CN113398087B - 蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊，包含：囊壳，包含明胶、尤特奇L 100和甘油；和含药溶液，填充在所述囊壳中，包含蛋白琥珀酸铁、基质和助悬剂。本发明还公开了一种蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊的制备方法。

Description

蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊及其制备方法。
背景技术
贫血(aniema)是指循环血液中的红细胞数或血红蛋白长期低于正常值的病理现象。通常贫血分为三类：缺铁性贫血(iron deficiency aneima，IDA)、巨幼红细胞性贫血和再生障碍性贫血。缺铁性贫血产生原因主要为血液损失或铁吸收不足所致，如女性月经过多、消化系统溃疡、痔疮等慢性失血性贫血，营养不良、妊娠、儿童生长期缺铁性贫血等。特别是孕妇、育龄妇女铁缺乏症比较显著。缺铁性贫血(iron deficiency aneima，IDA)是人体贮存铁缺乏导致血红蛋白合成量减少而形成的一种贫血，以小细胞低色素性贫血为典型表现。缺铁性贫血是机体铁缺乏症(iron deficiency，ID)的最终表现。
蛋白铁为有机物铁络合物中的大分子蛋白络合铁，属于第三代补铁剂。有机物铁络合物与之前的两代补铁剂相比较具有很大的优势。首先，胃肠道刺激小，极大程度减轻孕妇呕吐问题。其次，在胃中不释放的独特胃肠道吸收过程，随pH值的变化在十二指肠和空肠段，几乎恒定释放，具有较高的吸收率。再次，不损伤胃粘膜，耐受性高，副作用少，安全性高。此外作为络合物，它的理化性质也十分稳定。
理想的口服补铁药物，必须克服无机铁盐的胃肠道等副反应，口感好，使患者有好的顺应性；还要能被较好的吸收，充分的发挥疗效。但是，由于蛋白琥珀酸铁的如下性质，导致目前的蛋白琥珀酸铁临床应用中仍存在各种困难：例如蛋白琥珀酸铁作为一种大分子蛋白络合铁，在pH小于4时呈沉淀状态，而在偏碱性条件下又重新变成可溶性物质，只能在肠道中被吸收。常规口服液制剂其蛋白铁结构容易被消化道中的蛋白酶破坏，造成药物损失，不能被充分吸收。因此，如何使蛋白铁避开食道和胃中的各种蛋白酶，使其到达肠道后可以被有效的吸收，是本领域一个急需解决的问题。因此，有必要开发一种在肠道中释放的蛋白琥珀酸铁肠溶药剂。
发明内容
基于此，本发明提供一种在肠道中释放的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊及其制备方法。
本发明的一个目的在于提供一种蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊，包含：
囊壳，包含明胶、尤特奇L 100和甘油；和
含药溶液，填充在所述囊壳中，包含蛋白琥珀酸铁、基质和助悬剂。
在其中一些实施例中，所述基质选自花生油和/或中链甘油三酸酯。
在其中一些实施例中，所述基质选自花生油。
在其中一些实施例中，所述助悬剂选自脂酸铝和/或乙基纤维素。
在其中一些实施例中，所述助悬剂选自单硬脂酸铝。
在其中一些实施例中，所述明胶为明胶A型。
在其中一些实施例中，所述囊壳中的明胶、尤特奇L 100和甘油的重量比为(20～30):(3～5):(1～3)。
在其中一些实施例中，所述含药溶液中的蛋白琥珀酸铁、基质、助悬剂的重量比为(20～30):(12～18):(1～3)。
在其中一些实施例中，按重量份数计，包括：
Figure BDA0003119162590000021
本发明的另一目的在于提供上述任一实施例的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：
将明胶溶化在溶剂中，得到明胶溶液；
尤特奇L 100、甘油和所述明胶溶液混合，得到囊壳溶液；
将蛋白琥珀酸铁、基质剂助悬剂混合，得到含药溶液；
将囊壳溶液、含药溶液转移入软胶囊机中，设定参数，进行胶囊制备。
在其中一些实施例中，所述胶囊制备过程中的胶盒温度为45℃～60℃；胶囊机转速为0.8转/min～3.0转/min。
本发明的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊通过选择适当的辅料，使得所得的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊可以在肠道中释放、服用方便、口感良好、儿童患者顺应性好。特别是选用尤特奇L100作为肠溶材料，甘油作为增塑剂，两者配合在制备明胶胶液时，可以获得均匀的胶液，而且所得的胶皮吸湿性弱、不易黏连、韧性强，对后续的装药步骤均有较大帮助，最终得到的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊剂在渗漏性、表面光泽度方面质量较优。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明的一个目的在于提供一种蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊，包含：
囊壳，包含明胶、尤特奇L 100和甘油；和
含药溶液，填充在所述囊壳中，包含蛋白琥珀酸铁、基质和助悬剂。
尤特奇(EUDRAGIT)是合成药用辅料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲丙烯酸酯共聚物。
按照不同的化学组成，尤特奇的产品种类很多。包括尤特奇E 100、尤特奇E PO、尤特奇L 100-55、尤特奇L 30D-55、尤特奇L 100、尤特奇S 100、尤特奇RL 100、尤特奇RL PO、尤特奇RL 30D、尤特奇RS 100、尤特奇RS PO、尤特奇RS 30D、尤特奇NE 30D、尤特奇RD 100。例如，尤特奇L 100为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1)共聚物。尤特奇S 100为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物。尤特奇的种类不同，其溶解性和渗透性也不同。本发明优选使用的为尤特奇L 100，该肠溶材料可以使得蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊在食道和胃等酸性介质条件下不释放，保护有效成分分子不被破坏。
传统的非限制性的胶囊壳中可以使用任何可药用增塑剂。合适的增塑剂的非限制性实例包括多元醇，比如山梨醇、甘油、甘露醇、木糖醇和脱水山梨醇；邻苯二甲酸二烷基酯；低级烷基柠檬酸酯，其中所述低级烷基具有1-6个碳原子；二醇和聚乙二醇，包括具有分子量范围为约200至约2,000的聚乙二醇，甲氧基-丙烯基-二醇，和1,2-丙二醇；多羟基醇的酯，比如甘油的单乙酸酯、二乙酸酯和三乙酸酯；蓖麻油酸及其酯；和上述混合物。但以上增塑剂仅是基于非限制性的胶囊壳中。
对于本申请的肠溶性胶囊来说，发明人发现，在明胶中加入尤特奇L 100之后，其囊壳的韧性变差，容易渗漏。针对该点，本发明实施例主张在明胶体系下，尤特奇L 100与甘油的配合能够改善囊壳的渗漏性。本发明的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊通过选择适当的辅料，使得所得的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊可以在肠道中释放、服用方便、口感良好、儿童患者顺应性好。特别是选用尤特奇L 100作为肠溶材料，甘油作为增塑剂，两者配合在制备明胶胶液时，可以获得均匀的胶液，而且所得的胶皮吸湿性弱、不易黏连、韧性强，对后续的装药步骤均有较大帮助，最终得到的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊剂在渗漏性、表面光泽度方面质量较优。
明胶是通过部分水解源自动物的皮肤、白色结缔组织和骨骼的胶原蛋白获得的，所述动物包括牛、猪和鱼。其主要包括水溶性蛋白(84-90％w/w)与无机盐(1-2％w/w)和水(8-15％w/w)。蛋白级分包含多肽链中酰胺键连接的氨基酸。
胶原蛋白是纤维蛋白，且是动物皮肤、骨骼和结缔组织的主要成分。其由具有分子量约300,000Da的三个多肽链的三螺旋组成。变性包括破坏氢键以使胶原螺旋不稳定，导致分子量和固有粘度显著降低。通过使骨骼或皮肤在水中煮沸水解胶原蛋白会产生低产量的物理性质差的不纯明胶。因此，商业生产明胶包括初始去除污染物，之后借助稀酸进行热变性得到A型明胶或借助稀碱进行热变性得到B型明胶。明胶实际上是两性的，A型明胶的等电点范围为6.0至9.0，B型明胶的等电点范围为4.7至5.3。据信碱性水解引起胶原蛋白中天门冬酰胺和谷氨酰胺氨基酸的脱酰胺度更大，产生与酸性水解相比更大数量的游离羧酸。合适的A型明胶的实例包括而不限于酸性骨明胶。合适的B型明胶的实例包括而不限于石灰骨(limebone)明胶。
优选的，明胶选自A型明胶(明胶A型)。
在一优选的实施方案中，囊壳为明胶A型、尤特奇L 100和甘油的组合物，该组合物制备的囊壳具有更好的渗漏性能，即具有更好的折叠性能，反复折叠的情况下不容易渗漏，此性能对于该胶囊的保存、运输等方面具有更好的优势，也容易脱模。
在一些实施方式中，所述基质选自花生油和/或中链甘油三酸酯。优选的，所述基质选自花生油。
在一些实施方式中，所述助悬剂选自脂酸铝和/或乙基纤维素。优选的，所述助悬剂选自单硬脂酸铝。
在一些实施方式中，所述囊壳中的明胶、尤特奇L 100和甘油的重量比为(20～30):(3～5):(1～3)。明胶的重量份数可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30。尤特奇L 100的重量份数可以为3、3.5、4、4.5、5。甘油的重量份数可以为1、1.5、2、2.5、3。
在一些实施方式中，所述含药溶液中的蛋白琥珀酸铁、基质、助悬剂的重量比为(20～30):(12～18):(1～3)。蛋白琥珀酸铁的重量份数可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30。基质的重量份数可以为12、13、14、15、16、17、18。助悬剂的重量份数可以为1、1.5、2、2.5、3。
在一些实施方式中，按重量份数计，包括：
Figure BDA0003119162590000051
Figure BDA0003119162590000061
在一些实施方式中，囊壳的厚度为0.7mm以上，例如0.7mm～0.9mm。优选的，囊壳的厚度为0.9mm以上，例如0.9mm～1.2mm，例如0.9mm、1.0mm、1.1mm、1.2mm。
本发明的另一目的在于提供上述任一实施例的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊的制备方法，包括以下步骤：
将明胶溶化在溶剂中，得到明胶溶液；
尤特奇L 100、甘油和所述明胶溶液混合，得到囊壳溶液；
将蛋白琥珀酸铁、基质剂助悬剂混合，得到含药溶液；
将囊壳溶液、含药溶液转移入软胶囊机中，设定参数，进行胶囊制备。
囊壳溶液中的溶剂优选为水。本发明中的溶剂水用于溶解明胶，明胶吸水受热融化后具有很好的可塑性，方便入模成型，制备成所需形状大小的软胶囊。
在一些实施方式中，所述胶囊制备过程中的胶盒温度为45℃～60℃。具体的，胶盒温度可以为45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃。优选的，胶盒温度为55℃～60℃。
在一些实施方式中，胶囊机转速为0.8转/min～3.0转/min。具体的，胶囊剂转速可以为0.8转/min、1.0转/min、1.2转/min、1.4转/min、1.6转/min、1.8转/min、2.0转/min、2.2转/min、2.4转/min、2.6转/min、2.8转/min、3.0转/min。优选的，胶囊机转速为2.5转/min～3.0转/min。
在一些实施方式中，将溶剂加入到胶桶中，加热至65℃～75℃后，边搅拌边加入增塑剂甘油、肠溶材料尤特奇L 100和明胶，得到囊壳溶液。
在一些实施方式中，将囊壳溶液密封抽真空持续0.5h～1.5h，除去气泡。将胶液冷却至55℃～65℃，备用。
得到蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊后，将制好的软胶囊用95％乙醇擦拭清洗，干燥3h-10h，得到蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊。本发明所述的清洗方法并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的清洗方法即可。
本发明通过将药物溶解分散后，再与本发明胶液制备成肠溶胶囊，超预期的掩盖了蛋白琥珀酸铁的铁腥味，充分的提高了儿童患者顺应性。
本发明中的肠溶材料可以使得蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊在制备过程中胶液的脱气效果更好、脱气时间更短，胶皮不易开裂，易脱模。
本发明中的增塑剂甘油可以使得蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊外观光滑，韧性较好。
本发明中的助悬剂可以保证制备完成的胶囊内容物保持稳定均一，不沉淀、不分层，可长时间贮存。
本发明对上文采用的原料的来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
本发明制备的胶囊为肠溶软胶囊。
以下为具体实施例。
实施例1
表1实施例1各原料组分及含量
Figure BDA0003119162590000071
制备方法：
1)将纯化水倒入化胶罐中，设置温度70℃并加热。
2)温度到达70℃后，在搅拌状态下，缓慢加入明胶，直到胶粒完全溶化，得到均一的明胶溶液。
3)在搅拌状态下，向明胶溶液中加入尤特奇L 100、甘油，直到完全溶解得到均一的胶液。然后密封抽真空约1.0h，去除气泡。将胶液冷却至60℃备用。
4)在搅拌状态下，将蛋白琥珀酸铁加入花生油中，加入单硬脂酸铝，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)开机，调节胶盒温度60℃、胶囊机转速3.0转/min、胶皮厚度0.9mm、内容物重量800mg，进行软胶囊制备。
6)将制好的软胶囊用95％乙醇擦拭清洗，干燥3-10h，得到蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊。
实施例2
表2实施例2各原料组分及含量
Figure BDA0003119162590000081
制备方法：
1)将纯化水倒入化胶罐中，设置温度70℃并加热。
2)温度到达70℃后，在搅拌状态下，缓慢加入明胶，直到胶粒完全溶化，得到均一的明胶溶液。
3)在搅拌状态下，向明胶溶液中加入尤特奇L 100、甘油，直到完全溶解得到均一的胶液。然后密封抽真空约1.0h，去除气泡。将胶液冷却至60℃备用。
4)在搅拌状态下，将蛋白琥珀酸铁加入花生油中，加入单硬脂酸铝，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)开机，调节胶盒温度60℃、胶囊机转速3.0转/min、胶皮厚度0.9mm、内容物重量800mg，进行软胶囊制备。
6)将制好的软胶囊用95％乙醇擦拭清洗，干燥3-10h，得到蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊。
实施例3
表3实施例3各原料组分及含量
Figure BDA0003119162590000091
制备方法：
1)将纯化水倒入化胶罐中，设置温度70℃并加热。
2)温度到达70℃后，在搅拌状态下，缓慢加入明胶，直到胶粒完全溶化，得到均一的明胶溶液。
3)在搅拌状态下，向明胶溶液中加入尤特奇L 100、甘油，直到完全溶解得到均一的胶液。然后密封抽真空约1.0h，去除气泡。将胶液冷却至60℃备用。
4)在搅拌状态下，将蛋白琥珀酸铁加入花生油中，加入单硬脂酸铝，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)开机，调节胶盒温度60℃、胶囊机转速3.0转/min、胶皮厚度0.9mm、内容物重量800mg，进行软胶囊制备。
6)将制好的软胶囊用95％乙醇擦拭清洗，干燥3-10h，得到蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊。
实施例4
表4实施例4各原料组分及含量
Figure BDA0003119162590000101
制备方法：
1)将纯化水倒入化胶罐中，设置温度70℃并加热。
2)温度到达70℃后，在搅拌状态下，缓慢加入明胶，直到胶粒完全溶化，得到均一的明胶溶液。
3)在搅拌状态下，向明胶溶液中加入尤特奇L 100、甘油，直到完全溶解得到均一的胶液。然后密封抽真空约1.0h，去除气泡。将胶液冷却至60℃备用。
4)在搅拌状态下，将蛋白琥珀酸铁加入花生油中，加入单硬脂酸铝，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)开机，调节胶盒温度55℃、胶囊机转速3.0转/min、胶皮厚度1.0mm、内容物重量800mg，进行软胶囊制备。
6)将制好的软胶囊用95％乙醇擦拭清洗，干燥3-10h，得到蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊。
对比例1
表5对比例1各原料组分及含量
Figure BDA0003119162590000111
制备方法：
1)将纯化水倒入化胶罐中，设置温度70℃并加热。
2)温度到达70℃后，在搅拌状态下，缓慢加入明胶，直到胶粒完全溶化，得到均一的明胶溶液。
3)在搅拌状态下，向明胶溶液中加入尤特奇S100、山梨醇，直到完全溶解得到均一的胶液。然后密封抽真空约1.0h，去除气泡。将胶液冷却至60℃备用。
4)在搅拌状态下，将蛋白琥珀酸铁加入花生油中，加入单硬脂酸铝，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)开机，调节胶盒温度60℃、胶囊机转速3.0转/min、胶皮厚度0.9mm、内容物重量800mg，进行软胶囊制备。
6)将制好的软胶囊用95％乙醇擦拭清洗，干燥3-10h，得到蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊。
对比例2
表6对比例2各原料组分及含量
Figure BDA0003119162590000112
Figure BDA0003119162590000121
制备方法：
1)将纯化水倒入化胶罐中，设置温度70℃并加热。
2)温度到达70℃后，在搅拌状态下，缓慢加入明胶，直到胶粒完全溶化，得到均一的明胶溶液。
3)在搅拌状态下，向明胶溶液中加入尤特奇L 100、甘油，直到完全溶解得到均一的胶液。然后密封抽真空约1.0h，去除气泡。将胶液冷却至60℃备用。
4)在搅拌状态下，将蛋白琥珀酸铁加入中链甘油三酸酯中，加入乙基纤维素，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)开机，调节胶盒温度60℃、胶囊机转速3.0转/min、胶皮厚度0.9mm、内容物重量800mg，进行软胶囊制备。
6)将制好的软胶囊用95％乙醇擦拭清洗，干燥3-10h，得到蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊。
对比例3
表7对比例3各原料组分及含量
Figure BDA0003119162590000122
Figure BDA0003119162590000131
制备方法：
1)将纯化水倒入化胶罐中，设置温度70℃并加热。
2)温度到达70℃后，在搅拌状态下，缓慢加入明胶，直到胶粒完全溶化，得到均一的明胶溶液。
3)在搅拌状态下，向明胶溶液中加入尤特奇L 100、甘油，直到完全溶解得到均一的胶液。然后密封抽真空约0.5h，去除气泡。将胶液冷却至60℃备用。
4)在搅拌状态下，将蛋白琥珀酸铁加入花生油中，加入单硬脂酸铝，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)开机，调节胶盒温度45℃、胶囊机转速2.4转/min、胶皮厚度0.8mm、内容物重量800mg，进行软胶囊制备。
6)将制好的软胶囊用95％乙醇擦拭清洗，干燥3-10h，得到蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊。
对比例4
表8对比例4各原料组分及含量
Figure BDA0003119162590000132
Figure BDA0003119162590000141
制备方法：
1)将纯化水倒入化胶罐中，设置温度70℃并加热。
2)温度到达70℃后，在搅拌状态下，缓慢加入明胶，直到胶粒完全溶化，得到均一的明胶溶液。
3)在搅拌状态下，向明胶溶液中加入尤特奇L 100、甘油，直到完全溶解得到均一的胶液。然后密封抽真空约1.0h，去除气泡。将胶液冷却至60℃备用。
4)在搅拌状态下，将蛋白琥珀酸铁加入花生油中，加入单硬脂酸铝，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)开机，调节胶盒温度50℃、胶囊机转速0.8转/min、胶皮厚度0.7mm、内容物重量800mg，进行软胶囊制备。
6)将制好的软胶囊用95％乙醇擦拭清洗，干燥3-10h，得到蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊。
对比例5
对比例5与实施例1基本相同，区别在于将明胶A型替换为等质量的明胶B型。
测试例1
胶皮外观评价：
胶皮外观通过柔韧性、光滑性、均匀性评价。柔韧性：考察囊壳脱模的难易程度和脱模产生的破损情况。越容易脱模，并且脱模过程中无破损分数越高；光滑性：考察气泡有无和小疙瘩的多少，无小疙瘩和气泡组分值越高；胶皮的均匀性：考察胶皮各段、不同点厚薄是否一致以及重量差异，厚薄一致或重量差异小的得分越高。
按照下列标准对实施例1-4及对比例1-5的样品进行外观评分，统计。
评价标准如表9所示：
表9外观评价依据及对应分值
Figure BDA0003119162590000142
Figure BDA0003119162590000151
实验结果如表10所示：
表10各实施例及对比例的外观评价结果
Figure BDA0003119162590000152
标有不同字母的组间，p<0.05，具有显著性差异。
测试例2
胶囊性状：
随机抽取不同样品各10粒，对外观性状进行评价(n＝10)。
按照下列标准对实施例1-4及对比例1-5的样品进行外观性状评分，统计。
评价标准如表11所示：
表11外观评价的评价依据及对应分值
Figure BDA0003119162590000161
实验结果如表12所示：
表12各实施例及对比例的外观性状评价结果
样品 评价得分(n＝10)
实施例1 4.9±0.3a
实施例2 4.8±0.4a
实施例3 4.6±0.5b
实施例4 4.3±0.7b
对比例1 3.9±0.7c
对比例2 4.5±0.6b
对比例3 4.5±0.5b
对比例4 4.1±0.5c
对比例5 4.4±0.6b
标有不同字母的组间，p<0.05，具有显著性差异。
测试例3
渗漏测试：
取每种样品，在胶囊的中间位置反复折叠至其渗漏，用渗漏前的折叠次数来评价囊壳的机械性能。测试六粒胶囊取其平均值。
实验结果如表13所示：
表13各实施例及对比例的渗漏测试评价结果
样品 折叠次数(n＝6)
实施例1 32.5±1.7a
实施例2 29.2±2.0b
实施例3 30.5±1.4b
实施例4 28.3±1.6b
对比例1 22.2±2.0c
对比例2 18.5±1.0d
对比例3 21.5±2.1c
对比例4 13.5±1.4d
对比例5 30.2±1.3b
标有不同字母的组间，p<0.05，具有显著性差异。
测试例4
崩解时间：
将胶囊剂放入装有37℃pH6.8介质的崩解仪中，测定崩解时间，每个实施例取六组胶囊进行测定。
实验结果如表14所示：
表14各实施例及对比例的崩解时间
Figure BDA0003119162590000171
Figure BDA0003119162590000181
标有不同字母的组间，p<0.05，具有显著性差异。
装量测定：
取每种软胶囊样品各10粒，称重记录，将内容物挤出，用乙醇将囊壳清洗干净，称重，两次重量之差即为内容物重量。计算每种软胶囊每组十个样品的相对标准偏差，统计结果如表15所示：
表15各实施例及对比例的装量差异
样品 RSD％(n＝10)
实施例1 2.7
实施例2 4.8
实施例3 3.2
实施例4 4.5
对比例1 8.3
对比例2 15.4
对比例3 13.5
对比例4 18.7
对比例5 2.9
耐酸性能：
将软胶囊放入装有37℃pH1.0盐酸介质的50ml烧杯中，涡旋。肉眼观察，记录软胶囊渗漏的时间，每个实施例取六枚膜剂进行测定。
实验结果如表16所示：
表16各实施例及对比例的崩解时间
Figure BDA0003119162590000182
Figure BDA0003119162590000191
标有不同字母的组间，p<0.05，具有显著性差异。
实验结论：
由上述结果可知：实施例1～4通过选择了恰当的基质、助悬剂、肠溶材料、增塑剂，同时结合科学的用量比例，合理的制备工艺，使得所得的蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊在胶皮外观、胶囊性状、装量、崩解时间等方面均具有优良的表现。其中实施例1表现最佳。
与实施例1相比，对比例1改变了肠溶材料和增塑剂的种类，在制备胶液时，难以获得均匀的胶液，而且所得的胶皮吸湿性强、易黏连、韧性差，对后续的步骤均有较大影响，最终得到的蛋白琥珀酸铁肠溶软胶囊剂在渗漏性、表面光泽度方面质量较差。
与实施例1相比，对比例2改变了基质、助悬剂的种类，由于辅料的选择不当，该对比例需要在较高温度下才能获得较好的含药溶液，但温度过高，对药物稳定性不利。而且该对比例还有放置分层、沉淀，崩解时间长等缺点，对软胶囊剂的外观和溶出等方面的质量有较显著影响。
与实施例1相比，对比例3改变了助悬剂、肠溶材料的种类，并且改变了真空脱气时间、胶盒温度、胶囊机转速、胶皮厚度。该对比例存在放置分层、沉淀，胶囊易渗漏，表面光泽度不好等缺点。
与实施例1相比，对比例4改变了各组分的用量比例，并且改变了胶盒温度、胶囊机转速、胶皮厚度。该对比例胶液粘性差，胶皮不易成型，药液溶解时间长，软胶囊装量不稳定，实验表明，用量比例及制备参数的改变也明显影响本发明的技术效果。
与实施例1相比，对比例5改变了明胶的种类，结果表明，明胶A型在渗漏方面更有优势。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。

Claims (7)

1.一种蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊，其特征在于，包含：
囊壳，包含明胶A型、尤特奇L 100和甘油；和
含药溶液，填充在所述囊壳中，包含蛋白琥珀酸铁、基质和助悬剂；
所述囊壳中的明胶A型、尤特奇L 100和甘油的重量比为（20~30）:（3~5）:（1~3）；
所述含药溶液中的蛋白琥珀酸铁、基质、助悬剂的重量比为（20~30）:（12~18）:（1~3）；
所述基质为花生油；
所述助悬剂为单硬脂酸铝。
2.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊，其特征在于，所述囊壳的厚度为0.7mm~0.9mm。
3.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊，其特征在于，按重量份数计包括：
蛋白琥珀酸铁 20~30份；
基质 12~18份；
助悬剂 3~5份；
明胶A型 20~30份；
尤特奇L 100 10~15份；
甘油 1~3份。
4.根据权利要求3所述的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊，其特征在于，按重量份数计包括：
蛋白琥珀酸铁 20份；
基质 18份；
助悬剂 3份；
明胶A型 30份；
尤特奇L 100 15份；
甘油 1份。
5.如权利要求1~4任一项所述的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将明胶A型溶化在溶剂中，得到明胶溶液；
尤特奇L 100、甘油和所述明胶溶液混合，得到囊壳溶液；
将蛋白琥珀酸铁、基质剂、助悬剂混合，得到含药溶液；
将囊壳溶液、含药溶液转移入软胶囊机中，设定参数，进行胶囊制备。
6.如权利要求5所述的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，所述胶囊制备过程中的胶盒温度为45℃~60℃；胶囊机转速为0.8转/min~3.0转/min。
7.如权利要求6所述的蛋白琥珀酸铁肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，所述胶囊制备过程中的胶盒温度为55℃~60℃；胶囊机转速为2.5转/min~3.0转/min。
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