CN113444764A - 对两个电极测试条进行干扰补偿 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种检测测试样品中的至少一个分析物的方法，所述方法包括以下步骤：a）使所述测试样品接触（i）到活性化学基质，其取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，所述活性化学基质接触第一电极；以及（ii）到非活性化学基质，所述非活性化学基质接触第二电极，b）闭合包括所述第一电极、所述第二电极以及所述活性化学基质和非活性化学基质的电路，接着确定所述至少一个电化学性质的第一值，c）反转b）的电路的电气极性，接着确定所述至少一个电化学性质的第二值，以及d）基于所述第一值和基于所述第二值检测所述至少一个分析物。
Description
本申请为分案申请，其母案的发明名称为“对两个电极测试条进行干扰补偿”，申请日为2015年8月25日，申请号为201580046275.1。
本发明涉及一种检测测试样品中的至少一个分析物的方法，所述方法包括以下步骤：a）使所述测试样品接触（i）到活性化学基质，其取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，所述活性化学基质接触第一电极；以及（ii）到非活性化学基质，所述非活性化学基质接触第二电极，b）闭合包括所述第一电极、所述第二电极以及所述活性化学基质和非活性化学基质的电路，接着确定所述至少一个电化学性质的第一值，c）反转b）的电路的电气极性，接着确定所述至少一个电化学性质的第二值，以及d）基于所述第一值和基于所述第二值检测所述至少一个分析物。而且，本发明涉及一种测试设备和一种测试系统，适配成利用本发明的方法。本发明还涉及一种用于确定至少一个分析物的传感器元件，包括电极对以及至少活性和非活性化学基质，所述活性化学基质取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，（i）其中所述电极对包括与其它电极电气隔离的两个电极，（ii）其中所述活性化学基质包括所述酶活性并且其中所述非活性化学基质不包括所述酶活性，并且（iii）其中所述电极对的第一电极接触所述活性化学基质，并且其中所述电极对的第二电极接触所述非活性化学基质。
在医学诊断领域中，在许多情况下，必须在体液（诸如血液、间质液、尿液、唾液或其它类型的体液）的测试样品中检测一个或多个分析物。要检测的分析物的示例是葡萄糖、甘油三酯、乳酸盐、胆固醇或典型地存在于这些体液中的其它类型的分析物。根据分析物的浓度和/或存在性，可以选择适当的治疗，如果必要的话。
一般而言，对技术人员来说已知的设备和方法利用包括一个或多个测试化学性质的传感器元件（例如测试条），其在存在要检测的分析物的情况下能够执行一个或多个可检测的检测反应，诸如可光学或电化学检测的检测反应。关于这些测试化学性质和与此相关的方法，可以参考例如：J. Hoenes等人的（The Technology Behind Glucose Meters:Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics，第10卷，增刊1，2008，S-10至S-26；US 2009/0246808 A1；以及Habermüller等人的（(2000), Fresenius J Anal Chem 366 :560）。对于葡萄糖的电化学检测，提供了综述，例如在Heller & Feldman (2008), Chem.Rev. 108: 2482中。利用工作电极和反电极以及可选地利用参考电极的测量设置例如在文档WO 2007/071562 A1中公开。
安培法葡萄糖生物传感器的常见示例包括具有结合的辅因子PQQ或FAD的葡萄糖脱氢酶以及与贵金属或石墨电极组合的作为电子受体和电子穿梭物质的介体。介体通常被选择成具有低氧化电势，使得结果得到的电极极化足够低以不氧化存在于血液测试样品中的其它氧化还原活性组分，比如抗坏血酸或尿酸。那些介体的缺点在于：由于所描述的性质，它们可以容易地被包含在血液测试样品中的还原剂（比如抗坏血酸）还原。在来自住院治疗的患者（对于其，典型地使用基于一次性测试条的专业血糖系统）的血液测试样品中，抗坏血酸浓度可以相对高，且达到与通常血糖浓度相当的水平。因此，高的正偏置的度数是结果。
在具有仅临时结合的辅因子的酶系统的情况下，辅因子自身可以充当电子穿梭物质，并且原则上，不要求额外的氧化还原介体。这里的示例是具有NAD作为辅因子的葡萄糖脱氢酶。通过酶反应，将NAD还原成NADH。然后，NADH扩散到电极且被氧化成自由基阳离子。同样，这里，可以测量结果得到的电流作为针对葡萄糖浓度的度量。缺点在于：NADH电极反应要求高氧化电势，其也造成血液测试样品中的干扰物质（比如抗坏血酸或尿酸）的氧化。这也导致高的正偏置的读数。
为了克服以上所描述的问题，从WO2005/045416已知一种具有两个工作电极和一个参考电极的系统。第一工作电极被包含酶系统和作为活性成分的介体的试剂覆盖。第二工作电极被除酶系统外相同的试剂覆盖。通过相同血液测试样品填充电极上方的毛细管测量室，全部两个电极试剂层变湿。在第一阶段中，在作为反电极的参考电极和被无酶试剂覆盖的第二工作电极之间施加电压。然后，测量响应电流。此后，向作为反电极的参考电极和具有带有酶系统的试剂的第一工作电极施加电压。然后，也测量电流。如果还原剂或电活性组分存在于血液测试样品中，则这将在工作电极处还原介体或变为直接被氧化。在全部两种情况下，全部两个工作电极上的干扰本底电流是结果。另一方面，与葡萄糖的反应仅发生在被含酶试剂覆盖的电极上。为了得到最终结果，现在计算在全部两个工作电极上测量到的电流的差异。通过该计算，来自电极的干扰效应彼此消灭，并且因而，仅来自葡萄糖反应的响应仍存在。该方法的限制在于：全部两个工作电极向所计算的结果添加个体噪声。通常，结果得到的误差是个体误差的几何和。因此，可达到的测试精度是有限的。关于该解决方案的另一缺点在于：具有多于两个电极的测试条增加了生产过程的复杂度和成本。在类似方案中，EP 2 767 826 A1提出一种连续葡萄糖传感器，包括两个工作电极和参考电极，其中第一工作电极被传感器膜的活性酶部分覆盖，而第二工作电极被传感器膜的非活性酶或非酶部分覆盖。
要解决的问题
因此，本发明的目的是提供遵从前述需要的手段和方法，至少部分地避免现有技术的缺点。
发明内容
该问题由本发明的传感器元件且由本发明的方法以及测试设备和测试系统来解决。可能以隔离的方式或以任何任意组合实现的实施例在从属权利要求中列出。
相应地，本发明涉及一种用于确定至少一个分析物的传感器元件，包括电极对以及至少活性和非活性化学基质，所述活性化学基质取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，
（i）其中所述电极对包括与其它电极电气绝缘的两个电极，
（ii）其中所述活性化学基质包括所述酶活性并且其中所述非活性化学基质不包括所述酶活性，并且
（iii）其中所述电极对的第一电极接触所述活性化学基质，并且其中所述电极对的第二电极接触所述非活性化学基质。
如下文中所使用的，术语“具有”、“包括”或“包含”或其任何任意语法变型以非排他的方式使用。因此，这些术语可以既指代其中除由这些术语引入的特征外在该上下文中描述的实体中不存在另外特征的情形，又指代其中存在一个或多个另外特征的情形。作为示例，表述“A具有B”、“A包括B”和“A包含B”可以既指代其中除B外在A中不存在其它要素的情形（即其中A单独且排他性地包括B的情形），又指代其中除B外在实体A中存在一个或多个另外要素（诸如要素C、要素C和D或甚至另外要素）的情形。
另外，如下文中所使用的，术语“优选地”、“更优选地”，“最优选地”、“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似的术语结合可选特征使用，而不约束可替换的可能性。因此，由这些术语引入的特征是可选特征，且不旨在以任何方式约束权利要求的范围。如技术人员将认识到的，本发明可以通过使用可替换的特征而执行。类似地，由“在本发明的实施例中”或类似表述引入的特征旨在是可选特征，而没有关于本发明的可替换实施例的任何约束，没有关于本发明的范围的任何约束，并且没有关于将以这样的方式引入的特征与本发明的其它可选或非可选特征进行组合的可能性的任何约束。
如本文所使用的，术语“传感器元件”涉及至少包括如本文所描述的组件的元件。技术人员理解到，传感器元件可以包括另外的组件，例如而不限于：将传感器元件的其它组件保持在一起的载体元件（或“衬底”）；将传感器元件连接到测量设备的电极接触件；用于创建对象主体上的切口的一个或多个柳叶刀，用于将流体测试样品引导到电极的一个或多个毛细管元件，等等。
本发明的传感器元件包括至少两个化学基质，如下文中所描述的：包括在存在分析物的情况下有活性的酶活性的活性化学基质和不包括所述酶活性的非活性化学基质，如以下详细具体说明的那样。
在实施例中，传感器元件还包括衬底。如本文所使用的，术语“衬底”指代载体元件，其基本上可以具有任意形状，诸如条形。在实施例中，衬底是柔性衬底。在实施例中，衬底包括具有一个、两个或更多层的层设置，在实施例中，柔性层设置。衬底一般可以由任何任意衬底材料制成，该衬底材料诸如是塑料材料和/或层压材料和/或纸材料和/或陶瓷材料。可以可替换地或附加地使用其它材料，诸如金属或薄膜设置。
如本文所使用的，术语“确定”涉及在实施例中半定量地或在另外的实施例中定量地测量测试样品中的分析物的量。在实施例中，确定包括：估计当使测试样品与所述化学基质接触时在化学基质中释放或消耗的电子的量。估计在化学基质中释放或消耗的电子的量的方法从现有技术已知。在实施例中，借助于电化学传感器来估计所释放或消耗的电子的量。
如本文所使用的，术语“分析物”涉及存在于液体中的化学化合物。在实施例中，液体是如本文其它地方具体说明的测试样品。在实施例中，分析物是有机分子，在另外的实施例中，在存在根据本发明的测试化学性质的情况下能够经历氧化还原反应的有机分子。在实施例中，分析物是对象的新陈代谢的分子，即，由发生在所述对象的至少一个组织中的至少一个化学反应产生和/或在该至少一个化学反应中消耗的分子。而且在实施例中，分析物是低分子量化学化合物，在另外的实施例中，具有小于5000u（1000Da；1.66×10-24kg）的分子质量的化学化合物，在另外的实施例中，该分子质量小于1000u，在另外的实施例中，该分子质量小于500u。即，在实施例中，分析物不是生物大分子。在另外的实施例中，分析物选自包括苹果酸盐、乙醇、抗坏血酸、胆固醇、甘油、尿素、3-羟基丁酸、乳酸盐、丙酮酸盐、酮、肌酐等的列表；仍在另外的实施例中，分析物是葡萄糖。在另外的实施例中，分析物是血糖。在实施例中，分析物是血糖，并且要确定的实际浓度为至少10mg/dL，至少50mg/dL，至少60mg/dL，至少70mg/dL，至少80mg/dL，至少90mg/dL或至少100mg/dL。在实施例中，分析物是葡萄糖，并且要确定的浓度在0mg/dL至800mg/dL的范围中，或者在另外的实施例中，在10mg/dL至600mg/dL的范围中，或者在另外的实施例中，50mg/dL至300mg/dL的范围中。
术语“电极”为技术人员所理解，且指代传感器元件的导电实体，其适配成与本发明的化学基质接触。在实施例中，电极布置成使得电极与至少一个化学基质接触；在另外的实施例中，电极与只一个化学基质接触。在实施例中，电极适配成接触包括分析物的液体，在实施例中，如本文其它地方描述的体液测试样品。电极可以是或可以包括一个或多个电极场，其完全或部分地处于化学基质和/或包括分析物的液体中或与其接触。电极场中的一个或多个可以经由一个或多个适当的接触引线（还称为导电路径）而接触。在实施例中，电极具有只一个连续的表面区域，其可以适配成与化学基质和/或体液接触。每一个电极可以通过至少一个接触引线而电气接触。在提供相同类型的多于一个电极的情况下，电极可以通过一个或多个接触引线而接触。因此，相同类型的两个或更多电极可能通过同一个接触引线而电气接触。可替换地，可以提供分离的接触引线以用于接触电极，诸如每电极至少一个分离的接触引线。在实施例中，电极体现成使得电化学反应可以发生在电极处。在另外的实施例中，电极体现成使得氧化反应和/或还原反应可以发生在电极处。
根据本发明的电极对的在实施例中至少一个电极、在另外的实施例中全部两个电极包括多层设置，其具有至少一个导电垫以及可选地具有至少一个附加层，该附加层部分地或在实施例中完全地覆盖导电垫。所述至少一个可选的附加层可以包括如以下进一步详细概述的至少一个电极材料。在实施例中，所述至少一个导电垫包括以下金属中的一个或多个：金、镍、铜或铂，或者导电碳同素异形体，比如石墨或玻璃碳。然而，可以附加地或可替换地使用其它类型的金属或导电材料。另外，可以使用多层设置，诸如用于改进导电垫到衬底的粘附。
每一个电极的导电垫可以连接到一个或多个电气导线和/或电气过孔和/或连接到一个或多个电气供给线或导体线。由此，导电垫可以连接到传感器元件的至少一个接触垫，所述至少一个接触垫适配用于将传感器元件连接到至少一个测量设备，诸如与传感器元件交互的手持测量设备。
如本文所使用的，术语“电极对”涉及两个电极，其适配成在向传感器元件施加测试样品之后电路的一部分，所述两个电极与潜在地存在于本发明的传感器元件中的任何附加电极电气绝缘。如本文所使用的，术语“电气绝缘”涉及所述电极对与潜在地存在于所述传感器元件中的任何附加电极的分离，使得（i）电极对的第一电极与任何附加电极之间的电阻和（ii）电极对的第二电极与任何附加电极之间的电阻二者在向传感器元件施加测试样品之后为至少25kΩ，在实施例中，至少50kΩ，在另外的实施例中，至少100kΩ，或者在另外的实施例中，至少1MΩ。在实施例中，所述测试样品是人类血液。在实施例中，传感器元件包括如本文具体说明的只一对电极。如本文其它地方所详述的，电极对的第一电极（在本文中称为“分析电极”）接触活性化学基质，并且所述电极对的第二电极（在本文中称为“控制电极”）接触非活性化学基质。
在实施例中，本发明的电极对的电极包括相同的一种或多种材料。而且在实施例中，电极对的电极具有相同的活性表面区域。在另外的实施例中，电极对的电极被本质上相同层厚度的化学基质覆盖，“本质上相同层厚度”意味着活性和非活性化学基质之间的至多20%、在另外的实施例中至多10%的差异。在另外的实施例中，电极对的电极被相同层厚度的化学基质覆盖。
在实施例中，本发明的传感器元件中的至少一个电极对布置在面对面配置中。相应地，在实施例中，第一电极和第二电极布置在毛细管元件的相对侧上，所述毛细管元件适配成通过毛细管力接收体液的样品和/或输运体液的样品。在实施例中，第一和第二电极被布置为相对电极，使得第一电极的表面面向第二电极的表面。在另外的实施例中，第一电极和第二电极平行对准。另外，第一和第二电极可以具有相同的尺寸，且可以具有未经结构化的形状。第一电极可以在毛细管的完整长度之上延伸。第二电极可以在毛细管的完整长度之上延伸。如本文所使用的，术语“毛细管的长度”指代在传感器元件内的一个维度上毛细管的最大延伸。在实施例中，毛细管垂直于细长传感器元件方向而延伸，使得在该情况下毛细管的长度指代垂直于细长传感器元件方向的毛细管的最大延伸。在可替换的实施例中，毛细管可以沿细长测试元件方向延伸，使得在该情况下毛细管的长度指代沿细长传感器元件方向的毛细管的最大延伸。面对面传感器元件的第一电极和第二电极布置成使得在毛细管填充期间，第一电极和第二电极被同时润湿。毛细管的填充容积的每增量dV的第一电极的润湿表面积增量dA1可以总是等于第二电极的润湿表面积增量dA2。如本文所使用的，术语“毛细管填充”指代接收体液样品的过程。在实施例中，第一电极和第二电极以及面对面传感器元件的第一电极和第二电极之间的毛细管形成电化学电池。电化学电池可以在毛细管的完整长度之上延伸。
如技术人员已知的那样，术语工作电极指代适配用于执行至少一个电化学检测反应以用于检测体液中的至少一个分析物的电极。如技术人员进一步已知的那样，术语反电极指代适配用于执行至少一个电化学逆反应的电极，所述至少一个电化学逆反应适配用于平衡工作电极处的检测反应所要求的电流流动。术语参考电极指代适配用于提供作为参考电势的广泛恒定的电极电势（诸如通过提供具有恒定电极电势的氧化还原系统）的电极。根据本发明，在由分析物和由本底反应生成的信号的测量期间，分析电极是工作电极，并且控制电极是反电极。相应地，在仅由本底反应生成的信号的测量期间，控制电极是工作电极，并且分析电极是反电极。因此，在实施例中，传感器元件不包括参考电极。
如本文所使用的，术语“对象”涉及脊椎动物。在实施例中，对象是哺乳动物，在另外的实施例中，是老鼠、大鼠、猫、狗、仓鼠、豚鼠、绵羊、山羊、猪、牛或马。仍在另外的实施例中，对象是灵长类动物。在另外的实施例中，对象是人类。在实施例中，对象受到或被怀疑受到与从至少一个分析物的正常值的可测量偏差相关联的疾病或状况的折磨。
术语“测试样品”为技术人员所理解，且涉及对象的组织匀浆、组织液（间质液）或体液的任何合适大小的子部分。如本文所使用的，术语“体液”涉及对象的被已知包括或被怀疑包括本发明的分析物的所有体液，包括血液、血浆、血清、泪液、尿液、淋巴液、脑脊液、胆汁、粪便、汗液、间质液和唾液。在实施例中，体液是血液、血浆或血清。体液测试样品可以通过公知的技术（包括例如静脉或动脉穿刺、表皮穿刺等）而获取。
如本文所使用的，术语“化学基质”指代化合物的基质，所述化合物包括取决于在存在分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质的至少一个组分。设计化学基质的各种可能性在本领域中是已知的。在这方面中，可以参照以上提到的现有技术文档。具体地，可以参照J. Hoenes等人的：The Technology Behind Glucose Meters: TestStrips, Diabetes Technology & Therapeutics，第10卷，增刊1，2008，S-10至S-26。然而，其它类型的化学基质是可能的。
在实施例中，本发明的化学基质适配成在存在分析物的情况下改变至少一个电化学性质。如本文所使用的，术语“电化学性质”涉及测试化学性质的任何性质，其在存在分析物的情况下改变并且其可以被转移到任何种类的电信号中。在实施例中，电化学性质和/或可从其生成的信号的改变与测试样品中的分析物的浓度成比例。在实施例中，电化学性质是化学基质的组分中的至少一个的氧化还原状态，在实施例中，是如本文所描述的指示物试剂的氧化还原状态。相应地，在实施例中，检测反应是氧化还原反应。在另外的实施例中，检测反应产生作为中间体和/或产物的氧化还原当量和/或电子。在另外的实施例中，电化学性质是如本文所描述的经还原或经氧化的指示物试剂的浓度，即在实施例中，可测量的性质是包括在测试化学性质中的所述指示物试剂的氧化还原状态。将如上所定义的电化学性质转换成可被读取为测量值的物理信号的方法在本领域中是公知的且被描述在例如EP0 821 234、EP 0 974 303和US 2005/0023152中。在实施例中，电化学性质包括指示分析物的浓度的安培法或库仑法响应。参见例如美国专利Nos. 5,108,564、4,919,770和6,054,039。
如本文所使用的术语“氧化还原当量”涉及对技术人员来说公知的常用在氧化还原化学中的概念。在实施例中，该术语涉及从氧化还原酶的底物转移到氧化还原辅因子和/或从所述氧化还原辅因子转移到氧化还原介体和/或从所述氧化还原介体转移到指示物化合物和/或到电极的电子。
在实施例中，化学基质是接触至少一个电极的电化学的化学基质。合适的电极、电极设置、电化学测试化学基质的合适的另外化合物及其操作模式对技术人员来说是已知的，且被描述在例如WO 2007/071562 A1、US 2009/0198117 A1、WO 2007/071562 A1、WO2014/001382 A1以及其中引用的文献中。本发明设想到，电化学测试化学基质包括：一个或多个试剂，用于与分析物反应以产生表示测试样品流体中分析物的存在的电化学信号。技术人员理解到，根据本发明的化学基质可以具有多于一个层，或者在实施例中，具有一个层。适当的层设置在本领域中是公知的。
在实施例中，化学基质此外包括氧化还原辅因子和/或指示物试剂，其能够在存在氧化还原当量的情况下引出至少一个电化学性质中的改变。
如本文所使用的，术语“氧化还原辅因子”指代可充当用于经酶转移的氧化还原当量的受体的分子，并且特别地，指代氢化物（H-）。在实施例中，氧化还原辅因子是吡咯喹啉醌（PQQ, CAS NO: 72909-34-3）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD，CAS NO: 53-84-9）或黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD, CAS NO: 146-14-5）。将理解到，要包括在本发明的测试化学基质中的氧化还原辅因子取决于要设想到的脱氢酶的性质。例如，PQQ与PQQ相关脱氢酶组合在根据本发明的组成中，NAD与NAD相关脱氢酶组合在根据本发明的组成中，并且FAD与FAD相关脱氢酶组合在根据本发明的组成中。在实施例中，根据本发明的氧化还原辅因子还可以是PQQ、NAD或FAD的衍生物。NAD的典型衍生物是在关于所公开的NAD/NADH和/或NADP/NADPH衍生物通过引用并入本文的WO 2007/012494中公开的那些衍生物。在另外的实施例中，依照本发明的氧化还原辅因子是如WO 2007/012494中公开的carbaNAD。
如本文所使用的，术语“能够在存在氧化还原当量的情况下引出至少一个电化学性质中的改变的指示物试剂”指代在存在氧化还原当量的情况下能够经历至少一个可测量性质中的改变（在实施例中，可作为化学基质的电化学性质而测量的改变）的分子。
在实施例中，如上提到的指示物试剂能够将氧化还原当量直接或间接（即经由另外的介体）从氧化还原辅因子转移到电极。在后一种情况下，氧化还原当量从指示物试剂转移到中间介体，中间介体随后将氧化还原当量转移到电极。将理解到，可以使用多于一个介体。例如，试剂可以将氧化还原当量转移到第一介体，第一介体随后将氧化还原当量转移到第二介体，并且所述第二介体然后将氧化还原当量转移到电极。将理解到，在这样的介体级联中，可以使用多于两个介体。在另外的实施例中，指示物试剂能够将氧化还原当量直接从氧化还原辅因子转移到电极。可在本发明的上下文中应用的介体在本领域中是公知的，且包括例如铁氰化钾、醌类衍生物、耐尔（Nile）蓝（CAS NO: 3625-57-8）、麦尔多拉（Meldola’s）蓝（CAS NO: 7057-57-0）、如EP 1 457 572 B1中公开的锇配合物、过渡金属配合物（诸如氯化钌六胺）或亚硝基苯胺衍生物。
在本发明的化学基质的实施例中，所述化学基质还包括至少一个稳定剂、清洁剂、膨胀剂、成膜剂、氧化剂和/或固体颗粒。要在本发明的组成中使用的合适稳定剂、清洁剂、膨胀剂、成膜剂、氧化剂和/或固体颗粒对技术人员来说是已知的。在实施例中，所述至少一个清洁剂选自包括以下各项的组：N-油酰基-N-甲基牛磺酸钠、N-辛酰基-N-甲基葡萄糖胺、Mega 8（N-甲基-N-辛酰基葡萄糖胺）、多库脂钠（DONS）、Rhodapex®（在实施例中，CO-433或CO-436）。在实施例中，所述至少一个膨胀剂选自包括以下各项的组：甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物、黄原胶和甲基乙烯基醚马来酸共聚物。在实施例中，所述至少一个成膜剂选自包括以下各项的组：聚乙烯丙酸酯分散物、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚酰胺、聚苯乙烯和混合聚合产物也是合适的，诸如丁二烯、苯乙烯或马来酸酯的混合聚合产物。在实施例中，所述至少一个固体颗粒选自包括以下各项的组：硅石颗粒（特别是二氧化硅、硅酸钠或硅酸铝）、硅藻土、金属氧化物（特别是氧化钛和/或氧化铝）、合成氧化物材料（特别地，氧化物材料的纳米颗粒，诸如二氧化硅、氧化铝或氧化钛的纳米颗粒）、高岭土、粉状玻璃、无定形硅石、硫酸钙和硫酸钡。
在实施例中，可以通过首先在溶剂或溶剂的混合物中溶解化学基质的组分来提供根据本发明的化学基质。在另外的实施例中，所述溶剂或溶剂的混合物随后通过合适的处理而去除，使得剩余的组成本质上没有所述溶剂或溶剂混合物。本发明要在实施例中设想到的合适处理包括热处理、蒸发技术、冷冻干燥等。在实施例中，所设想到的处理是热处理，并且特别地，是在以下条件下的热处理：在大约60℃或更高处达大致20至45分钟的热处理，或者利用热循环的在大约95℃处达大致1至2分钟的热处理；20至200微米或更小的化学基质厚度；在1巴或0.1巴的压强处。而且，将理解到，为了保持化学基质处于干燥条件下，在实施例中，在存在催干剂（即，干燥剂）的情况下实施存储。在实施例中，合适的催干剂包含硅胶、沸石、碳酸钙或硫酸镁。
如本文所使用的，术语“活性化学基质”涉及包括如本文具体说明的组分的本发明的化学基质，包括在存在分析物的情况下有活性的酶活性。相应地，术语“非活性化学基质”涉及不包括在存在所述分析物的情况下有活性的所述酶活性的本发明的化学基质。本发明的非活性化学基质至少包括如本文中所提到的指示物试剂，在实施例中，以与其存在于活性化学基质中时相同的浓度，并且，本发明的非活性化学基质具有与活性化学基质类似的粘度，在实施例中，与活性化学基质相同的粘度。在另外的实施例中，非活性化学基质包括与活性化学基质相同的氧化还原辅因子，在实施例中，以与其存在于活性化学基质中时相同的浓度。仍在另外的实施例中，非活性化学基质包括与活性化学基质相同的成膜剂，在实施例中，以与其存在于活性基质中时相同的浓度。技术人员理解到，为了使干扰补偿尽可能完全，活性和非活性化学基质典型地尽可能类似，除了本发明的酶活性的存在或缺失。本发明的非活性化学基质可以具有与活性化学基质类似的扩散特性或甚至相同的扩散特性。相应地，在实施例中，活性化学基质的组成与非活性化学基质的组成的不同之处仅在于活性化学基质中的所述酶活性的存在。而且在实施例中，活性化学基质包括具有所述酶活性的多肽，并且非活性化学基质包括不具有所述酶活性的多肽。在另外的实施例中，不具有所述酶活性的多肽是具有所述酶活性的所述多肽的灭活形式。在另外的实施例中，不具有所述酶活性的多肽是非催化活性的多肽，例如牛血清白蛋白。
在实施例中，活性化学基质和非活性化学基质布置在传感器元件中，使得包含第一和第二电极以及所述活性和非活性化学基质的电路可以在施加测试样品之后闭合。在实施例中，活性和非活性化学基质布置成彼此相邻。在另外的实施例中，活性和非活性化学基质布置成彼此相邻，使得全部两个化学基质同时被测试样品润湿。在另外的实施例中，活性化学基质和非活性化学基质布置在面对面布置中，如本文其它地方所描述的。
如本文所使用的，术语“酶活性”涉及对化学反应进行催化的生物分子的活性，所述生物在实施例中为生物大分子，在另外的实施例中为多肽。在实施例中，酶活性是氧化还原酶活性，在另外的实施例中，是脱氢酶活性。如本文所使用的，术语“脱氢酶活性”指代下述酶活性：其通过向如本文其它地方提到的氧化还原辅因子或从该氧化还原辅因子在一步机制中转移氢化物（H-）或在两步机制中转移H+/e-作为氧化还原当量，来催化底物的氧化或还原。在实施例中，脱氢酶活性通过向受体分子（在实施例中，向如本文其它地方提到的氧化还原辅因子）转移氢化物（H-）作为氧化还原当量来催化底物的氧化。典型的脱氢酶活性是取决于氧化还原辅因子（或有时称为辅酶）（诸如吡咯喹啉醌（PQQ）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）或其衍生物）或黄素辅因子（诸如黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）或黄素单核苷酸（FMN））的那些脱氢酶活性。典型的脱氢酶活性特别是乳酸脱氢酶（EC号1.1.1.27或1.1.1.28）、葡萄糖脱氢酶（参见下文）、乙醇脱氢酶（EC号EC号1.1.1.1或1.1.1.2）、L-氨基酸脱氢酶（EC号1.4.1.5）、甘油脱氢酶（EC号1.1.1.6）、苹果酸脱氢酶（EC号1.1.1.37）、3-羟基丁酸脱氢酶（EC号1.1.1.30）、山梨醇脱氢酶（EC号1.1.1.14）或胆固醇脱氢酶的那些脱氢酶活性。
在另外的实施例中，脱氢酶活性是葡萄糖脱氢酶的活性。在另外的实施例中，所述葡萄糖脱氢酶选自包括以下各项的组：葡萄糖脱氢酶（EC号1.1.1.47）、醌蛋白葡萄糖脱氢酶（EC号1.1.5.2）（特别是吡咯喹啉醌（PQQ）相关葡萄糖脱氢酶（EC号1.1.5.2））、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（EC号1.1.1.49）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）相关葡萄糖脱氢酶（EC号1.1.1.119）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）相关葡萄糖脱氢酶（EC号1.1.99.10）或其酶活性突变体。
有利地，在构成本发明的基础的工作中发现，通过使用具有两个电极（其中一个电极接触包括在存在分析物的情况下有活性的酶的化学基质，并且其中第二个电极接触不包括所述酶的化学基质）的配置的传感器元件，并且通过以给定极性测量电气参数一次、接着以反转的极性进行测量，可以容易地补偿干扰（即，不由分析物上的酶活性引起的信号）。电极数目的减少减小了总体测量误差，且还降低了制造的复杂度以及因而降低了制造成本。
以上作出的定义在作必要修正的情况下适用于下文。以下进一步作出的附加定义和解释同样在作必要修正的情况下适用于本说明书中描述的所有实施例。
本发明还涉及一种检测测试样品中的至少一个分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
a）使所述测试样品接触（i）到活性化学基质，其取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，所述活性化学基质接触第一电极；以及（ii）到非活性化学基质，所述非活性化学基质接触第二电极，
b）闭合包括所述第一和第二电极以及所述活性和非活性化学基质的电路，接着确定所述至少一个电化学性质的第一值，
c）反转b）的电路的电气极性，接着确定所述至少一个电化学性质的第二值，以及
d）基于所述第一值和基于所述第二值检测所述至少一个分析物。
在实施例中，本发明的方法是体外方法。而且，其可以包括除以上明确提到的那些步骤外的步骤。例如，另外的步骤可以涉及例如针对步骤a）而获取测试样品，或重复步骤b）和/或步骤c）。而且，所述步骤中的一个或多个可以由自动化装备执行。
术语“接触”为技术人员所理解且涉及使两个元件物理接触，从而允许所述元件或其组件交互。
本发明的方法要求以给定极性对至少一个电化学性质的值的至少一个测量以及以反转的极性对所述至少一个电化学性质的值的至少一个测量。技术人员理解到，所述测量可以被重复以便提高结果的准确度。而且，可以包括附加步骤，例如在实施例中，一个或多个测量和/或以第一和第二极性进行的测量之间的无电压中断。在实施例中，所述中断被设置成持续达至少0.5s，在另外的实施例中，达至少1s，仍在另外的实施例中，达至少2s，或者在另外的实施例中，达至少3s。在实施例中，针对所述测量和/或无电压中断的时间范围是0.1s至10s，在另外的实施例中，1s至8s，或者在另外的实施例中，2至5s。技术人员理解到，在要应用多于一个测量循环的情况下，还可以在所述测量循环之间包括测量和/或无电压中断。
有利地，在构成本发明的基础的工作中发现，包括提供以第一和第二极性进行的测量之间的无电压中断的步骤的实施例允许反应产物（特别地，氧化还原产物，在实施例中，（一个或多个）氧化还原指示物）远离电极而扩散。因此，包括所述中断减小了由在电极处形成的氧化还原产物的逆反应导致的电流，其否则可能叠加在由潜在地存在的干扰化合物引发的电流上。
根据本发明，适合于使用所述第一和第二值补偿干扰的任何数学和/或计量方法可用于检测感兴趣的分析物；例如，可以针对第一和第二值的特定对而建立校准曲线集合；或者可以设置检测电路，使得由本底化学反应生成的信号被测量设备补偿。相应地，将不总是必需的是，从本底化学反应检测到的值实际上被放出到用户或评估单元。在实施例中，检测分析物包括计算根据本发明的方法确定的第一值和第二值之间的差异。而且在实施例中，检测分析物包括将所测量的值与校准数据进行比较，所述校准数据在实施例中已经通过在被扰乱的条件下（即，在实施例中，在存在干扰化合物的情况下）确定训练数据而获取。在另外的实施例中，检测分析物包括计算应用第一和第二极性所测量到的值之间的加权差异，其中加权因子通过在被扰乱的条件下（即，在实施例中，在存在干扰化合物的情况下）确定校准数据而获取。
在实施例中，利用根据本发明的方法检测分析物包括施加电压，在另外的实施例中，施加DC电压。在另外的实施例中，利用根据本发明的方法检测分析物包括测量由所述电压施加引起的电流。以第二极性施加的电压在实施例中对应于以第一极性施加的电压±40%，在另外的实施例中，±20%，或者仍在另外的实施例中，±10%。在另外的实施例中，所施加的电压在全部两个极性中具有相同的数值。
技术人员理解到，本发明的方法可以使用包括所具体说明的特征的任何设备而付诸实践。相应地，本发明的方法可以例如在实施例中还使用具有多于两个电极的常规测试条而执行，该多于两个电极中的至少一个电极接触包括在存在分析物的情况下有活性的酶活性的化学基质，并且该多于两个电极中的至少一个电极接触不包括在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性的化学基质。在另外的实施例中，本发明的方法使用本发明的传感器元件而付诸实践。
而且，本发明涉及一种用于检测测试样品中的至少一个分析物的测试设备，包括：
i）用于传感器元件的容器，所述传感器元件包括至少两个电极以及活性和非活性化学基质，所述活性化学基质取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，第一电极接触所述活性化学基质，并且第二电极接触所述非活性化学基质，以及
ii）用于根据本发明的方法确定包括在所述传感器元件中的至少一个指示物试剂的电化学性质的部件。
如本文所使用的，术语“测试设备”涉及在原理上在本领域中已知的测试设备，然而，其适配成根据本发明的方法测量如上文中具体说明的电化学性质的分析物引发的改变。相应地，本发明的测试设备包括用于传感器元件的至少一个容器和用于确定在存在分析物的情况下改变的化学基质的电化学性质的至少一个部件，其中所述传感器元件包括（i）至少两个电极以及（ii）活性和非活性化学基质，所述活性化学基质取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质；并且其中在所述传感器元件中第一电极接触所述活性化学基质；并且第二电极接触所述非活性化学基质。在实施例中，本发明的测试设备包括用于本发明的传感器元件的至少一个容器。在实施例中，测试设备还包括电源单元，在实施例中，电压源，例如在实施例中，电池和/或蓄电池和/或安培计。在实施例中，测试设备是诊断测试设备。在实施例中，测试设备还包括用于确定环境参数的至少一个传感器。在另外的实施例中，测试设备还包括用于确定环境温度的至少一个温度传感器。而且在实施例中，测试设备是手持测试设备。
术语“容器”为技术人员已知且涉及被成形用于接收至少一个传感器元件（在实施例中，根据本发明的传感器元件）的测试设备的元件，其提供如适于检测体液中的分析物的一个或多个连接器和/或接触件，并且在实施例中，其适配成将测试元件定位在其中体液的测试样品可施加到测试元件的至少一个施加位置中。测试元件容器的具体实施例将取决于测试元件的种类和其中使用的测试化学性质。因此，作为示例，测试元件容器可以是或可以包括以下各项中的一个或多个：用于完全或部分地插入所述至少一个测试元件（在实施例中，条形测试元件）的插槽；完全或部分地接收所述至少一个测试元件的壳体内的开放空间；用于接收一个或多个测试元件的弹仓；用于保持和/或移动测试元件中的一个或多个的导向件。
技术人员理解到，本发明的测试设备可以适配成结合包括所具体说明的特征的任何传感器元件而使用。相应地，本发明的测试设备可以例如还适配成结合具有多于两个电极的常规测试条而使用，该多于两个电极中的至少第一电极接触活性化学基质，并且该多于两个电极中的至少第二电极接触非活性化学基质。在另外的实施例中，本发明的测试设备适配成结合本发明的传感器元件而使用。
另外，本发明涉及一种测试系统，包括：
i）包括至少两个电极以及活性和非活性化学基质的传感器元件，所述活性化学基质取决于在存在分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，第一电极接触所述活性化学基质，并且第二电极接触所述非活性化学基质，以及
ii）设备，包括用于a）的传感器元件的容器和用于根据本发明的方法确定包括在所述传感器元件中的至少一个指示物试剂的电化学性质的部件。
而且，本发明涉及根据本发明的传感器元件、根据本发明的设备和/或根据本发明的系统对于检测至少一个分析物的用途。
本发明还公开和提出了一种包括计算机可执行指令的计算机程序，所述计算机可执行指令用于当程序在计算机或计算机网络上运行时执行本文所附的实施例中的一个或多个中的根据本发明的方法。具体地，计算机程序可以存储在计算机可读数据载体上。因此，具体地，如上所指示的方法步骤a）至d）中的一个、多于一个或甚至全部可以通过使用计算机或计算机网络（在实施例中，通过使用计算机程序）而执行。
本发明还公开和提出了一种具有程序代码部件的计算机程序产品，以便当程序在计算机或计算机网络上运行时执行本文所附的实施例中的一个或多个中的根据本发明的方法。具体地，程序代码部件可以存储在计算机可读数据载体上。
另外，本发明公开和提出了一种具有数据结构存储在其上的数据载体，其在加载到计算机或计算机网络中（诸如，加载到计算机或计算机网络的工作存储器或主存储器中）之后可以运行根据本文所公开的实施例中的一个或多个的方法。
本发明还提出和公开了一种具有存储在机器可读载体上的程序代码部件的计算机程序产品，以便当程序在计算机或计算机网络上运行时执行根据本文所公开的实施例中的一个或多个的方法。如本文所使用的，计算机程序产品指代作为可交易产品的程序。产品可以一般以任意格式存在，诸如以纸张格式存在或者在计算机可读数据载体上存在。具体地，计算机程序产品可以分布在数据网络之上。
最后，本发明提出和公开了一种经调制的数据信号，其包含计算机系统或计算机网络可读的指令，用于执行根据本文所公开的实施例中的一个或多个的方法。
在实施例中，参照本发明的计算机实现的方面，根据本文所公开的实施例中的一个或多个的方法的方法步骤中的一个或多个或者方法步骤中的甚至全部可以通过使用计算机或计算机网络而执行。因此，一般地，包括数据的提供和/或操纵的任何方法步骤可以通过使用计算机或计算机网络而执行。一般地，这些方法步骤可以包括任何方法步骤，典型地除了要求手动工作的方法步骤，诸如提供测试样品和/或执行实际测量的某些方面。
具体地，本发明还公开了：
– 包括至少一个处理器的计算机或计算机网络，其中处理器适配成执行根据本描述中所描述的实施例中的一个的方法，
– 计算机可加载数据结构，其适配成在数据结构在计算机上运行的同时执行根据本描述中所描述的实施例中的一个的方法，
– 计算机程序，其中计算机程序适配成在程序在计算机上运行的同时执行根据本描述中所描述的实施例中的一个的方法，
– 计算机程序，包括用于在计算机程序在计算机上或在计算机网络上运行的同时执行根据本描述中所描述的实施例中的一个的方法的程序部件，
– 包括根据前述实施例的程序部件的计算机程序，其中程序部件存储在对计算机来说可读的存储介质上，
– 存储介质，其中数据结构存储在存储介质上，并且其中数据结构适配成在已经被加载到计算机或计算机网络的主储存器和/或工作储存器中之后执行根据本描述中所描述的实施例中的一个的方法，以及
– 具有程序代码部件的计算机程序产品，其中程序代码部件可以存储在存储介质上，或被存储在存储介质上，以用于执行根据本描述中所描述的实施例中的一个的方法，如果程序代码部件在计算机上或在计算机网络上运行的话。
本说明书中引用的所有参考文献关于其完整的公开内容和本说明书中具体提到的公开内容通过引用并入本文。
总结本发明的发现，设想到以下实施例：
实施例1：一种用于确定至少一个分析物的传感器元件，包括电极对以及至少活性和非活性化学基质，所述活性化学基质取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，
（i）其中所述电极对包括与其它电极电气绝缘的两个电极，
（ii）其中所述活性化学基质包括所述酶活性并且其中所述非活性化学基质不包括所述酶活性，并且
（iii）其中所述电极对的第一电极接触所述活性化学基质，并且其中所述电极对的第二电极接触所述非活性化学基质。
实施例2：实施例1的传感器元件，其中所述活性化学基质的组成与所述非活性化学基质的组成的不同之处仅在于所述酶活性的存在。
实施例3：实施例1或2的传感器元件，其中所述活性化学基质包括具有所述酶活性的多肽，并且其中所述非活性化学基质包括不具有所述酶活性的多肽。
实施例4：实施例3的传感器元件，其中所述不具有所述酶活性的多肽是所述具有所述酶活性的多肽的灭活形式。
实施例5：实施例1至4中任一个的传感器元件，包括只一对电极。
实施例6：实施例1至5中任一个的传感器元件，其中所述至少一个分析物是葡萄糖。
实施例7：实施例1至6中任一个的传感器元件，其中所述具有所述酶活性的多肽是葡萄糖脱氢酶。
实施例8：实施例1至7中任一个的传感器元件，其中所述化学基质还包括至少一个氧化还原辅因子。
实施例9：实施例1至8中任一个的传感器元件，其中传感器元件是面对面传感器元件。
实施例10：一种检测测试样品中的至少一个分析物的方法，所述方法包括以下步骤：
a）使所述测试样品接触（i）到活性化学基质，其取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，所述活性化学基质接触第一电极；以及（ii）到非活性化学基质，所述非活性化学基质接触第二电极，
b）闭合包括所述第一和第二电极以及所述活性和非活性化学基质的电路，接着确定所述至少一个电化学性质的第一值，
c）反转b）的电路的电气极性，接着确定所述至少一个电化学性质的第二值，以及
d）基于所述第一值和基于所述第二值检测所述至少一个分析物。
实施例11：实施例10的方法，其中检测所述至少一个分析物包括计算在步骤b）中确定的所述第一值与在步骤c）中确定的所述第二值之间的差异。
实施例12：实施例10或11的方法，其中步骤b）包括向所述电路施加电压。
实施例13：实施例12的方法，其中步骤c）包括向所述电路施加相对于步骤b）的电压反转的电压。
实施例14：实施例10至13任一个的方法，其中在步骤b）中施加的电压电平本质上与在步骤c）中相同。
实施例15：一种用于检测测试样品中的至少一个分析物的测试设备，包括：
（i）用于传感器元件的容器，所述传感器元件包括至少两个电极以及活性和非活性化学基质，所述活性化学基质取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，第一电极接触所述活性化学基质，并且第二电极接触所述非活性化学基质，以及
（ii）用于根据实施例10至14中任一个的方法确定包括在所述传感器元件中的所述至少一个指示物试剂的电化学性质的部件。
实施例16：一种测试系统，包括：
（i）传感器元件，包括至少两个电极以及活性和非活性化学基质，所述活性化学基质取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，第一电极接触所述活性化学基质，并且第二电极接触所述非活性化学基质，以及
（ii）测试设备，包括用于a）的传感器元件的容器和用于根据实施例10至14中任一个的方法确定包括在所述传感器元件中的所述化学基质的电化学性质的部件。
实施例17：实施例16的系统，其中传感器元件是根据实施例1至9中任一个的传感器元件。
实施例18：根据实施例1至9中任一个的传感器元件、根据实施例15的测试设备或根据实施例16或17的测试系统对于检测至少一个分析物的用途。
实施例19：实施例1至9中任一个的传感器元件，其中所述传感器元件不包括参考电极。
实施例20：实施例1至9和19中任一个的传感器元件，其中所述电极对与潜在地存在于所述传感器元件中的任何附加电极绝缘，使得在向传感器元件施加测试样品之后，（i）电极对的第一电极与任何附加电极之间的电阻和（ii）电极对的第二电极与任何附加电极之间的电阻二者为至少25kΩ。
实施例21：实施例10至14中任一个的方法，其使用根据权利要求1至9和19至20中任一个的传感器元件而付诸实践。
附图说明
将在随后的实施例描述中更加详细地公开本发明的另外的可选特征和实施例。其中，相应的可选特征（例如在从属权利要求中描述的那些特征）可以以隔离的方式以及以任何任意可行组合实现，如技术人员将认识到的那样。本发明的范围不受示例中所描述的实施例约束。在图中示意性地描绘了实施例。其中，这些图中的相同参考标号指代相同或功能上相当的元件。
在附图中：
图1示出根据本发明的传感器元件的示例性实施例的示意性视图；A：顶视图，B：沿轴A-A'的横截面视图；
图2示出根据本发明的传感器元件的另一示例性实施例的示意性顶视图；
图3示出连接到稳压器的面对面电极设置的示意性横截面视图。
图4示出本发明的测试系统和测试设备的示例性实施例的示意性横截面视图。
图5示出本发明的干扰补偿测量的基础原理的示意性表示；EM：指示物试剂（电介体），IF：干扰化合物（氧化还原活性的）；干扰化合物的贡献在全部两个极性中相同，而葡萄糖仅贡献于在施加正电压的情况下测量到的电流。
图6示出表示在施加在根据本发明的测试元件上的两个电极之间指示的电压之后测量到的电流的曲线图。x轴：以s为单位的时间（t），y轴：以μA为单位测量的电流（A）或以mV为单位施加的电压（U）。点线：所施加的电压；实线：使用具有120mg/dL葡萄糖的溶液作为样品而测量到的电流，虚线：使用具有30mg/dL葡萄糖+30mg/dL抗坏血酸的溶液作为样品而测量到的电流。
图7示出表示在施加在根据本发明的测试元件上的两个电极之间指示的电压之后测量到的电流的曲线图。x轴：以mV为单位施加的电压（U），y轴：以μA为单位测量的电流（I），采样时间t=5s；样品是：三角形：葡萄糖（600mg/dL）；菱形：抗坏血酸（100mg/dL）。针对每一个样品测量了两个测试条。
图8示出表示在施加和保持在根据本发明的测试元件上的两个电极之间指示的电压之后测量到的电流的曲线图。x轴：以ms为单位应用的时间（t），y轴：以μA为单位测量的电流（I）；菱形：使用具有120mg/dL葡萄糖的溶液作为样品而测量到的电流，三角形：使用具有30mg/dL葡萄糖+30mg/dL抗坏血酸的溶液作为样品而测量到的电流。
具体实施方式
在图1中，描绘了传感器元件110的示例性实施例的示意性视图。在该示例性实施例中，传感器元件110被设计为测试条。然而，附加地或可替换地，可以使用其它类型的传感器元件110，诸如测试带和/或测试盘。
如以上概述的，传感器元件110包括：接触活性化学基质116的至少一个第一电极112；以及接触非活性化学基质118的至少一个第二电极114。第一电极112和第二电极114二者位于作为支撑层的衬底124上。技术人员理解到，传感器元件110还可以以封闭形式体现，其中传感器元件包括将测试样品126引导至活性化学基质116和非活性化学基质118的毛细管元件。活性化学基质116和非活性化学基质118可以与彼此直接接触（如图1和2中所示），或者在本发明的可替换实施例中，与彼此间隔开。第一电极112在未被活性化学基质116覆盖的端部处包括第一电极120的接触元件。第二电极114在未被非活性化学基质118覆盖的端部处包括第二电极122的接触元件。这些接触元件120、122可以用于将传感器元件110导电连接到用于确定分析物的测量单元。
图2中描绘的示例性传感器元件110包括与图1中描绘的示例性传感器元件相同的元件。然而，元件的空间布置是不同的。
在图3中，描绘了传感器元件110的另一示例性实施例的示意性横截面视图。在该示例性实施例中，传感器元件110以面对面配置设计。面对面传感器元件110包括与图1或2的传感器元件相同的元件，然而，接触活性化学基质116的第一电极112和接触非活性化学基质118的第二电极114是以相对取向布置的。第一电极112和第二电极114二者位于作为其相应支撑层的衬底124上。样品可以位于第一电极112与第二电极114之间的样品室154内，且与全部两个电极112、114接触。样品室可以包括毛细管尺寸，其允许样品通过毛细管作用流入且填充样品室。稳压器152用于向第一电极112和第二电极114施加所定义的极性和幅度的电压。
在图4中，描绘了根据本发明的测试设备132和测试系统130的实施例的横截面视图。在实施例中，测试设备132被体现为手持设备。在实施例中，测试设备132包括外壳150，其可以具有小于1000cm³（在实施例中，小于500cm³）的容积，以便由人携带。测试设备132包括用于接收传感器元件110的容器146，除测试设备132外，传感器元件110也形成测试系统130的组件。容器146适配成将传感器元件110定位在其中体液的测试样品126可施加到传感器元件110的至少一个施加位置中。
测试设备132还包括测量单元148，其测量包括在传感器元件110中的活性化学基质116和非活性化学基质118的电化学性质中的改变。为此目的，测量单元经由第一电极120的接触元件和接触第一电极138的接触元件的接触元件而导电连接到第一电极112，且经由第二电极122的接触元件和接触第二电极140的接触元件的接触元件而导电连接到第二电极114。
测试设备132还包括至少一个评估单元144，其适配成通过使用由测量单元148测量的值来确定分析物的浓度。在实施例中，评估单元144可以是或可以包括至少一个数据处理设备，诸如至少一个计算机和/或至少一个专用集成电路。作为示例，评估单元144可以包括微型计算机。另外，评估单元144可以包括一个或多个另外的元件，诸如至少一个数据存储设备和/或其它组件。
评估单元144单向或双向连接到测量单元148，诸如用于从测量单元148接收测量值。另外，评估单元144可以适配成控制测试设备132的总体功能，诸如用于控制由测量单元148执行的测量过程。
测试设备132还可以包括一个或多个人机接口，诸如至少一个显示器136和/或至少一个控制元件134，诸如至少一个按钮。元件134、136还可以连接到评估单元144。
测试设备132还可以包括至少一个电子接口142，用于与一个或多个外部设备单向和/或双向交换数据和/或命令，诸如无线和/或基于导线的接口。
图5示出本发明的干扰补偿测量的基础原理的示意性表示。第一电极112接触活性化学基质116，并且第二电极114接触非活性化学基质118。在活性化学基质116中，葡萄糖被酶葡萄糖脱氢酶（GDH）氧化以产生经还原的黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）；在非活性化学基质118中，在缺少GDH的情况下，葡萄糖未被氧化，并且没有经还原的FAD被产生。因此，在图5a）的极性中，葡萄糖和干扰化合物（IF）贡献指示物试剂（电介体，EM）的还原，且因而贡献于所测量到的电流。相比之下，在图5b）的极性中，仅IF可以贡献于电流。因此，干扰化合物的贡献在全部两个极性（+500mV和-500mV）中相同，而葡萄糖仅贡献于在施加正电压的情况下测量到的电流。
图6-8中的曲线图示出实现本发明的干扰补偿的面对面测试条上的动态测量的结果。测试设置使用了一次性面对面电极测试条，其在原理上对应于图3中示意性描绘的设置：使用聚酯箔作为衬底（支撑物）124，沉积了50nm溅射的金作为第一和第二电极112、114并且施加了大致5μm的化学基质116、118（在干燥之后测量的厚度）。化学基质包括了本领域中已知的常规增稠剂、成膜剂、缓冲化合物、清洁剂和稳定剂等等；所使用的氧化还原介体是亚硝基苯胺。在活性化学基质116中使用的酶是使用FAD作为辅因子的葡萄糖脱氢酶（GDH）；在非活性化学基质118中，GDH被白蛋白替代。样品室的尺寸为0.2mm×2mm×10mm；相应地，第一电极112与第二电极114之间的距离为0.2mm。
示例1
在图6的示例中，向电极施加三角电压信号。比较的是关于葡萄糖溶液以及包含葡萄糖和干扰化合物抗坏血酸的溶液的测试结果。当酶电极（即，接触活性化学基质的电极）被正向极化时，来自葡萄糖和干扰物质的响应不能被区分。另一方面，在相反极性中，其可以被清楚地分离。通过结合合适校准而分析来自全部两个极性的包括测试物质（例如葡萄糖）和干扰物质（例如抗坏血酸）的电流响应，可以计算在很大程度上与干扰物质无关的信号。
示例2
图7示出面对面干扰补偿电极上的静态电流-电压实验的结果。这里，对于从-600至+600mV的范围中每50mV的不同电压，执行了每一次新的一次性测试条上的安培测量。所使用的指示物试剂是亚硝基苯胺氧化还原指示物，并且酶是葡萄糖脱氢酶。当含葡萄糖的样品与含酶的试剂接触时，亚硝基苯胺被还原成苯二胺，其然后可以在正向极化的电极上被氧化。在第二电极（其不包含酶）上，亚硝基苯胺直接在负向极化的电极上被还原。因此对于该电极极化方向，全部两个电极均支持电子转移，并且，可以测量结果得到的电流。当极化相反时，仅带负电的电子可以通过还原亚硝基苯胺来支持电子转移。在现在的正向极化无酶电极处，不存在苯二胺，并且因而不支持电子转移。作为结果，不能测量到电流。
如果取代含葡萄糖的样品，在抗坏血酸的情况下重复实验，则针对全部两个极化方向接收到电流响应。亚硝基苯胺被抗坏血酸还原，而与葡萄糖脱氢酶是否存在无关。可以使用相同的干扰补偿方法，如果干扰物质与电极直接相互作用且不与氧化还原介体间接相互作用的话。如果对于全部两个极化方向，测量到来自干扰物质电极反应的电流响应，则这可以用于结合合适算法和校准而校正实际的分析测试（例如葡萄糖浓度测量）。
示例3：
图8示出实现相反极性测试阶段的测试序列的示例。
在测试序列的第一部分（图8中的1000ms-4000ms）中，极性正在正向极化含酶的电极。所施加的电压是+500mV。如果含葡萄糖的样品被配剂量到测试条，则可以测量安培电流响应。在正电极上，由酶反应产生的苯二胺向电极递送电子。在负向极化的电极上，亚硝基苯胺被还原且从电极取得电子。在第二测量阶段（图8中的4000ms-7000ms）中，向电极施加零电压。在没有极化的情况下，对于所使用的电极系统而言不发生电极反应。相应地，氧化还原反应产物具有从电极反应区段重新扩散的时间，使得当电极被极化到相反极性时，来自在第一步骤中生成的反应产物的结果得到的电流响应被最小化。作为第三安培法阶段（图8中的7000ms-10000ms），施加相反极性（涉及这里由含酶的电极定义的工作电极的-500mV）。在示例中，将含葡萄糖的溶液（120mg/dL）与关于含葡萄糖和抗坏血酸的样品（30mg/dL和30mg/dL）接收到的结果进行比较。可以看到，在正向极化（图8中的1000ms-4000ms）处，这两个样品不能被清楚地区分，而关于反转极性（图8中的7000ms-10000ms），可以发现清楚的差异。
参考标号列表
110 传感器元件
112 第一电极
114 第二电极
116 活性化学基质
118 非活性化学基质
120 第一电极的接触元件
122 第二电极的接触元件
124 衬底（支撑物）
126 测试样品
130 测试系统
132 测试设备
134 控制元件
136 显示器
138 接触第一电极的接触元件的接触元件
140 接触第二电极的接触元件的接触元件
142 接口
144 评估单元
146 容器
148 测量单元
150 外壳
152 稳压器
154 样品室
Claims (15)
1.一种用于确定至少一个分析物的传感器元件（110），包括电极对（112，114）以及至少活性和非活性化学基质（116，118），所述活性化学基质（116）取决于在存在所述分析物的情况下有活性的酶活性而改变至少一个电化学性质，
（i）其中所述电极对（112，114）由与潜在地存在于所述传感器元件（110）中的任何附加电极电气绝缘的两个电极构成，
（ii）其中所述活性化学基质（116）包括所述酶活性并且其中所述非活性化学基质（118）不包括所述酶活性，并且
（iii）其中所述电极对的第一电极（112）接触所述活性化学基质（116），并且其中所述电极对的第二电极（114）接触所述非活性化学基质（118）。
2.如权利要求1所述的传感器元件（110），其中所述活性化学基质（116）的组成与所述非活性化学基质（118）的组成的不同之处仅在于所述酶活性的存在。
3.如权利要求1或2所述的传感器元件（110），其中第一电极（112）和第二电极（114）被布置在毛细管元件的相对侧上，所述毛细管元件被适配成通过毛细管力接收体液的样品和/或输运体液的样品。
4.如权利要求3所述的传感器元件（110），其中第一电极（112）和第二电极（114）平行对准。
5.如权利要求1至4中任一项所述的传感器元件（110），其中传感器元件（110）是面对面传感器元件。
6.如权利要求1至5中任一项所述的传感器元件（110），其中第一电极（112）和第二电极（114）二者位于作为其相应支撑层的衬底（124）上，并且其中第一电极（112）和第二电极（114）是以相对取向布置的。
7.如权利要求1至6中任一项所述的传感器元件（110），其中第一电极（112）和第二电极（114）是用在层厚度方面至多20%不同的化学基质（116，118）覆盖的。
8.如权利要求1至7中任一项所述的传感器元件（110），其中所述化学基质（116，118）进一步包括至少一个氧化还原辅因子。
9.如权利要求1至8中任一项所述的传感器元件（110），包括只一个电极对（112，114）。
10.如权利要求1至9中任一项所述的传感器元件（110），其中第一电极（112）和第二电极（114）适配成在向传感器元件施加测试样品之后电路的一部分。
11.如权利要求1至10中任一项所述的传感器元件（110），其中在其中所述具有所述酶活性的多肽是葡萄糖脱氢酶的实施例中，所述至少一个分析物是葡萄糖。
12.如权利要求1至11中任一项所述的传感器元件（110），其中所述传感器元件（110）不包括参考电极。
13.一种用于检测测试样品中的至少一个分析物的测试设备（132），包括：
i）用于根据权利要求1至12中任一项所述的传感器元件（110）的容器，以及
ii）用于根据包括下述步骤的方法确定包括在所述传感器元件（110）中的活性化学基质（116）的电化学性质的部件：
a）使所述测试样品接触（i）到所述活性化学基质（116）；以及（ii）到所述非活性化学基质（118），
b）闭合包括第一电极（112）、第二电极（114）、活性化学基质（116）和非活性化学基质（118）的电路，接着确定所述至少一个电化学性质的第一值，
c）反转b）的电路的电气极性，接着确定所述至少一个电化学性质的第二值，以及
d）基于所述第一值和基于所述第二值检测所述至少一个分析物。
14.一种测试系统，包括：
i）根据权利要求1至12中任一项所述的传感器元件（110），以及
ii）测试设备，包括用于a）的传感器元件（110）的容器和用于根据权利要求12中指定的方法确定包括在所述传感器元件（110）中的所述化学基质的电化学性质的部件。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的传感器元件（110）、根据权利要求13所述的测试设备或根据权利要求14所述的测试系统对于检测至少一个分析物的用途。
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