CN113419006A - 一种阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法，包括：S1)将待测阿瑞匹坦与有机溶液混合，得到供试品溶液；S2)将所述供试品溶液通过正相高效液相色谱进行分析；所述正相高效液相色谱的固定相为直链淀粉‑三(3,5‑二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶；所述正相高效液相色谱的流动相为正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的混合液。与现有技术相比，本发明提供的液相分析方法可实现所有阿瑞匹坦所有光学异构体的分离，提高了分析效率，使质量控制更加准确，易于推广。

Description

一种阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，尤其涉及一种阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法。
背景技术
阿瑞匹坦，化学名为5-[[(2R，3S)-2-{(1R)-1-{3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。阿瑞匹坦结构中存在3个手性中心，共有8种光学异构体，除具有药理活性的RRS构型(1)外，还有RRR构型(2)、SSR构型(3)、SSS构型(4)、SRS构型(5)、RSR构型(6)、SRR构型(7)和RSS构型(8)。
阿瑞匹坦八种不同构型的化学结构式如下所示：
Figure BDA0003127110640000011
Figure BDA0003127110640000021
按照研发立体异构体新药的相关技术要求，有必要建立一套完善的分析方法对阿瑞匹坦的光学异构体杂质进行质量控制和产品质量评价。邹贤将提供了一种阿瑞匹坦中同分异构体HPLC测定方法(安徽医药,2015,19)，但是该方法不能对映异构体实现全部分离；公开号为CN104833737A的中国专利公开的正相高效液相色谱法检测阿瑞匹坦中SRS异构体的方法中，仅实现了对阿瑞匹坦对映体的分离，但对其余6个异构体没有描述。因此，急需开发了一种检测阿瑞匹坦中所有8个异构体的新方法。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可同时分离检测8个阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法。
本发明提供了一种阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法，包括：
S1)将待测阿瑞匹坦与有机溶液混合，得到供试品溶液；
S2)将所述供试品溶液通过正相高效液相色谱进行分析；
所述正相高效液相色谱的固定相为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶；
所述正相高效液相色谱的流动相为正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的混合液。
优选的，所述正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的体积比为(900～970)：(10～100)：(10～100)：(1～5)。
优选的，所述正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的体积比为930：30：40：1。
优选的，所述步骤S1)中有机溶液为正庚烷、异丙醇与无水乙醇的混合液；所述正庚烷、异丙醇与无水乙醇的体积比为(900～970)：(10～100)：(10～100)。
优选的，所述步骤S1)中有机溶液为正庚烷、异丙醇与无水乙醇的混合液；所述正庚烷、异丙醇与无水乙醇的体积比为93：3：4。
优选的，所述供试品溶液中待测阿瑞匹坦的浓度为2.0～3.0mg/ml；所述正相高效液相色谱的固定相为Chiralpak AD-H色谱柱。
优选的，所述正相高效液相色谱的色谱柱长为250mm，内径为4.6mm；固定相的粒径为5μm。
优选的，所述正相高效液相色谱的柱温为33℃～37℃；检测波长为208～212nm；流动相的流速为0.1～0.5mL/min。
优选的，所述待测阿瑞匹坦包括阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体与RSS异构体中的一种或多种；所述阿瑞匹坦RRR构型、SSR构型、SSS构型、SRS构型、RSR构型、SRR构型与RSS构型的检出限为0.01μg。
优选的，还包括：
将阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体及RSS异构体分别与有机溶液混合，得到各异构体对照品溶液；
将各异构体对照品溶液通过正相高效液相色谱进行分析，得到各异构体对照品溶液的高效液相色谱数据；
通过各异构体对照品溶液的高效液相色谱数据得到待测阿瑞匹坦中异构体的种类及含量；
或者将阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体、RSS异构体与有机溶液混合，得到对照品混合溶液；
将对照品混合溶液通过正相高效液相色谱进行分析，得到对照品混合溶液的高效液相色谱数据；
通过对照品混合溶液的高效液相色谱数据得到待测阿瑞匹坦中异构体的种类及含量；
所述正相高效液相色谱的固定相为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶；
所述正相高效液相色谱的流动相为正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的混合液。
本发明提供了一种阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法，包括：S1)将待测阿瑞匹坦与有机溶液混合，得到供试品溶液；S2)将所述供试品溶液通过正相高效液相色谱进行分析；所述正相高效液相色谱的固定相为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶；所述正相高效液相色谱的流动相为正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的混合液。与现有技术相比，本发明提供的液相分析方法可实现所有阿瑞匹坦所有光学异构体的分离，提高了分析效率，使质量控制更加准确，易于推广。
附图说明
图1为阿瑞匹坦及其光学异构体的化学结构式；
图2为本发明实施例1中系统适用性溶液色谱图；
图3为本发明对比例1中得到的色谱图；
图4为本发明对比例2中得到的色谱图；
图5为本发明对比例3中得到的色谱图；
图6为本发明对比例4中得到的色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法，包括：S1)将待测阿瑞匹坦与有机溶液混合，得到供试品溶液；S2)将所述供试品溶液通过正相高效液相色谱进行分析；所述正相高效液相色谱的固定相为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶；所述正相高效液相色谱的流动相为正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的混合液。
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。
将待测阿瑞匹坦与有机溶液混合，得到供试品溶液；所述有机溶液优选为正庚烷、异丙醇与无水乙醇的混合液；所述正庚烷、异丙醇与无水乙醇的体积比优选为(900～970)：(10～100)：(10～100)，更优选为(900～970)：(10～60)：(20～80)，再优选为(910～950)：(20～50)：(30～60)，再优选为(920～940)：(20～40)：(30～50)，再优选为930：(25～35)：(35～45)，最优选为930：30：40；所述供试品溶液中待测阿瑞匹坦的浓度优选为2.0～3.0mg/ml，更优选为2.5mg/ml。
将所述供试品溶液通过正相高效液相色谱进行分析；所述正相高效液相色谱的固定相优选为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶，更优选为Chiralpak AD-H色谱柱，再优选为大赛璐Chiralpak AD-H色谱柱；固定相的粒径优选为5μm；其所填充的色谱柱长优选为250mm，内径优选为4.6mm；所述正相高效液相色谱的柱温优选为33℃～37℃，更优选为35℃；所述正相高效液相色谱的流动相优选为正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的混合液；所述正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的体积比优选为(900～970)：(10～100)：(10～100)：(1～5)，更优选为(900～970)：(10～60)：(20～80)：(1～5)，再优选为(910～950)：(20～50)：(30～60)：(1～4)，再优选为(920～940)：(20～40)：(30～50)：(1～3)，再优选为930：(25～35)：(35～45)：(1.5～2.5)，最优选为930：30：40：2；所述流动相的流速优选为0.1～0.5mL/min，更优选为0.2～0.4mL/min，再优选为0.3mL/min；所述正相高效液相色谱的检测波长优选为208～212nm，更优选为210nm。
通过正相高效液相色谱可简单快速地分离出供试品溶液中阿瑞匹坦的光学异构体。
为了进一步得到待测阿瑞匹坦中各光学异构体的含量，优选通过外标法进行测定，更优选还包括标准曲线的建立：将阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体及RSS异构体分别与有机溶液混合，得到各异构体对照品溶液；将各异构体对照品溶液通过正相高效液相色谱进行分析，得到各异构体对照品溶液的高效液相色谱数据；所述正相高效液相色谱的固定相为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶；所述正相高效液相色谱的流动相为正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的混合液；通过各异构体对照品溶液的高效液相色谱数据得到待测阿瑞匹坦中异构体的种类及含量。
在本发明中，所述标准曲线的建立与待测阿瑞匹坦的分析并无先后顺序之分。
将阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体及RSS异构体分别与有机溶液混合，得到各异构体对照品溶液；所述正庚烷、异丙醇与无水乙醇的体积比优选为(900～970)：(10～100)：(10～100)，更优选为(900～970)：(10～60)：(20～80)，再优选为(910～950)：(20～50)：(30～60)，再优选为(920～940)：(20～40)：(30～50)，再优选为930：(25～35)：(35～45)，最优选为930：30：40；所述各异构体对照品溶液中异构体的浓度各自独立地优选为2～3μg/mL，更优选为2.5μg/mL。
将各异构体对照品溶液通过正相高效液相色谱进行分析，得到各异构体对照品溶液的高效液相色谱数据；所述正相高效液相色谱的条件同上所述，在此不再赘述。
通过各异构体对照品溶液的高效液相色谱数据得到待测阿瑞匹坦中异构体的种类及含量。
在本发明中，为了使分析得到的含量更加准确，所述各异构体对照品溶液的高效液相色谱条件与待测阿瑞匹坦分析时的高效液相色谱条件相同。
在本发明中，还可按照以下方法得到待测阿瑞匹坦中光学异构体的种类及含量：将阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体、RSS异构体与有机溶液混合，得到对照品混合溶液；将对照品混合溶液通过正相高效液相色谱进行分析，得到对照品混合溶液的高效液相色谱数据；通过对照品混合溶液的高效液相色谱数据得到待测阿瑞匹坦中异构体的种类及含量。
将阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体、RSS异构体与有机溶液混合，得到对照品混合溶液；所述正庚烷、异丙醇与无水乙醇的体积比优选为(900～970)：(10～100)：(10～100)，更优选为(900～970)：(10～60)：(20～80)，再优选为(910～950)：(20～50)：(30～60)，再优选为(920～940)：(20～40)：(30～50)，再优选为930：(25～35)：(35～45)，最优选为930：30：40；所述对照品混合溶液中各个异构体的浓度各自独立地优选为2～3μg/mL，更优选为2.5μg/mL。
将对照品混合溶液通过正相高效液相色谱进行分析，得到对照品混合溶液的高效液相色谱数据；所述正相高效液相色谱的条件同上所述，在此不再赘述。
通过对照品混合溶液的高效液相色谱数据得到待测阿瑞匹坦中异构体的种类及含量。
在本发明中，为了使分析得到的含量更加准确，所述对照品混合溶液的高效液相色谱条件与待测阿瑞匹坦分析时的高效液相色谱条件相同。
本发明提供的液相分析方法可实现所有阿瑞匹坦所有光学异构体的分离，提高了分析效率，使质量控制更加准确，易于推广。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
一、实验材料
岛津LC-20A高效液相色谱仪；
CPA225D电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；
色谱柱：CHIRALPAKAD-H；
阿瑞匹坦原料药，阿瑞匹坦(1)及其异构体的对照品自制(纯度大于98％)，阿瑞匹坦及其异构体的化学结构式如图1所示；
正庚烷(CAS号142-82-5，美国TEDIA“天地”公司)；
异丙醇(CAS号67-63-0，上海星可生化有限公司)；
无水乙醇(CAS号64-17-5，美国TEDIA“天地”公司)
三氟乙酸(CAS号76-05-1，上海星可生化有限公司)
水为去离子水，其余试剂均为分析纯。
二、实验方法和结果
1、溶液配制
样品稀释剂：正庚烷-异丙醇-无水乙醇＝93:3:4。
对照品储备液：分别精密称取2-8对照品5mg，各置于100ml量瓶中，用样品稀释剂溶解并定容，摇匀，即得浓度为50μg/ml的2-8对照品储备液。
混合对照品溶液：将2-8对照品溶液等体积各取1ml置20ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，得浓度各2.5μg/ml的混合对照品溶液。
供试品溶液：精密称取阿瑞匹坦原料药50mg，置于200ml量瓶中，用样品稀释剂溶解并定容，摇匀，即得浓度为2.5mg/ml的供试品溶液。
2、色谱条件
色谱柱：ChiralpakAD-H,250×4.6mm,5μm；
流动相：正庚烷-异丙醇-无水乙醇-三氟乙酸溶液，比例为930:30:40：2；
流动相流速：0.3mL/min；
柱温：35℃；
检测波长：210nm；
进样量：20μL。
3、系统适用性试验
精密称取阿瑞匹坦原料药50mg，置20ml量瓶中，再将2-8对照品溶液等体积各取1ml置同一个容量瓶中，用样品稀释剂溶解并定容，摇匀，即得系统适用性溶液，进样测定，记录色谱图，出峰顺序依次为2、3、4、5、6、7和阿瑞匹坦1，理论板数均大于5000，分离度均大于1.5，拖尾因子均小于1.2，空白溶剂不干扰测定，系统适用性溶液色谱图见图2。
4、线性关系考察
分别精密称取2-8对照品适量，用流动相分别溶解并稀释，制成0.5、1.0、1.5、2.0、2.5和3.0μg/ml的系列浓度溶液，进样测定。以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，进行线性回归，得回归方程。异构体2-8在上述浓度范围内线性关系良好，R2＞0.990。
5、灵敏度考察
精密称取2-8异构体对照品各适量，加稀释液溶解并稀释至7种异构体峰高约为基线噪音的3倍。结果各异构体的最低检出限均约为0.01μg，灵敏度高。
6、加样回收率试验
按常规方法配制回收率测定溶液，计算各异构体的回收率，结果证明阿瑞匹坦7种异构体的回收率均在90-110％之间(RSD＜5％，n＝3)，符合要求。
7、精密度和稳定性试验
取上述混合对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样6次，记录色谱图。结果RSD均小于5％(n＝6)，表明本方法精密度良好。
分别取上述混合对照品溶液和供试品溶液，于室温放置，分别于0、2,、4、6、8h进样测定，记录色谱图。结果阿瑞匹坦7种异构体的峰面积在8h内的RSD均小于5.0％(n＝5)，表明混合对照品溶液室温放置8h稳定。
8、原料药测定
取样品适量，按上述方法制备混合对照品溶液和供试品溶液，分别进样测定，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与混合对照品溶液色谱图中各异构体保留时间相同的杂质峰，按外标法以峰面积计算各异构体的含量。原料药中均为检出异构体。
本发明提供的液相分析方法无需借助手性色谱柱，应用成本低，易于推广。
对比例1(usp标准)
其他条件同实施例1，不同的色谱条件如下：
色谱条件 流速 柱温
正已烷-乙醇(90:10) 0.5ml/min 30℃
得到色谱图如图3所示。
对比例2(usp标准优化)
其他条件同实施例1，不同的色谱条件如下：
色谱条件 流速 柱温
正已烷-乙醇-甲醇(90:5:5) 0.5ml/min 30℃
得到色谱图如图4所示。
对比例3
其他条件同实施例1，不同的色谱条件如下：
色谱条件 流速 柱温
正已烷-异丙醇-甲醇-TFA(97:40:4:0.5) 0.5ml/min 30℃
得到色谱图如图5所示。
对比例4
其他条件同实施例1，不同的色谱条件如下：
色谱条件 流速 柱温
正庚烷-异丙醇-甲醇-TFA(97:20:4:0.5) 0.5ml/min 35℃
得到色谱图如图6所示。

Claims (10)

1.一种阿瑞匹坦光学异构体的液相分析方法，其特征在于，包括：
S1)将待测阿瑞匹坦与有机溶液混合，得到供试品溶液；
S2)将所述供试品溶液通过正相高效液相色谱进行分析；
所述正相高效液相色谱的固定相为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶；
所述正相高效液相色谱的流动相为正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的混合液。
2.根据权利要求1所述的液相分析方法，其特征在于，所述正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的体积比为(900～970)：(10～100)：(10～100)：(1～5)。
3.根据权利要求1所述的液相分析方法，其特征在于，所述正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的体积比为930：30：40：1。
4.根据权利要求1所述的液相分析方法，其特征在于，所述步骤S1)中有机溶液为正庚烷、异丙醇与无水乙醇的混合液；所述正庚烷、异丙醇与无水乙醇的体积比为(900～970)：(10～100)：(10～100)。
5.根据权利要求1所述的液相分析方法，其特征在于，所述步骤S1)中有机溶液为正庚烷、异丙醇与无水乙醇的混合液；所述正庚烷、异丙醇与无水乙醇的体积比为93：3：4。
6.根据权利要求1所述的液相分析方法，其特征在于，所述供试品溶液中待测阿瑞匹坦的浓度为2.0～3.0mg/ml；所述正相高效液相色谱的固定相为Chiralpak AD-H色谱柱。
7.根据权利要求6所述的液相分析方法，其特征在于，所述正相高效液相色谱的色谱柱长为250mm，内径为4.6mm；固定相的粒径为5μm。
8.根据权利要求1所述的液相分析方法，其特征在于，所述正相高效液相色谱的柱温为33℃～37℃；检测波长为208～212nm；流动相的流速为0.1～0.5mL/min。
9.根据权利要求1所述的液相分析方法，其特征在于，所述待测阿瑞匹坦包括阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体与RSS异构体中的一种或多种；所述阿瑞匹坦RRR构型、SSR构型、SSS构型、SRS构型、RSR构型、SRR构型与RSS构型的检出限为0.01μg。
10.根据权利要求1所述的液相分析方法，其特征在于，还包括：
将阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体及RSS异构体分别与有机溶液混合，得到各异构体对照品溶液；
将各异构体对照品溶液通过正相高效液相色谱进行分析，得到各异构体对照品溶液的高效液相色谱数据；
通过各异构体对照品溶液的高效液相色谱数据得到待测阿瑞匹坦中异构体的种类及含量；
或者将阿瑞匹坦RRR异构体、SSR异构体、SSS异构体、SRS异构体、RSR异构体、SRR异构体、RSS异构体与有机溶液混合，得到对照品混合溶液；
将对照品混合溶液通过正相高效液相色谱进行分析，得到对照品混合溶液的高效液相色谱数据；
通过对照品混合溶液的高效液相色谱数据得到待测阿瑞匹坦中异构体的种类及含量；
所述正相高效液相色谱的固定相为直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶；
所述正相高效液相色谱的流动相为正庚烷、异丙醇、无水乙醇与三氟乙酸的混合液。
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Denomination of invention: A liquid-phase analysis method for optical isomers of aspirin

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