (E)-5-(4,8-Dimetilnona-1,7- <3,9ppm <3,9ppm dienil)benzeno-1,3-diol (16) Ácido (E)-2,2'-(5-(4,8- <3,9ppm <3,9ppm dimetilnona-1,7-dienil)-1,3- fenileno)bis(óxi)diacético (17) MIC: o nível mais baixo de agente antimicrobiano que inibe o crescimento. MBC: a concentração mais baixa de um agente antimicrobiano necessária para matar uma Bactéria específica.
[00103] A Tabela 5 lista novos análogos de 1,6-dienos representativos de Fórmula I-III que são úteis como antioxidantes. ORAC 5.0 consiste em cinco tipos de ensaios ORAC que avaliam a capacidade antioxidante do material contra cinco espécies de oxigênio reativo primário (ROSs, comumente chamados de "radicais de oxigênio") encontrados em humanos: radical peroxila, radical hidroxila, ânion superóxido, oxigênio singleto e peroxinitrila. O Trolox é usado como padrão de referência e os resultados são expressos como μ mol de equivalência de Trolex por grama (ou mililitro) de um material testado.
Compostos Representativos de Fórmula I-III: Propriedade antioxidante Composto Estrutura ORAC (μ mol de TE/gram) (E)-5-(2,6-Dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4) 22580 (E)-4-(3,7-Dimetilocta-1,6- 37643 dienil)fenol (5) (E)-4-(3,7-Dimetilocta-1,6- 45869 dienil)benzeno-1,3-diol (6) (E)-5-(3,7-Dimetilocta-1,6- 18196 dienil)benzeno-1,3-diol (7) (Z)-5-(4,8-Dimetilnona-1,7- 11951 dienil)benzeno-1,3-diol (15)
EXEMPLOS Exemplo 1: Métodos gerais e específicos para a síntese de compostos de Fórmula I
[00104] Os compostos de Fórmula I foram preparados geralmente como apresentado no Esquema 1, usando um benzilfosfonato substituído como R para fins de ilustração. Os reagentes de fosfonato foram preparados a partir do brometo de benzila correspondente tratado com fosfito de trietila a seguir à Reação de Arbuzov. Resumidamente, os compostos de 1,5-dienos de Fórmula I foram preparados por reação de Wittig a partir do sal de fosfonato correspondente com a cetona apropriada. Em seguida, o produto de dieno acoplado foi tratado com iodeto de metil magnésio para a reação de desmetilação para obter os fenol dienos desejados.
Procedimento Representativo para o Esquema 1: Síntese de (E/Z)-4-(2,6-Dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1):
[00105] Procedimento Geral/Típico para a síntese de sal de fosfonato por Reação de Arbuzov: Uma solução de brometo de 4- metoxibenzila (20 g, 100 mmols) em P(OEt)3 (23 mL, 140 mmols) foi submetida a refluxo por 5 horas seguido pela remoção de bromoetano e excesso de trietil fosfito por destilação em pressão reduzida. O resíduo forneceu 24,5 g (95%) de produto que era puro o suficiente para a próxima etapa.
[00106] Procedimento Geral/Típico para a reação de Wittig: A uma solução do sal de fosfônio de brometo de benzila (12 g, 46 mmols) e 6- metil-5-hepten-2-ona (5,3g, 42 mmols) em DMF anidrosa (50 mL), NaH (dispersão de 60% em óleo mineral, 46 mmols) foi adicionado a 0°C em porções. A mistura de reação foi permitida agitar a 0°C durante uma hora, durante cujo tempo a mistura desenvolveu uma cor vermelha indicando a formação de ileto. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a reação é concluída. A mistura é diluída com água a 0°C e o produto é extraído com EtOAc. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, em seguida, seca sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo amarelo foi passado através de um leito curto de sílica gel eluindo com acetato de etila-hexano (5:95) para produzir o produto acoplado (9,7 g, 92%) em uma relação de (E/Z: 80:20) como um óleo amarelo claro.
[00107] Procedimento Geral/Típico para a reação de desmetilação: A uma solução (7 g, 21,8 mmols) em 10 mL de Et2O foi adicionada uma solução de MeMgI (3M) em Et2O (10,0 mL, 30 mmols). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi aquecido sob argônio a 130-140°C durante 10 min. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e a reação foi interrompida bruscamente com 10 ml de solução aquosa saturada de NH4Cl. O produto foi extraído com EtOAc (3X100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel; AcOEt/hexano 1:10) para obter o composto do título (2,6g, 55%). 1 (E/Z)-4-(2,6-Dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1): H-RMN (CDCl3, 500 MHz): Principal (E): 7,12 (d, 2H, J=10 Hz), 6,79 (d, 2H, J=10 Hz), 6,20 (s, IH), 5,18-5,15 (m, IH), 2,25-2,14 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,64 (s, 3H); Secundário (Z): 7,08 (d, 2H, J=10 Hz), 6,77 (d, 2H, J=10 Hz), 6,21 (s, IH), 5,13-5,10 (m, IH), 2,25-2,14 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 13 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), C-RMN (CDCl3, 125 MHz): 153,66 (C), 138,71 (C), 131,92 (C), 131,61 (C), 130,21 (CH), 129,96 (2CH), 124,21 (CH), 115,08 (2 CH), 40,89 (CH2), 26,95 (CH2), 25,83 (CH3) 17,92 (CH3), 17,81(CH3).
[00108] Compostos representativos 2-4 de Fórmula I (Tabela 1) foram sintetizados de acordo com o mesmo esquema de reação geral usando os materiais de partida apropriados. Os rendimentos gerais variaram de 30-48%. 1 (E/Z)-4-(2,6-Dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (2): H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 7,16 (d, IH, J=7,5 Hz), 6,78 (d, 2H, J=8 Hz), 6,70 (s, IH), 6,66-6,64 (m, IH), 6,19 (s, 1H), 5,16-5,12 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); Secundário (Z): 7,13 (d,
IH, J=7,5 Hz), 6,76 (d, 1H, J=8 Hz), 6,63 (s, 1H), 6,18 (s, IH), 5,10-5,08 (m, IH), 2,25-2,121 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),13C- RMN (CDCl3, 125 MHz): 155,22 (C), 140,41 (C), 139,43 (C), 131,90 (CH), 129,25 (CH), 125,39(C), 124,63 (CH), 121,57 (CH), 115,05 (CH), 113,05 (CH), 40,82 (CH2), 26,77 (CH2), 25,74 (CH3), 24,12 (CH3), 17,95 (CH3). 1 (E/Z)-5-(2,6-Dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3): H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 7,83 (d, IH, J= 8Hz), 6,38 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,14 (dd, IH, J=2,5 Hz), 5,16-5,14 (m, 1H), 2,19-2,16 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,60 (s, 3H); Secundário (Z): 6,25 (d, 2H, J=2,5 Hz), 6,11 (s, 1H), 5,46 (s, IH), 5,10-5,08 (m, IH), 2,23-2,21 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),13C-RMN (CDCl3, 125 MHz): 156,65 (2C), 141,50 (C), 140,17 (C), 132,03 (C), 125,03 (C), 124,21 (CH), 124,08(CH), 108,69 (CH), 100,65 (CH), 40,82 (CH2), 26,88 (CH2), 26,80 (CH3), 18,23 (CH3), 17,93 (CH3). (E/Z)-4-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)fenol (4): 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 6,28 (d, IH, J=2,5 Hz), 6,19 (dd, 1H, J=2,5 & 2,5 Hz), 6,10 (s, IH), 5,47 (s, IH), 5,13-5,11 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,61 (s, 3H); Secundário (Z): 6,25 (d, 2H, J=2,5 Hz), 6,11 (s, 1H), 5,46 (s, IH), 5,10-5,08 (m, IH), 2,23-2,21 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),13C-RMN (CDCl3, 125 MHz): 159,57 (C), 157,56 (C), 142,47 (C), 141,27 (CH), 136,03 (C), 128,31 (C), 126,12 (CH), 122,08(CH), 108,69 (CH), 103,57 (CH), 41,28 (CH2), 27,68 (CH2), 25,80 (CH3), 18,63 (CH3), 17,69 (CH3). Exemplo 2: Métodos gerais e específicos para a síntese de compostos de Fórmula II
[00109] Os compostos de Fórmula II foram preparados geralmente como apresentado no Esquema 2, usando um bromobenzeno substituído como R para fins de ilustração. Resumidamente, os compostos de 1,6-dienos de Fórmula II foram preparados por reação de adição de Grignard a partir dos reagentes de Grignard correspondentes com o aldeído apropriado. Os reagentes de Grignard foram preparados com torneamentos de Mg ativados a partir do brometo de arila correspondente. Em seguida, o produto acoplado foi tratado com POCl3 para a reação de desidratação seguida pela reação de desmetilação com MeMgI para obter os fenol dienos desejados. Esquema 2 Procedimento Representativo para o Esquema 2: Síntese de (E)-4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5):
[00110] Procedimento Geral/Típico para a reação de adição de Grignard: 4-Bromoanisol (11,2 g. 60 mmols) em THF (60 ml) foi adicionado gota a gota a torneamentos de magnésio (1,9 g, 80 mmols) e iodo (uma pitada) em THF (10mL) em condição de refluxo em meio de argônio. Depois de completar a adição, a mistura de reação continuou em refluxo durante mais uma hora. Em seguida, o reagente de Grignard foi permitido resfriar até a temperatura ambiente. O reagente de Grignard foi, então, adicionado a uma solução agitada de 2,6-Dimetil-5-heptenal (6,4 g, 45 mmols) em THF (50 mL) a 0°C em meio de argônio e permitido atingir a temperatura ambiente e continuar a agitação por mais 3 horas. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a reação é concluída. A mistura de reação foi, então, resfriada a 0°C e interrompida bruscamente com cloreto de amônio, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna para produzir (9,5 g, 80%) do produto acoplado como líquido em isômero diastereomérico 85:15.
[00111] Procedimento Geral/Típico para a reação de desidratação: O produto acoplado resultante (8,0 g, 31 mmols) foi, então, tratado com POCl3 (7,4 g, 48 mmols) em solução de piridina (60 mL) e aquecido em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada e interrompida bruscamente com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna para produzir (5,7 g, 75%) do produto acoplado como um líquido claro como um único isômero.
[00112] Procedimento Geral/Típico para a reação de desmetilação: O alcóxi dieno resultante (5,4 g, 22 mmols) foi dissolvido em éter dietílico anidroso (10 mL) e MeMgI (3M, 8,8 mL, 26,4 mmols) foi adicionado à solução. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi aquecido sob argônio a 130-140°C durante 10 min. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e a reação foi interrompida bruscamente com 10 ml de solução aquosa saturada de NH4Cl, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna para obter o composto título (5), rendimento (2,53 g, 50%).
[00113] Compostos representativos 5-8 foram sintetizados de acordo com o mesmo protocolo usando materiais de partida apropriados. Os rendimentos gerais variaram de 40-50%. 1 H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 7,24 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,77 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,27(d, IH, J=16 Hz), 5,95 (dd, IH, J=16, 8 Hz), 5,14-5,11 (m, 1H) 2,31-2,25 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,43- 13 1,38 (m, 2H), 1,08 (d, 3H, J = 6,5Hz), C-RMN (CDCl3, 125 MHz): 154,81(C), 134,73 (CH), 131,48 (C), 130,96 (C), 128,53 (CH), 127,65
(CH), 127,86 (CH), 115,65 (CH), 115,60 (CH), 37,42 (CH), 36,94 (CH2), 26,07 (CH2), 25,91 (CH3), 20,92 (CH3), 17,91 (CH3). (E)-4-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6) 1 H-RMN (MeOD, 500 MHz): 7,15(d, IH, J=10 Hz), 6,51(d, IH, J=19 Hz), 6,26 (s, IH), 6,24 (d, IH, J=10 Hz), 5,89 (dd, IH, J=19, 10 Hz), 5,14-5,11 (m, 1H) 2,24-2,21 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,05 (d, 3H, J = 5Hz). 13 C-RMN (MeOD, 125 MHz): 158,28 (C), 156,34 (C), 134,16 (CH), 131,98 (C), 128,03 (CH), 125,90 (CH), 124,36 (CH), 118,41(CH), 108,00 (CH), 38,69 (CH), 38,53 (CH2), 27,00 (CH2), 25,83 (CH2), 21,52 (CH3), 17,92 (CH3). (E)-5-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7) 1 H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 6,66 (d, IH, J=16 Hz), 6,53(S, 1H), 6,34 (s, IH), 6,24 (S, IH), 6,06 (dd, IH, J=16, 8 Hz), 5,18-5,11 (m, 1H), 2,38- 2,26 (M, 1H), 2,15-196 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,15 (d, 3H, J = 7Hz) (E)-6-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8) 1 H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 7,67 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J=9 Hz), 7,70 (d, IH, J=9 Hz), 7,45 (d, IH, J=9 Hz), 6,45 (d, IH, J=16 Hz), 6,15 (dd, IH, J=16, 8 Hz), 5,15-5,12 (m, 1H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,06-2,0 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,46- 13 1,43 (m, 2H), 1,11 (d, 3H, J = 6,5Hz), C-RMN (CDCl3, 125 MHz): 153,30 (C), 136,48 (CH), 133,87 (C), 133,58 (C), 131,54 (C), 129,58 (CH), 128,37 (CH), 126,65 (CH), 125,39 (CH), 118,41(CH), 109,63 (CH), 37,38 (CH3), 37,09 (CH3), 26,07(CH2), 25,89 (CH2), 20,87 (CH3), 17,90 (CH).
[00114] Os derivados de ácido, 9 e 10 foram sintetizados por reação de O-alquilação com bromoacetato de etila seguida por hidrólise catalisada por base a partir dos dienos fenólicos correspondentes 5 e 6.
[00115] O derivado de acetamida (11) foi sintetizado a partir de 6 por reação de O-alquilação com 2-bromoacetamida. Ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9) 1 H-RMN (MeOD, 500 MHz): 7,44 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,89 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,34(d, IH, J=16 Hz), 6,15 (dd, IH, J=16, 8 Hz), 5,14-5,11 (m, 1H), 4,66 (s, 2H) 2,33-2,28 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,11 (d, 3H, J = 6,5Hz) Ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3- fenileno)bis(óxi)diacético (10): 1 H-RMN (MeOD, 500 MHz): 7,52 (d, IH, J=10 Hz), 6,66 (d, IH, J=19 Hz), 6,36 (s, IH), 6,28 (d, IH, J=10 Hz), 6,01 (dd, IH, J=19, 10 Hz), 5,18-5,14 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,34-2,21 (m, 1H), 2,13- 2,08 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,15 (d, 3H, J = 7Hz). (E)-2,2'-(4-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11): 1H-RMN (MeOD, 500 MHz): 7,98(d, IH, J=8 Hz), 6,76 (d, IH, J=16 Hz), 6,46 (s, IH), 6,38 (d, IH, J=10 Hz), 6,01 (dd, IH, J=16, 10 Hz), 5,15-5,11 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,37-2,23 (m, 1H), 2,16- 2,12 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,43-1,38 (m, 2H), 1,17 (d, 3H, J = 6,5Hz).
[00116] Os compostos (12-14) de Fórmula II foram preparados geralmente como apresentado no Esquema 3, usando uma bromopiridina substituída como R para fins de ilustração. Resumidamente, os compostos de 1,6-dienos de Fórmula II foram preparados por reação de adição de Grignard a partir dos reagentes de Grignard correspondentes com o aldeído apropriado. Os reagentes de Grignard foram preparados a partir do brometo de arila correspondente. Em seguida, o produto acoplado foi tratado com POCl3 para obter os dienos desejados.
Esquema 3
[00117] Procedimento Geral/Típico para a reação de adição de Grignard: Soluções do complexo cloreto de isopropil magnésio.LiCl foram adicionadas a uma solução de 4-bromobenzeno (5,6 g. 30 mmols) em THF a 0°C para fazer o reagente de Grignard correspondente. 2,6-Dimetil-5-heptenal (3,2 g, 22,5 mmols) foi, então, adicionado a uma solução agitada do reagente de Grignard a 0°C e deixado atingir a temperatura ambiente e continuar a agitação por mais 3 horas. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a reação é concluída. A mistura de reação foi, então, resfriada a 0°C e interrompida bruscamente com cloreto de amônio, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna para produzir (4,5 g, 80%) do produto acoplado como líquido.
[00118] Procedimento Geral/Típico para a reação de desidratação: O produto acoplado resultante (4,0 g, 16 mmols) foi, então, tratado com POCl3 (3,7 g, 24 mmols) em solução de piridina (32 mL) e aquecido em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi, então, resfriada e interrompida bruscamente com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em evaporador rotativo e purificada por cromatografia de coluna para produzir (2,8 g, 75%) do produto acoplado como líquido. 1 (E)-3-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12): H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 8,57 (d, 1 H, J = 7 HZ), 8,53 (s, 1H), 7,571 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,27 (dd, 1H, J= 7 & 8 Hz), 6,28 (d, 1H, J= 16 Hz), 6,13 (dd, IH, J= 8 & 16
Hz), 5,06-4,94 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,65 (s, 13 3H), 1,57 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 0,93 (d, 3H, J = 7 Hz), C-RMN (CDCl3, 125 MHz): 149,80 (C), 149,70 (CH), 136,32 (CH), 135,41 (CH), 131,54 (C), 127,23 (C), 126,68 (CH), 124,40,41(CH), 110,84 (CH), 37,28 (CH2), 37,03(CH2), 26,02 (CH3), 25,88 (CH3), 20,74 (CH3), 17,87 (CH).
[00119] Compostos representativos 13 e 14 foram sintetizados de acordo com o mesmo protocolo usando materiais de partida apropriados. Os rendimentos gerais variaram de 40-50%. (E)-2-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13) 1 H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 8,65 (d, 1 H, J = 7 HZ), 8,57-8,53 (m, 1H), 8,02 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,82 (dd, 1H, J= 7 & 9 Hz), 6,42 (d, 1H, J= 16 Hz), 7,19 (dd, IH, J= 8 & 16 Hz), 5,10-5,04 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 2H), 0,95 (d, 3H, J = 7 Hz). (E)-5-(3,7-Dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14) 1 H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 8,026 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 10 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,23 (d, 1H, J= 16 Hz), 5,93 (dd, IH, J=15, 8 Hz), 5,09-5,06 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,27-2,24 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,39-1,36 (m, 2H), 1,04 (d, 3H, J = 7 Hz). 13 C-RMN (CDCl3, 125 MHz): 163,30 (C), 144,99 (CH), 136,32 (CH), 135,41 (CH), 131,54 (C), 127,23 (C), 126,68 (CH), 124,40,41(CH), 110,84 (CH), 53,54 (CH3), 37,28 (CH2), 37,03(CH2), 26,02 (CH3), 25,88 (CH3), 20,74 (CH3), 17,87 (CH). Exemplo 3: Métodos gerais e específicos para a síntese de compostos de Fórmula III
[00120] Os compostos de Fórmula III foram preparados geralmente como apresentado no Esquema 4, usando um benzilfosfonato substituído como R para fins de ilustração. Os reagentes de fosfonato foram preparados a partir do brometo de benzila correspondente tratado com fosfito de trietila a seguir à Reação de Arbuzov. Resumidamente, os compostos 1,7-dienos de Fórmula III foram preparados por reação de Wittig a partir do sal de fosfonato correspondente com a cetona apropriada. Em seguida, o produto de olefina acoplada foi tratado com iodeto de metil magnésio para a reação de desmetilação para obter os fenol dienos desejados. Esquema 4
[00121] Procedimento Geral/Típico para a síntese de sal de fosfonato por Reação de Arbuzov: Uma solução de p- metoxibenzilbrometo (10,5 g, 52,2 mmol) em P(OEt)3 (25 mL) foi submetida a refluxo por 5 horas seguido pela remoção de brometano e excesso de trietilfosfito por destilação em pressão reduzida. O resíduo forneceu 12,8 g (95%) de produto puro o suficiente para a próxima etapa.
[00122] Procedimento Geral/Típico para a reação de Wittig: A uma solução do sal de fosfônio de brometo de benzila (5,2 g, 12 mmols) e cetona em DMF anidrosa (25 mL), NaH foi adicionado a 0°C em porções. A mistura de reação foi permitida agitar a 0°C durante uma hora, durante cujo tempo a mistura desenvolveu uma cor vermelha indicando a formação de ileto. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a reação é concluída. A mistura é diluída com água a 0°C e o produto é extraído com EtOAc. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, em seguida, seca sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo amarelo foi passado através de um leito curto de sílica gel eluindo com acetato de etila-hexano (5:95) para produzir o produto acoplado (3,6 g, 92%) em uma relação de (E/Z: 20/80) como um óleo amarelo claro.
[00123] Procedimento Geral/Típico para a reação de desmetilação: A uma solução de alcóxi dieno (7 g, 21,8 mmols) em 10 mL de Et2O foi adicionada uma solução de MeMgI (3M) em Et2O (10,0 mL, 30 mmols). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi aquecido sob argônio a 130-140°C durante 10 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e a reação foi interrompida bruscamente com 10 ml de solução aquosa saturada de NH4Cl. O produto foi extraído com EtOAc (3X100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna cuidadosa (sílica gel; AcOEt/hexano 1:10) para obter os compostos título isômero Z (2,6 g) e isômero E 0,82 g, respectivamente. (Z)-5-(4,8-Dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15): 1 H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 6,39 (d, 2H, J=2 Hz), 6,32 (d, 1H, J=2 Hz), 6,19(d, IH, J=10 Hz), 5,63 (dt, IH, J = 10 & 5 Hz), 5,31 (bs, 2H), 5,11- 5,07 (m, 1H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 2H), 0,88 (d, 3H, J = 7,5Hz). 13 C-RMN (MeOD, 125 MHz): 157,09(C), 156,70 (C), 132,86 (C), 130,85 (C), 129,04 (CH), 124,98 (CH), 108,67 (CH), 105,84(CH), 101,66 (CH), 101,34 (CH), 40,59 (CH), 36,93 (CH2), 36,03 (CH2), 33,08 (CH2), 25,94 (CH3), 25,80 (CH3), 19,72 (CH3). (E)-5-(4,8-Dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16) 1 H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 6,41 (s, 2H), 6,31(s, 1H), 6,23 (d, IH, J=16 Hz), 6,18 (dt, IH, J = 16 & 5 Hz), 5,31 (bs, 2H), 5,13-5,09 (m, 1H), 2,41- 2,26 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,44-1,38 (m, 1H), 1,18-1,07 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 7,5Hz)
[00124] O derivado ácido, 17 foi sintetizado por reação de O-
alquilação com bromoacetato de etila seguida por hidrólise catalisada por base a partir dos dienos fenólicos correspondentes 16. Exemplo 4: Ensaio de Tirosinase
[00125] A tirosinase isolada da espécie de cogumelo Agaricus bisporus foi adquirida de Sigma-Aldrich Inc. (Cat # T3824-50KU). A enzima foi dissolvida no tampão de ensaio de tirosinase (fosfato sódico 100 mM, pH 6,8) a uma concentração de 10 U/µl e armazenada a ~ 70°C. Para os experimentos, a enzima foi recentemente diluída no tampão de ensaio a uma concentração de 0,2 U/µl. Todos os compostos de teste foram inicialmente dissolvidos em DMSO 100% a uma concentração de 400 mM. Os compostos foram posteriormente diluídos para uma concentração de 2 mM em DMSO a 10%. Soluções de matéria-prima 2 mM dos compostos foram, então, diluídas duas vezes em tampão de ensaio de tirosinase com DMSO a 10% para produzir dez concentrações de teste totais. O substrato de tirosinase, L-DOPA (Sigma-Aldrich Inc, Cat #37830) foi dissolvido no tampão de ensaio de tirosinase a uma concentração de 4 mM. Esta solução foi, então, usada como matéria-prima concentrada quatro vezes de substrato nos ensaios de atividade da tirosinase. Os ensaios de tirosinase foram realizados em placas de 96 cavidades de fundo transparente à temperatura ambiente. O volume final dos ensaios foi de 200 µl por cavidade. 100 µl de compostos de teste concentrados duas vezes foram misturados com 50 µl de L-DOPA 4 mM. As reações foram iniciadas pela adição de 50 µl de tirosinase de cogumelo (0,2 U/l, 10 U por reação) e deixadas prosseguir por 10 minutos. O acúmulo de produto colorido foi monitorado por absorção de luz a 450 nm usando um leitor de placas TECAN Genios. Os ensaios foram realizados em duplicado e cobriram uma faixa de concentração de compostos de teste de 1 mM a 1,95 µM. A absorção média (n = 2) de cavidades não contendo enzima foi subtraída como um branco. Os dados foram calculados como a atividade percentual das cavidades que continham a tirosinase, porém, nenhum composto de teste.
[00126] Figura 9 descreve graficamente a inibição da tirosinase do cogumelo do composto 6 em um ensaio de inibição enzimático in vitro como descrito no Exemplo 4. Há uma inibição dependente da dose definida da enzima tirosinase pelo composto 6 com uma IC50 de 20 µM. Exemplo 5: Ensaios Baseados em Células de Melanoma de Murino
[00127] Os compostos selecionados foram, então, testados quanto à capacidade de suprimir a produção de melanina pelas células de melanoma de murino B16-F1, conforme detalhado abaixo.
[00128] As células de melanoma de murino B16-F1 foram adquiridas de ATCC (Cat # CRL-6323). A solução Cell Titer96 AqueousOne foi adquirida de Promega (Cat # G3582). Os filtros de 0,2 µm de tamanho de poro e baixa ligação a proteínas foram adquiridos de PALL Life Sciences. (Cat # PN4454). Alpha-MSH foi adquirido de Sigma Aldrich (Cat # M4135-1MG). Todos os reagentes de cultura de tecidos foram adquiridos de VWR (DMEM sem vermelho de fenol, cat# 12001-630, L-glutamina, cat# 12001-698) e Fisher Scientific (Tripsina- EDTA, cat# 25-200-056).
[00129] As células B16-F1 foram mantidas em meio de crescimento celular (DMEM/Glicose Elevada suplementada com glutamina, 10% de soro bovino fetal, 50 unidades/ml de penicilina e 50 unidades/mL de estreptomicina) a 37°C em uma atmosfera umidificada de 95% de ar e 5% de CO2.
[00130] Todos os compostos de teste foram inicialmente dissolvidos em DMSO 100% a uma concentração de 400 mM. Em seguida, 6 µL de compostos de teste 400 mM foram adicionados a 1,2 mL do meio de crescimento celular dando uma concentração final de 2 mM para o composto de teste e concentração de 0,5% para DMSO. Os compostos foram centrifugados durante uma hora em 20.000xg. Os sobrenadantes (1 mL) foram recolhidos e filtrados através de filtros estéreis de 0,2 µm. Os compostos foram diluídos em série em incrementos de duas vezes no meio de crescimento celular estéril suplementado com DMSO 0,5%, mantendo assim a concentração de DMSO constante para todas as amostras. Estes compostos diluídos em série foram subsequentemente usados como soluções de matéria- prima concentradas duas vezes nos ensaios de produção de melanina e viabilidade celular. Volumes iguais de 2x compostos foram misturados com meio contendo α-MSH 2 nM para dar uma concentração final de α-MSH 1 nM, DMSO 0,5% e concentração 1x de compostos de teste.
[00131] As células B16-F1 foram semeadas nas cavidades de placas de 24 cavidades de fundo transparente em 50.000 células por cavidade, em 0,5 mL de meio de crescimento celular. No dia seguinte, 0,5 mL de compostos de teste recentemente preparados contendo α- MSH foram adicionados às cavidades. As células foram mantidas a 37°C em atmosfera umidificada de 95% de ar e 5% de CO2 por 48 horas. No final do período de incubação, o meio condicionado contendo melanina foi removido das células e transferido para outra placa. Para medir o teor de melanina, a absorvância de luz do meio condicionado foi tomada em 492 nm usando um leitor de placas TECAN Genios.
[00132] A viabilidade das células foi medida usando ensaio de redução de tetrazólio padrão com base no potencial redox de células vivas. As células foram semeadas em uma placa de 96 cavidades de fundo transparente em meio RPMI 1640 com Glutamax (Fisher Scientific, cat# 61870036) a uma densidade de 5.000 células/cavidade. As células foram tratadas com compostos de teste dissolvidos em 100 µL de meio RPMI 1640 e incubadas por 48 horas a 37°C em uma atmosfera umidificada de 95% de ar e 5% de CO2. Após a incubação, 20 µL de Solução Aquosa One foram adicionados a cada cavidade e a placa foi devolvida à incubadora por 30 minutos. A conversão de tetrazólio foi monitorada medindo a absorbância das cavidades de células em 492 nm usando um leitor de placas TECAN Genios. Resultados
[00133] Os resultados dos experimentos representativos estão resumidos nas Figuras 2-8. Mais de 90% da melanina produzida por células de melanoma em cultura é encontrada em meios extracelulares. Portanto, no final do experimento, o meio contendo melanina foi coletado e as quantidades relativas de melanina foram determinadas por absorção em 492 nm. A viabilidade das células foi determinada por um procedimento colorimétrico comumente usado que se baseia na conversão dos compostos de tetrazólio em produtos de formazana coloridos (usando o ensaio CellTiter96 AqueousOne de Promega). As enzimas desidrogenase em células metabolicamente ativas realizam essa conversão, e a quantidade de produto de formazana é diretamente proporcional ao número de células vivas em cultura. A absorção média (n = 2) de cavidades sem células foi subtraída como brancos. Os resultados foram calculados como porcentagem de cavidades que continham as células, porém, nenhum composto de teste. Exemplo 6: Materiais e Métodos de Estudos de Pele Humana Reconstruída
[00134] Os efeitos de clareamento da pele dos compostos de teste foram estudados usando um modelo de pele reconstruída, Melanoderm™, fornecido por MatTek Corp. (Ashland, Mass.) de acordo com as especificações do fabricante. Resumidamente, queratinócitos epidérmicos humanos normais e melanócitos humanos normais derivados de doadores de pele escura foram cocultivados em uma superfície de membrana revestida de colágeno para formar o tecido cutâneo altamente diferenciado em várias camadas (MEL-300- B). Os tecidos foram mantidos em estufa de CO2, incubadora a 37°C. As superfícies apicais da pele reconstruída (9 mm de diâmetro) foram expostas ao ar enquanto as superfícies de fundo permaneceram em contato com 5 mL de meio de manutenção, contendo fatores diferenciadores da pele (EPI-100-NNM-113). Os compostos de teste foram formulados em 80% de propileno glicol como se segue: 10 mg de cada composto de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos com 80% de propileno glicol (1,2-propanodiol, Sigma-Aldrich) para concentrações de matéria-prima. Os compostos foram, então, esterilizados passando através de um filtro de 0,2 um e diluídos em água estéril/propileno glicol para as concentrações de teste finais em 0,5% de DMSO, 80% de propileno glicol. Além disso, os seguintes controles foram usados: 80% de propileno glicol com 0,5% de DMSO e 1% de ácido cójico em 80% de propileno glicol.
[00135] Os compostos de teste foram aplicados à superfície apical dos tecidos como segue: 25 µl de cada composto de teste, 25 µl de 80% de propileno glicol (controle de veículo) e 25 µl de ácido cójico 1% (controle positivo). As amostras foram reaplicadas em dias alternados durante 14 dias. Todas as amostras foram testadas em duplicado. No final do experimento, imagens microscópicas foram obtidas. Resultados
[00136] As propriedades potenciais de branqueamento da pele dos compostos de teste foram exploradas em um modelo de pele reconstruída. O modelo consiste em queratinócitos e melanócitos epidérmicos derivados de humanos normais, que foram cocultivados para formar uma epiderme humana altamente diferenciada em várias camadas. Neste estudo, os melanócitos foram obtidos de um doador altamente pigmentado.
[00137] Diferentes concentrações de compostos de teste, 80% de propileno glicol (o veículo de controle) ou ácido cójico 1% (controle positivo) foram repetidamente aplicadas topicamente na superfície da pele reconstruída por 15 dias. Dois dos compostos de teste, nomeadamente, o composto #1 e o composto #6 exibiram efeitos de branqueamento significativos nos melanócitos da pele, sem causar quaisquer alterações detectáveis na morfologia celular (Figura 11B). Destes, o composto #1 e #6 exibiram o maior efeito com clareamento significativo dos melanócitos observado logo 3 dias após o início do experimento (dados não mostrados). Fotografias de espécie de pele tiradas após 15 dias do experimento mostram efeitos clareadores dependentes da dose significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras.
[00138] O composto #1 e #5 também exibiu o maior efeito em propionibacterium (p-acnes) (MIC/MBC; <3,9 ppm) bem como inibição das citocinas pró-inflamatórias na faixa micro molar baixa.
[00139] Figura 10A descreve a inibição da melanina do composto 1 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos.
[00140] Figura 10B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 1 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras.
[00141] Figura 11A descreve a inibição da melanina do composto 4 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 4 mostrou alguma toxicidade.
[00142] Figura 11B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 4 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras. A 0,05%, o composto 4 mostrou alguma toxicidade.
[00143] Figura 12A descreve a inibição da melanina do composto 6 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos.
[00144] Figura 12B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 6 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras.
[00145] Figura 13A descreve a inibição da melanina do composto 7 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 7 mostrou alguma toxicidade.
[00146] Figura 13B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 7 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras. A 0,05%, o composto 7 mostrou alguma toxicidade.
[00147] Figura 14A descreve a inibição da melanina do composto 8 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 8 mostrou alguma toxicidade.
[00148] Figura 15A descreve a inibição da melanina do composto 12 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 12 mostrou alguma toxicidade.
[00149] Figura 15B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 12 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras. A 0,05%, o composto 12 mostrou alguma toxicidade.
[00150] Figura 16A descreve a inibição da melanina do composto 15 na pele reconstruída preparada como descrito no Exemplo 6. A pele reconstruída foi crescida na interface ar-líquido, possibilitando simular a aplicação tópica de agentes clareadores de pele. A pele reconstruída continha tanto queratinócitos quanto melanócitos. A 0,05%, o composto 15 mostrou alguma toxicidade.
[00151] Figura 16B descreve fotograficamente os resultados dos estudos de pele reconstruída utilizando o composto 15 como descrito no Exemplo 6. Fotografias de espécie de pele tiradas após 14 dias do experimento mostram efeitos clareadores significativos nos melanócitos, que aparecem nas fotografias como células dendríticas escuras. A 0,05%, o composto 15 mostrou alguma toxicidade. Exemplo 7: Teste de P-acne
[00152] A atividade antimicrobiana dos compostos testados foi avaliada usando métodos publicados (Modugno e. Al. (1994) Antimicrobial agents and Chemotherapy 38: 2362-2368; Misiek et. Al. (1973) Antimicrobial agents and Chemotherapy 3: 40-48. Propionibacterium acnes (ATCC11827) foi cultivada por 20 horas a 37°C em meio Reinforced Clostridal. O artigo de teste e o controle positivo foram dissolvidos em DMSO 1% com um volume de incubação de 1mL. O tempo de avaliação foi de 1 dia. Foi utilizada a medição de turbidez como método de quantificação. Os compostos foram testados em duplicata nas concentrações de 250 ug/mL, 125 ug/mL, 62 ug/mL, 31 ug/mL, 16 ug/mL, 8 ug/mL, 4 ug/mL, 2 ug/mL em relação à ampicilina de controle positivo em 0,1ug/mL. Exemplo 8: Teste inflamatório Inibição de COX-1 e COX-2 por compostos testados
[00153] A fim de rastrear compostos que inibem a atividade de COX-1 e Cox-2, kits de ensaio de inibição enzimática foram adquiridos de Cayman Chemical (cat# 701050). Resumidamente, o composto a ser examinado foi tratado contra uma quantidade fixa de enzimas COX-1 e COX-2. Um cromóforo de peróxido, clivável foi incluído no ensaio para visualizar a atividade da peroxidase de cada enzima na presença de ácido araquidônico como cofator. Normalmente, os ensaios foram realizados em formato de 96 cavidades. Cada inibidor, retirado de uma solução de matéria-prima 1 M em DMSO 100%, foi testado em duplicado à temperatura ambiente usando a seguinte faixa de concentrações: 1,9, 3,9, 7,8, 15,6, 31,2, 62,5, 125, 250, 500 e 1000 µM. A cada cavidade, 150 µL de Tampão de Ensaio foram adicionados juntamente com 10 µL de Hemin, 10 µL de inibidor diluído em DMSO e 10 µL da enzima COX-1 ou COX-2. Os compostos foram incubados por 5 minutos em temperatura ambiente, seguido pela adição de 20 µL de solução de Substrato Colormiétrico e 20 µL de solução de ácido araquidônico para iniciar a reação. A placa foi misturada e incubada durante 2 minutos antes da leitura da absorvância em 590 nm. A concentração do inibidor vs.% de inibição foi plotada e a IC50 determinada. Inibição de compostos testados com 5-Lipoxigenase
[00154] Uma das vias mais importantes envolvidas na resposta inflamatória é produzida por lipoxigenases não heme, contendo íons (5-LOX, 12-LOX e 15-LOX) que catalisam a oxidação de ácidos graxos como AA para produzir os hidoperóxidos 5-, 12- e 15-HEPTE, que são, então, convertidos em leucotrienos. Um Ensaio de Inibição de Lipoxigenase foi realizado usando um kit comercial de Cayman Chemical (cat# 760700, 5-lipoxigenase de batata, cat# 60400). O artigo de teste e o controle positivo foram dissolvidos em DMSO 1%. 90 µL de enzima lipoxigenase de batata diluída e 10 µL de inibidor foram adicionados a uma microplaca de 96 cavidades, clara de fundo plano. A placa foi pré-incubada durante cinco minutos à temperatura ambiente. A reação foi iniciada pela adição de 10 µL de substrato de ácido linoleico. A placa foi, então, colocada em um agitador durante 10 minutos à temperatura ambiente. 100 µL de solução de cromógeno foram adicionados a cada cavidade e a placa foi agitada novamente por cinco minutos. A absorbância foi lida em 492 nm usando um leitor de placas TECAN Genios. A concentração do inibidor vs.% de inibição foi plotada e a IC50 determinada.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula I: em que R compreende um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo consistindo em um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo consistindo em 1'-(4'-hidróxi)fenila; 1'-(3'-hidróxi)fenila; 1'-(2',4'-di- hidróxi)fenila; 1'-(3',5'-di-hidróxi)fenila com isômero geométrico E e Z.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4).
5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula II: Fórmula II em que R compreende um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo consistindo em um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo consistindo em 1'-(4'-hidróxi)fenila; 1'-(2',4'-di-hidróxi)fenila; 1'-(3',5'-di- hidróxi)fenila; 1'-(4'-hidróxi)naftila; 3'-piridila; 2'-piridila; 3'-piridila; 1'-(4'- metóxi)-3'-piridila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em ((E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-
ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2- metoxipiridina (14).
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula III: Fórmula III em que R compreende um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo consistindo em um anel aromático ou heteroaromático selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, bifenila, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila, 2-furanila, 3-furanila; em que R é substituído com 1 a 3 porções (R', R'', R''') independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo em grupo C1-C10 alquila, um grupo C1-C10 alcóxi ou um grupo hidroxila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo consistindo em 1'-(3',5'-di-hidróxi)fenila com isômeros geométricos E e Z.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3- diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17).
13. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6- dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)- 1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Método, caracterizado pelo fato de que é para inibir a produção de melanina compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta- 1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)- 4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6- dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-
dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Método, caracterizado pelo fato de que é para prevenir e tratar doenças e condições relacionadas à superprodução ou distribuição desigual da melanina compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6- dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil) benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3- diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetil- octa-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil) benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)- 2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2- metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-
2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. Método para branquear e/ou clarear a pele, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta- 1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)- 4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6- dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
17. Método para prevenir a síntese de melanina, caracterizado pelo fato de que a inibição de tirosinase associada ao sintoma, condição, distúrbio ou doença compreende a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6- dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil) benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3- diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-
dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2- ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2- metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)- 2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
18. Método, caracterizado pelo fato de que é para prevenir a síntese de melanina, em que a inibição de não tirosinase associada ao sintoma, condição, distúrbio ou doença compreende a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7-
dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
19. Método para prevenir e tratar doenças, caracterizado pelo fato de que o sintoma, condição, distúrbio, ou doença associado com radicais livres, estresse oxidativo, danos à pele induzidos por raios UV, envelhecimento da pele, doenças ou distúrbios inflamatórios da pele, doenças ou distúrbios degenerativos da pele compreende a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona- 1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7- dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20. Método, caracterizado pelo fato de que é para inibir o escurecimento e mudanças de cor em frutas, vegetais, sucos e outros produtos alimentares, compreendendo a administração de um composto compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-
hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno- 1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno- 1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'- (4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)- 3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
21. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que as doenças e condições compreendem bronzeado, manchas de hiperpigmentação causadas pelo envelhecimento da pele, melasma, doenças do fígado, queimaduras térmicas e feridas tópicas, pigmentação da pele devido a condições inflamatórias causadas por infecções fúngicas, microbianas e virais, vitiligo, carcinoma, melanoma, bem como outras condições de pele de mamíferos.
22. Método para suprimir a atividade de Propionibacterium (p-acnes), caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente em necessidade dos mesmos de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4- (2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-
dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno- 1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno-2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4- (3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'- (4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)- 3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7-dimetilocta-1,6- dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2-metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)-2,2'-(5-(4,8- dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
23. Método, caracterizado pelo fato de que é para desativar a atividade de citocinas pró-inflamatórias, tais como COX-1, COX-2, e 5-LOX compreendendo a administração a um paciente em necessi- dade do mesmo de uma composição compreendendo pelo menos um dos seguintes compostos: (E/Z)-4-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (1); (E/Z)-3-(2,6-dimetil-hepta-1,5-dienil)fenol (2); (E/Z)-4-(2,6-dimetil- hepta-1,5-dienil)benzeno-1,3-diol (3); (E/Z)-5-(2,6-dimetil-hepta-1,5- dienil)benzeno-1,3-diol (4); (E)-4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenol (5); (E)- 4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (6); (E)-5-(3,7-dimetilocta- 1,6-dienil)benzeno-1,3-diol (7); E)-6-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)naftaleno- 2-ol (8); ácido (E)-2-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)fenóxi)acético (9); ácido (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (10); (E)-2,2'-(4-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacetamida (11); (E)-3-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)piridina (12); (E)-2-(3,7- dimetilocta-1,6-dienil)piridina (13), (E)-5-(3,7-dimetilocta-1,6-dienil)-2- metoxipiridina (14); (Z)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (15); (E)-5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)benzeno-1,3-diol (16); ácido (E)- 2,2'-(5-(4,8-dimetilnona-1,7-dienil)-1,3-fenileno)bis(óxi)diacético (17) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
24. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que as referidas doenças e condições são selecionadas a partir do grupo consistindo em bronzeado, manchas de hiperpigmentação causadas pelo envelhecimento da pele, melasma, doenças do fígado, queimaduras térmicas e feridas tópicas, pigmentação da pele devido a condições inflamatórias causadas por infecções fúngicas, microbianas e virais, vitiligo, carcinoma, melanoma, bem como outras doenças da pele de mamíferos.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que a hiperpigmentação pós-inflamatória (PIH) é derivada de acne, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, pigmentação incontinente, líquen plano, lúpus eritematoso, morfeia, trauma mecânico, radiação ionizante ou não ionizante, queimaduras, terapias com laser ou fármacos, infecção da pele ou combinações dos mesmos.
BR112021007010-9A 2018-10-14 2019-10-13 série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições BR112021007010A2 (pt)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR122023020421-2A BR122023020421A2 (pt) 2018-10-14 2019-10-13 Série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições, composições e usos
BR122023020431-0A BR122023020431A2 (pt) 2018-10-14 2019-10-13 Série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições, composições e usos

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862745380P 2018-10-14 2018-10-14
US62/745,380 2018-10-14
PCT/US2019/056022 WO2020081405A1 (en) 2018-10-14 2019-10-13 A series of compounds for treatment of skin diseases and other conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021007010A2 true BR112021007010A2 (pt) 2021-07-13

Family

ID=68387440

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122023020421-2A BR122023020421A2 (pt) 2018-10-14 2019-10-13 Série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições, composições e usos
BR112021007010-9A BR112021007010A2 (pt) 2018-10-14 2019-10-13 série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições
BR122023020431-0A BR122023020431A2 (pt) 2018-10-14 2019-10-13 Série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições, composições e usos

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122023020421-2A BR122023020421A2 (pt) 2018-10-14 2019-10-13 Série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições, composições e usos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122023020431-0A BR122023020431A2 (pt) 2018-10-14 2019-10-13 Série de compostos para tratamento de doenças de pele e outras condições, composições e usos

Country Status (9)

Country Link
US (2) US11414366B2 (pt)
EP (1) EP3863999A1 (pt)
JP (2) JP7354266B2 (pt)
KR (1) KR20210076080A (pt)
CN (2) CN113454054B (pt)
AU (4) AU2019361779B2 (pt)
BR (3) BR122023020421A2 (pt)
CA (3) CA3204272A1 (pt)
WO (1) WO2020081405A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111978245A (zh) * 2020-09-15 2020-11-24 上海毕得医药科技有限公司 一种3-氟-2-异丁基吡啶的制备方法
FR3131323A1 (fr) * 2021-12-24 2023-06-30 Orpia Innovation Nouvelle utilisation de composés diacide dans le domaine des revêtements des surfaces

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002769A (en) * 1974-08-16 1977-01-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Insect maturation inhibitors
JP2844088B2 (ja) * 1989-09-23 1999-01-06 株式会社ナリス化粧品 チロシナーゼ活性抑制剤
JPH11322528A (ja) * 1998-05-14 1999-11-24 Pola Chem Ind Inc 美白に好適な皮膚外用剤
KR101849695B1 (ko) * 2008-07-21 2018-04-17 유니젠, 인크. 일련의 피부-화이트닝(라이트닝) 화합물
CA2830993C (en) * 2011-03-24 2019-07-02 Unigen, Inc. Compounds and methods for preparation of diarylpropanes
CN103497091B (zh) * 2013-09-24 2015-06-24 江南大学 一种具酪氨酸酶抑制活性的化合物及其制备方法
US10471035B2 (en) * 2014-10-20 2019-11-12 Sunny BioDiscovery Compositions and methods for using esters of meroterpenes and of other resveratrol analogues

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022291674A1 (en) 2023-02-02
JP7354266B2 (ja) 2023-10-02
AU2022291673A1 (en) 2023-02-02
US11414366B2 (en) 2022-08-16
AU2022291675A1 (en) 2023-02-02
CN113454054B (zh) 2024-01-02
WO2020081405A1 (en) 2020-04-23
AU2019361779B2 (en) 2023-03-30
JP2022508698A (ja) 2022-01-19
CA3204274A1 (en) 2020-04-23
CN117924044A (zh) 2024-04-26
BR122023020431A2 (pt) 2024-01-09
CA3116343A1 (en) 2020-04-23
AU2019361779A1 (en) 2021-05-20
US20220411356A1 (en) 2022-12-29
CA3204272A1 (en) 2020-04-23
JP2024009809A (ja) 2024-01-23
BR122023020421A2 (pt) 2024-01-09
EP3863999A1 (en) 2021-08-18
CN113454054A (zh) 2021-09-28
US20200115307A1 (en) 2020-04-16
KR20210076080A (ko) 2021-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7307107B2 (ja) スキンホワイトニング（色を薄くする）化合物系列
US20220411356A1 (en) Series of Compounds for Treatment of Skin Diseases and Other Conditions
KR100373996B1 (ko) 레소르시놀 유도체를 포함하는 약학 조성물
AU2010331250B2 (en) Preventing or ameliorating agent for pigmentation
JP4268872B2 (ja) ３，４，５−トリメトキシフェニル系のエステル化合物及びこれを含有する美白化粧料組成物
JP2016150900A (ja) メラニン産生抑制用の皮膚外用剤
KR100468250B1 (ko) 레조르시놀 조성물
JP3178834B2 (ja) フェニルアミン系脱色素、抗黒色腫剤
KR100494535B1 (ko) 히드록시 피라논 유도체를 함유하는 피부 미백용 외용제조성물
WO2008047633A1 (fr) Agent de blanchiment de la peau contenant un composé aliphatique

Legal Events

Date Code Title Description
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B154 Notification of filing of divisional application [chapter 15.50 patent gazette]

Free format text: O PEDIDO FOI DIVIDIDO NO BR122023020421-2 PROTOCOLO 870230087786 EM 03/10/2023 17:10.O PEDIDO FOI DIVIDIDO NO BR122023020431-0 PROTOCOLO 870230087803 EM 03/10/2023 17:48.