CN113396143A - 甲硫氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备甲硫氨酸的方法，其包括在催化剂的存在下使包含2‑氨基‑4‑(甲硫基)丁腈和/或2‑氨基‑4‑(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水接触以得到包含甲硫氨酸的混合物的步骤，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，所述含CeO2颗粒包含50‑100重量％的CeO2，具有根据DIN ISO9277‑5(2003)测定的35‑65m2/g的BET表面积，以及均根据DIN ISO 9276‑6(2012)测定的10‑40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5‑30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺作为起始材料一步制备甲硫氨酸的方法。
背景技术
甲硫氨酸是一种必需氨基酸，其作为饲料补充剂非常重要，特别是对家禽而言。目前标准的甲硫氨酸工业生产以甲硫醇、丙烯醛和氰化氢为起始材料。首先，在迈克尔加成中将甲硫醇加到丙烯醛的碳碳双键上以得到中间体3-(甲硫基)丙醛。接着，该醛与氰化氢反应以得到2-羟基-4-(甲硫基)丁腈，其进一步与氨和二氧化碳反应生成相应的乙内酰脲衍生物。替代地，该乙内酰脲衍生物也可通过使3-(甲硫基)丙醛与氰化氢、氨和二氧化碳反应得到。该乙内酰脲的碱性水解得到甲硫氨酸的碱金属盐。用酸将其中和，例如通过加入H2SO4或将二氧化碳鼓泡通过含有甲硫氨酸碱金属盐的水溶液，得到外消旋的甲硫氨酸。
替代地，也可以通过2-氨基-4-(甲硫基)丁腈或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解来制备甲硫氨酸。广为接受的是，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(由2-羟基-4-(甲硫基)丁腈与氨的反应或由3-(甲硫基)丙醛与氰化氢和氨的反应得到)的水解通过中间体2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺进行以得到作为所需产物的甲硫氨酸。首先，将2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的腈基水解成酰胺基以得到2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺。随后，将2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的酰胺基水解成羟基以得到甲硫氨酸。
公开的专利申请JP S54-46717公开了一种用于制备氨基酸的方法，做法是在金属锌或氧化锌的存在下使α-氨基腈与水反应。然而，甲硫氨酸的产率并不令人满意。
公开的专利申请JP H03-93757公开了一种在基于二氧化锆的催化剂的存在下将α-氨基腈水解成相应的α-氨基酸的方法。然而，甲硫氨酸的产率既不令人满意也不恒定。
专利US 6,417,395 B1公开了2-氨基-4-(甲硫基)丁腈催化水解为甲硫氨酸。然而，该文献中使用的催化剂体系在形成所需产物甲硫氨酸方面未表现出最佳性能。相反，它们似乎取决于水解中使用的溶剂而有很大差异。
公开的专利申请EP 3199519 A1公开了一种用于生产甲硫氨酸的方法，做法是在含有铈的氧化物催化剂的存在下使2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和水彼此接触。具体而言，该方法中使用的催化剂是氧化铈，例如氧化铈(III)(Ce2O3)、氧化铈(IV)(CeO2)、其混合物、或具有这些混合相的氧化铈化合物、或含有铈的氧化物固溶体，例如CeO2-ZrO2(氧化铈-氧化锆)、CeO2-Y2O3和CeO2-La2O3。然而，由此得到的甲硫氨酸的产率并不恒定。相反，结果会有强烈变化，这取决于所使用的基于CeO2的催化剂的类型、数量和来源，以及该方法的其他具体特性。即使在其中在纯CeO2的存在下生产甲硫氨酸的实施例中，甲硫氨酸的产率也在60％至95％之间强烈变化。此外，EP 3199519 A1的实施例没有规定在由此得到的包含甲硫氨酸的产物混合物中的其他组分，特别是所述其他组分是未转化的起始化合物还是副产物。因此，该文献的实验数据无法得出是否所有类型的基于CeO2的催化剂都真正适用于2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的催化水解的任何结论。
公开的专利申请WO 2018/021338 A1(其等同的英文文本为US 2019/0161434 A1)公开了在含有锆和至少一种金属元素(可以为铈等)的复合金属氧化物的存在下从甲硫氨酸酰胺制备甲硫氨酸。基于锆化合物中100质量份的锆，所述催化剂含有8.9质量份的铈，这对应于基于锆化合物中100质量份的二氧化锆含有12.4质量份的二氧化铈。与WO 2018/021338A1的其他催化剂相比，含有锆和铈的复合金属氧化物得到了最低的甲硫氨酸酰胺转化率和最低的甲硫氨酸产率，因此还有很大的改进空间。
因此，需要一种使用2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺作为起始材料一步制备甲硫氨酸的改进方法。
发现该问题通过使用包含含CeO2颗粒的催化剂解决，其中所述含CeO2颗粒具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均。具体而言，发现这些参数之一不足以表征得到所需转化率和选择性的催化剂。实际上，在使用2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺作为起始化合物制备甲硫氨酸中，需要具有在给定范围内的特定参数组合的催化剂以得到所需转化率和选择性。此外，所述含CeO2颗粒的催化剂包含50-100重量％的CeO2。
因此，本发明的目的是一种用于制备甲硫氨酸的方法，其包括在催化剂存在下使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水接触以得到包含甲硫氨酸的混合物的步骤，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，所述颗粒包含50-100重量％的CeO2，其中所述含CeO2颗粒具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积，以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均。
在本发明的上下文中，使用从工业标准DIN ISO 9276-6(2012)已知的术语“最大Feret直径”和“最小Feret直径”。它们是宏观形状描述语，反映了颗粒诸如具有一定结晶度的晶体或颗粒的几何比例。在这方面，它们表示施加于颗粒的两条平行切线之间的距离。具体而言，最大Feret直径对应于颗粒的“长度”，而最小Feret直径对应于被施加切线的颗粒的“宽度”。
在本发明的上下文中，术语“平均(值)”用于表示所讨论参数的算术平均值，也称为数学期望值或平均值。它是参数的一组离散测定值的中心值，具体地说，是参数的测定值的总和除以测定次数。
在本发明的上下文中，术语“包含甲硫氨酸的混合物”在适当情况下表示含有催化剂、(在适当情况下)未转化的起始化合物(即2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺)、和纯形式的甲硫氨酸、和/或与接触步骤期间释放的氨混合作为甲硫氨酸铵的混合物。在从包含甲硫氨酸的混合物中分离催化剂之后，所述术语表示包含(在适当情况下)未转化的起始化合物(即2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺、和纯形式的甲硫氨酸、和/或与接触步骤期间释放的氨混合作为甲硫氨酸铵的混合物。
根据本发明的方法，具体地讲，根据本发明使用包含含CeO2颗粒的催化剂在75℃的温度下经120分钟的反应时间得到至少99％的甲硫氨酸产率，并且每当量起始化合物使用0.35当量催化剂。与EP 3199519 A1的催化剂相比，根据本发明的所有测试催化剂更有效地催化2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解。特别地，与EP3199519 A1的催化剂相比，根据本发明的催化剂显著更好地催化2-氨基-4-(甲硫基)丁腈向甲硫氨酸的水解。
原则上，根据本发明的方法对所用催化剂中CeO2的含量没有任何限制。因此，催化剂可包含25-100重量％的CeO2。每个催化反应通常都伴随着一定的催化剂损失，也称为催化剂浸出。取决于催化剂中催化活性组分的价格，催化剂损失或浸出或多或少地对工艺的经济性产生影响。因此在工业上，以尽可能少的量在催化反应中使用催化剂是有益的。例如，将具有含CeO2颗粒的催化剂与另外的组分混合，该组分本身被认为在根据本发明的方法中没有催化活性。在这方面合适的组分例如为ZrO2。发现当特定的催化剂仅包含25重量％的CeO2时，例如使用包含(CeO2)0.5-(ZrO2)0.5颗粒的催化剂且每当量(CeO2)0.5-(ZrO2)0.5颗粒已经与一当量ZrO2混合时，根据本发明的方法已经得到92％的甲硫氨酸产率。
在根据本发明的方法的一个实施方案中，基于催化剂的总重量，催化剂包含25-100重量％的CeO2。
尽管如此，为了在相当短的时间内得到尽可能最高的转化率和甲硫氨酸产率，基于催化剂的总重量，根据本发明的催化剂优选包含大于25重量％的CeO2。因此，各自基于催化剂的总重量，根据本发明的催化剂优选包含25-100重量％、30-100重量％、35-100重量％、40-100重量％、45-100重量％、50-100重量％、55-100重量％、60-100重量％、65-100重量％、70-100重量％、75-100重量％、80-100重量％、85-100重量％、90-100重量％或95-100重量％的CeO2。
如同整个催化剂一样，含CeO2颗粒也不对具体的CeO2含量进行限制。具体而言，发现即使具有不同CeO2含量的含CeO2颗粒在根据本发明的方法中也给出了可媲美的结果。特别地，具有50-100重量％的CeO2且剩余部分为一种或多种不同于铈或氧化铈的金属或金属氧化物诸如ZrO2的含CeO2颗粒在根据本发明的方法中产生特别好的结果。因此，适用于根据本发明方法的催化剂包括包含CeO2、(CeO2)0.5-(ZrO2)0.5、(CeO2)0.7-(ZrO2)0.3和/或(CeO2)0.8-(ZrO2)0.2或纯CeO2的颗粒。
具体地，含CeO2颗粒包含50重量％、70重量％、80重量％或100重量％的CeO2。特别优选的是，含CeO2颗粒包含100重量％的CeO2。
人们应该预料到，在2-氨基-4-(甲硫基)丁腈水解为甲硫氨酸的多相催化中，相当大的表面积是高产率的关键因素。然而，实验已经表明，其中含CeO2颗粒具有在35-65m2/g的范围内的相对较小的BET表面积的根据本发明的催化剂在2-氨基-4-(甲硫基)-丁腈的催化水解(T＝75℃，t＝120分钟，4g催化剂(0.35当量)和10g 2-氨基-4-(甲硫基)-丁腈)中得到了至少99％的甲硫氨酸产率和至少99％的形成甲硫氨酸和2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的总选择性。在相同的反应条件下，其中含CeO2颗粒具有40-65m2/g的范围内的BET表面积的根据本发明的催化剂将2-氨基-4-(甲硫基)丁腈完全转化，甲硫氨酸产率为100％并且形成甲硫氨酸的选择性为100％。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，含CeO2颗粒的BET表面积为40-65m2/g。
进一步发现，其中含CeO2颗粒具有在9-25nm的范围内的平均最小Feret直径XFmin,平均的根据本发明的催化剂在2-氨基-4-(甲硫基)丁腈向甲硫氨酸的直接完全转化中导致甲硫氨酸选择性至少为99％。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，含CeO2颗粒具有9-25nm的平均最小Feret直径XFmin,平均。
进一步发现，其中含CeO2颗粒具有在13-36nm的范围内的平均最大Feret直径XFmax,平均的根据本发明的催化剂在2-氨基-4-(甲硫基)丁腈向甲硫氨酸的直接完全转化中也导致甲硫氨酸选择性至少为99％。
在根据本发明的方法的又一个实施方案中，含CeO2颗粒具有13-36nm的平均最大Feret直径XFmax,平均。
优选地，含CeO2颗粒具有9-25nm的范围内的平均最小Feret直径XFmin,平均和13-36nm的范围内的平均最大Feret直径XFmax,平均。
还发现，包含相当致密的含CeO2颗粒的根据本发明的催化剂比包含球状含CeO2颗粒的催化剂更有益于高甲硫氨酸产率和高甲硫氨酸选择性。用于区分球状含CeO2颗粒与致密的含CeO2颗粒的合适参数是所谓的纵横比比。该参数描述了颗粒的各边的比率；具体而言，其根据DIN ISO 9276-6(2012)描述了最小Feret直径与最大Feret直径的比率，即XFmin/XFmax。在本发明的上下文中，优选使用平均纵横比，因为含CeO2颗粒已经由平均最小Feret直径XFmin,平均和平均最大Feret直径XFmax,平均描述。因此,平均纵横比可以表示为XFmin,平均/XFmax,平均。球状颗粒具有相似的Feret直径，因此(平均)纵横比非常接近1。完美球状颗粒的(平均)纵横比为1。相比之下，用于根据本发明的方法中的催化剂的含CeO2颗粒具有小于1的平均纵横比，因此Feret直径不相同。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，含CeO2颗粒的平均最小Feret直径总是小于所述颗粒的平均最大Feret直径。
发现平均纵横比(根据DIN ISO 9276-6(2012)测定)为0.75或更大的含CeO2颗粒与相当致密的含CeO2颗粒相比得到更低的甲硫氨酸产率和更低的甲硫氨酸选择性。具体而言，发现包含平均纵横比为0.55-0.85、特别是0.6-0.8或0.65-0.75的含CeO2颗粒的催化剂得到特别高的甲硫氨酸产率和高甲硫氨酸选择性。
在根据本发明的方法的又一个实施方案中，含CeO2颗粒具有根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的0.55-0.85的平均纵横比XFmin,平均/XFmax,平均。
根据本发明，包含含CeO2颗粒的催化剂，其中含CeO2颗粒具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积，以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均。由Feret直径的定义可知，它们的值变化很大。此外，Feret直径并不是严格意义上的直径，而是反映了颗粒诸如晶体或具有一定结晶度的颗粒的几何比例。因此，不可能仅根据Feret直径来描述初级颗粒的大小。所谓的等效圆直径XA是用于描述根据本发明的催化剂中的含CeO2颗粒的初级粒度的合适量度。在本发明的上下文中，使用从工业标准DIN ISO 9276-6(2012)已知的术语“等效圆直径”。通常，等效圆直径对应于与所讨论的颗粒具有相同投影面积的圆的直径。使用下式计算等效圆直径：
其中A是所讨论颗粒的投影面积，以nm2为单位并根据DIN ISO 9276-6(2012)测定。通常，所讨论的颗粒的投影面积借助于图像分析软件通过对有意义数目(至少100个，优选至少200、300、400或500个)颗粒的高分辨率透射电子显微镜(HR-TEM)图像的图形分析得到。在本发明的上下文中，使用平均等效圆直径XA，其允许描述所分析的全部数目的含CeO2颗粒的一般平均初级粒度(general mean primary particle size)。本发明的催化剂中的含CeO2颗粒的特征在于根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的5-45nm、优选10-30nm的平均等效圆直径XA。相比之下，#8催化剂(购自Wako，参见实验部分中的表1)中含CeO2颗粒具有约48nm的等效圆直径并因此比根据本发明的催化剂更大且更蓬松。
在根据本发明的方法的一个实施方案中，含CeO2颗粒具有根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的5-45nm的平均等效圆直径XA。
对用于本发明的方法的催化剂的进一步分析表明，在含CeO2颗粒中0.24-0.32nm、优选0.28-0.32nm的晶格平面距离有利于高甲硫氨酸产率和高甲硫氨酸选择性。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，含CeO2颗粒具有0.24-0.32nm的晶格平面距离。
晶格平面距离为0.24-0.32nm的颗粒具有(111)表面，这是八面体颗粒存在的必要条件。该发现与根据本发明的方法中的非常有效和具有选择性的催化剂的HR-TEM图一致，该催化剂包含八面体含CeO2颗粒。根据本发明的包含晶面距离为0.24-0.32nm的含CeO2颗粒的催化剂以至少99％的产率催化2-氨基-4-(甲硫基)丁腈向甲硫氨酸的水解。相比之下，非本发明的包含晶格平面距离为0.40nm的含CeO2颗粒的催化剂(参见实施例3.3中的比较的催化剂#7)的甲硫氨酸产率仅为35％。实际上，含CeO2颗粒的平均纵横比越接近0.71，则这些颗粒越接近八面体形状。完美八面体颗粒的纵横比为0.71。因此，八面体含CeO2颗粒的存在也符合以下事实：有效催化剂包含平均纵横比为0.55-0.85、特别是0.6-0.8或0.65-0.75的含CeO2颗粒。
在根据本发明的方法的又一个实施方案中，含CeO2颗粒包括八面体颗粒。
发现为球状且具有相当软的边缘的包含含CeO2颗粒的催化剂对于甲硫氨酸的形成得到低产率和选择性。相比之下，根据本发明的方法中的有效催化剂包含具有相当结晶外观(即结晶度至少为50％)的含CeO2颗粒。具体而言，有效催化剂与不太有效的催化剂可以通过其含CeO2颗粒的具有清晰的边缘、角和区域的清晰且可识别的几何外观来区分。相比之下，不太有效的催化剂的含CeO2颗粒具有浑圆或光滑的角和边缘，其不能明确地被赋予具体的几何外观。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，含CeO2颗粒具有至少50％的结晶度。
优选地，含CeO2颗粒具有50-100％、50-95％或55-90％的结晶度。
原则上，根据本发明的方法在进行接触步骤的温度方面不受限制。因此，接触步骤可以在起始化合物2-氨基-4-(甲硫基)丁腈热稳定的任何温度下进行。具体而言，在根据本发明的方法中在至多90℃的温度下在由2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解得到的包含甲硫氨酸的混合物中没有检测到副产物。例如，接触步骤可以在20-90℃、30-90℃、40-90℃、50-90℃、60-90℃、70-90℃或80-90℃的温度下进行。例如，根据本发明的方法已经在75℃的较低温度经2小时的反应时间使用4g(0.35当量)催化剂和10g起始化合物使起始材料2-氨基-4-(甲硫基)丁腈完全转化并且得到在99％和100％之间的甲硫氨酸产率。相比之下，当在105℃的温度下将2-氨基-4-(甲硫基)丁腈水解为甲硫氨酸时，形成4％的作为不期望副产物的甲硫氨酸亚砜即氧化的甲硫氨酸。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的接触步骤在至多90℃的温度下使用包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的溶液或悬浮液进行。优选地，根据本发明的方法的接触步骤在50-90℃的温度下使用包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的溶液或悬浮液进行。
根据本发明的方法旨在实现甲硫氨酸的最高可能产率。然而，可能存在这样的情况，其中起始材料、特别是2-氨基-4-(甲硫基)丁腈未完全转化为甲硫氨酸或转化未达到所需程度。在此，其余部分特别是2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺。因为所述2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺是根据本发明的方法中的中间体和合适的起始材料，所以优选将来自(第一)接触步骤的包含甲硫氨酸的混合物进料到根据本发明的方法的进一步的接触步骤。在此，在根据本发明的特定催化剂的存在下，使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水接触以使向甲硫氨酸的转化最大化。
在根据本发明的方法的一个实施方案中，将从接触步骤得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤。
因此，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
i)在催化剂的存在下使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一次接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，其中所述含CeO2颗粒包含50-100重量％的CeO2，具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均，和
ii)将从步骤i)得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤。
为了实现起始化合物的未转化部分的完全转化，优选在相对于第一接触步骤中的温度而言升高的温度下进行第二或进一步的接触步骤。与前面的接触步骤即第一次接触步骤相比，相对于前面即第一次接触步骤中的温度而言升高的温度不导致可以计量的任何副产物的形成。因此，第二或进一步的接触步骤可以在高于90℃的温度下进行。例如，第二或进一步的接触步骤可以在70-140℃、80-130℃、90-120℃或100-110℃的温度下进行。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述至少一个进一步的接触步骤在70-140℃的范围内的温度下进行。
根据本发明的方法可以用包含浓度优选在1-30重量％、3-25重量％、6-24重量％或6-20重量％的范围内的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液进行。
在根据本发明的方法的一个实施方案中，接触步骤用包含浓度在1-30重量％范围内的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液进行。
根据本发明的方法在包含含CeO2颗粒的催化剂的具体形状或尺寸方面不受限制。在最简单的情况下，催化剂是从含CeO2颗粒的生产中得到的粉末。然而，当在催化反应中使用由细颗粒组成的催化剂时，需要将细粉状催化剂与包含甲硫氨酸的混合物彼此分离。在本发明上下文中合适的分离步骤必须满足在连续工艺中有效且适用的要求。将颗粒与液体介质分离的最常用技术是所谓的死端过滤。然而，这种类型的过滤既不适合在完全连续工艺中使用，也不适合在大规模应用中将直径小于10μm的颗粒与液体介质分离。发现通过使用连续错流过滤解决了这个问题。错流过滤也称为切向流过滤，是这样一种过滤技术，其中起始的包含甲硫氨酸和CeO2的悬浮液沿过滤器表面切向通过。过滤器的压差驱动小于孔的组分通过过滤器(渗透物)。大于过滤孔的组分被保留并沿膜表面通过，流回进料储器(渗余物)。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法还包括通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或ii)中得到的包含甲硫氨酸的混合物分离的步骤。
因此，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
i)在催化剂的存在下使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一次接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，其中所述含CeO2颗粒包含50-100重量％的CeO2，具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均，和
ii)任选地将从步骤i)得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，和
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离。
因此，替代地或另外地，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
i)在催化剂的存在下使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一次接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，其中所述含CeO2颗粒包含50-100重量％的CeO2，具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均，和
ii)任选地将从步骤i)得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离，和
ii')任选地，重复步骤i)和iii)，或步骤i)至iii)。
原则上，聚合物或陶瓷膜可用于分离含CeO2颗粒。然而，小的含CeO2颗粒在其流过膜时具有磨蚀性。证明由但不限于例如TiO2、ZrO2或Al2O3制成并负载在但不限于例如TiO2、ZrO2或Al2O3上的陶瓷膜耐磨蚀性含CeO2颗粒，因此优选用于将包含含CeO2颗粒的催化剂与包含甲硫氨酸的混合物分离的错流过滤。当根据本发明的方法的催化剂由含CeO2颗粒本身组成时，例如以细粉形式，催化剂颗粒与含CeO2颗粒一样具有10-30nm的等效圆直径XA。因此，必须适当地选择错流过滤中使用的膜的孔径，以便保留催化剂颗粒。同时，用于过滤的膜必须允许反应中形成的甲硫氨酸渗过该膜。范围为1-150千道尔顿(千道尔顿＝1000g/mol)的标称截留分子量(NMWC)，即可以通过膜的最大分子的分子量，是用于表征膜的该特性的合适参数，其中150千道尔顿大致对应于约20纳米的孔径。因此，NWMC值为1-150kD的这些超滤膜可用于有效地将渗余物中的含CeO2颗粒与渗透物中的包含甲硫氨酸的产物溶液分离。使用膜孔径小于100nm的过滤也称为超滤，而使用膜孔径为100nm或更大的过滤则称为微滤。在本发明的上下文中，由于形成了含CeO2颗粒催化剂的聚集物和附聚物，导致聚集体和附聚物的超过100nm并高至数微米的有效更大直径，也可以采用孔径为100nm-1μm的微滤膜。然而，微滤膜不像超滤膜那样能够有效地保留所有含CeO2颗粒催化剂。在这种情况下，必须对第一次过滤的渗透物进行第二次过滤。因此优选连续错流过滤为超滤。进一步优选地的是，连续错流过滤用标称截留分子量为1-150kD和/或孔径为20-50nm的膜、优选陶瓷膜进行。
所需产物甲硫氨酸可以从由此得到的渗透物溶液中分离，例如通过结晶或重结晶。可以如上所述将含有包含CeO2颗粒的催化剂的渗余物溶液或悬浮液送回到第二或任何进一步的接触步骤。例如，可以将所述渗余物送回到第一反应器或送回到下游反应器，以进行进一步的接触步骤。在将渗余物进料到下游反应器的情况下，所述下游反应器还配备有如上所述的膜，用于将催化剂与产物溶液分离。
独立地，无论根据本发明的方法是从2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺开始还是从2-氨基-4-(甲硫基)丁腈开始，总是伴随有氨的释放。在2-氨基-4-(甲硫基)丁腈水解的第一步中，氰化物基团转化为酰胺基团，这原则上是将水加成到氰化物基团的碳-氮三键上。接着，在由此得到的2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解中，在氨的释放下将酰胺基团转化为相应的羧酸基团。因此，一当量的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解总是伴随一当量氨的释放。此外，起始材料2-氨基-4-(甲硫基)丁腈已经含有氨，特别是当其根据US 2012/215021 A1通过在作为碱的氨的存在下使3-(甲硫基)丙醛与氰化氢反应制备时。即使在该制备程序中使用除氨以外的碱时，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈仍含有氨。其原因是用于制备2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的氰化氢通常仍含有未反应的氨，与其是根据Andrussow法还是根据BMA(也称为Degussa法)制备无关。因此，用于水解为甲硫氨酸的任何2-氨基-4-(甲硫基)丁腈以及水解中间体2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和最终水解产物甲硫氨酸总是含有氨。然而，氨在包含甲硫氨酸的混合物中的存在不可避免地导致甲硫氨酸铵盐的形成。因此，使用根据EP 3199519 A1的方法不可能得到中性甲硫氨酸或无氨甲硫氨酸。相反，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺与水的接触总是得到含甲硫氨酸的混合物，其中甲硫氨酸铵为主要产物，因此，由此得到的包含甲硫氨酸的产物必须经过结晶以得到中性甲硫氨酸，即不含氨的甲硫氨酸。优选地，直接由从接触步骤得到的包含甲硫氨酸铵的水溶液进行结晶。替代地，还可以从所述溶液中沉淀包含甲硫氨酸的产物，即包含甲硫氨酸铵作为主要产物，接着从溶液中分离，将其再次溶解在合适的溶剂、优选水中，并对由此得到的第二溶液进行重结晶。在本发明的上下文中，所述第二溶液也称为包含甲硫氨酸的混合物。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法还包括从得自至少一个接触步骤的包含甲硫氨酸的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸的步骤。
因此，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
i)在催化剂的存在下使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一次接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，其中所述含CeO2颗粒包含50-100重量％的CeO2，具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均，和
ii)任选地将从步骤i)得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离，和
iv)从得自步骤iii)的包含甲硫氨酸的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸。
因此，替代地或另外地，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
i)在催化剂的存在下使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一次接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，其中所述含CeO2颗粒包含50-100重量％的CeO2，具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均，和
ii)任选地将从步骤i)得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离，
ii')任选地，重复步骤i)和iii)，或步骤i)至iii)，和
iv)当进行至少一次步骤ii')时，从得自最后的分离步骤iii)的包含甲硫氨酸的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸。
根据EP 3199519 A1的技术教导，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈通过使3-(甲硫基)丙醛、氰化氢和氨彼此接触来制备，因此用于制备甲硫氨酸的起始材料也含有氨。因此，该文献的几乎所有实施例均使用仍含有氨的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的水溶液进行，这并不令人意外。仅该文献的实施例5使用脱氨的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈进行。与其他实施例相比，该实施例中得到的甲硫氨酸产率仅为80％，因此显著低于EP 3199519 A1的其他实施例。基于这些结果，人们应该预期，当通过水解2-氨基-4-(甲硫基)丁腈制备甲硫氨酸时，碱诸如氨的存在有利于高产率。然而，发现在由2-氨基-4-(甲硫基)-丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的水解得到高甲硫氨酸产率同时减少甲硫氨酸铵的形成也是可能的。发现该效果的实现是因为根据本发明的方法的所述至少一个接触步骤伴随着真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液以至少部分地从反应溶液或悬浮液中除去氨。在减压下进行根据本发明的方法的接触步骤允许反应溶液或悬浮液松弛(relax)，这导致氨从溶液或悬浮液中释放出来。通过用水蒸气汽提，反应溶液或悬浮液中所含的氨从所述溶液或溶液带走并从反应体系中除去。
在根据本发明的方法的又一个实施方案中，所述至少一个接触步骤伴随有真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液。
因此，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
i)在催化剂的存在下使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一次接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，其中所述含CeO2颗粒包含50-100重量％的CeO2，具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均，
ii)任选地将从步骤i)得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离，和
iv)从得自步骤iii)的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸，
其中步骤ii)至iv)中的至少一个伴随有真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液。
因此，替代地或另外地，根据本发明的方法优选包括以下步骤：
i)在催化剂的存在下使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水第一次接触以得到包含甲硫氨酸的混合物，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，其中所述含CeO2颗粒包含50-100重量％的CeO2，具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均，
ii)任选地将从步骤i)得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤，
iii)通过连续错流过滤将催化剂与步骤i)和/或步骤ii)的包含甲硫氨酸的混合物分离，和
ii')任选地，重复步骤i)和iii)，或步骤i)至iii)，和
iv)当进行至少一次步骤ii')时，从得自最后的分离步骤iii)的包含甲硫氨酸的混合物中结晶或重结晶甲硫氨酸，
其中步骤ii)至iv)中的至少一个伴随有真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液。
优选地，如果步骤ii)和iii)、步骤ii)和iv)、步骤iii)和iv)或所有步骤ii)至iv)独立地进行一次或重复多次，则这些步骤伴随有真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液。
这样从反应溶液或悬浮液中除去的氨可用于在根据本发明的方法上游的反应步骤中将2-羟基-4-(甲硫基)丁腈转化得到2-氨基-4-(甲硫基)丁腈。
对根据本发明的方法中使用的催化剂的制备没有任何限制，条件是该制备提供了包含在催化剂中的具有根据本发明的技术特征的含CeO2颗粒，这些特征特别是：CeO2的含量为50-100重量％；根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积；以及均根据DIN ISO 9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均。例如，它们可以根据已公开的专利申请EP 1 506 940的实施例1制备。
通过以下实施例进一步描述本发明。
实施例：
1.分析方法
1.1 HPLC色谱法：
2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN)、2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-AN)、2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(Met-amide)、3-(甲硫基)丙醛(MMP)和甲硫氨酸(Met)的色谱分析使用来自JASCO或Agilent的具有RP-18柱(250x4,6mm；5μm)的HPLC系统和随后在210nm处进行的UV检测来进行。将由3.3gH3PO4、6.8g CH3CN和89.9g H2O组成的混合物以1mL/min的流速用作洗脱液。将10μL相应的样品溶液(50mg样品，在25mL H2O中)注入洗脱液进行分析。如有机化学合成中常见的那样进行，通过注入分析物的合适的标准储备溶液并随后与外标物进行峰面积比较来预先进行校准。
1.2 BET表面积：
BET表面积ABET通过氮气在固体表面上的物理吸附并通过根据Brunauer,Emmett,and Teller(BET)方法计算对应于表面上单分子层的吸附气体的量来确定。在测定之前将使用的样品(0.2-0.9g)在150℃下真空脱气20分钟。然后在液氮温度(77K)下进行测定。使用TriStar 3000 Miromertrics仪器通过静态体积3点测定法测定吸附的气体量。该方法在DIN ISO 9277-5(2003)中有一般性描述并相应地被应用。
1.3X射线粉末衍射和结晶度：
X射线粉末衍射(XRPD)是用于确定固体样品中晶相的非破坏性分析技术。包括结晶度确定的XRPD测定如下进行。在来自PANalytical的Cubix3 Pharma X射线粉末衍射仪中使用以下参数对0.5-2.0g材料进行分析：
X射线管：LFF-Cu X射线管，Cu Kα,λ＝0.1542nm
发生器设置：40mA,40KV
检测器：X’Celerator
旋转：是/1转/秒
2θ范围：5°-100°
步长(°2θ)：0.017°
每步时间：40秒
结果通过使用当前版本的PANalytical HighScore Plus软件和最新版本的结晶参照相的ICDD数据库进行评估。使用在HighScore Plus PANalytical软件中实施的恒定本底法(constant background method)测定材料的结晶度。该方法基于以下等式：
其中
A是晶体反射下方的积分面积，
B表示非晶本底的面积，是晶体反射和仪器本底线之间的积分面积，且
C为由X射线的空气散射、荧光辐射和其他仪器因素引起的仪器本底线以下的积分面积。
X射线衍射图中的积分面积A通过扣除(lay down)本底线来确定，该本底线将晶体反射与表观非晶本底分开。通过测定具有100％结晶度的经NIST认证的CeO2参照材料来确定仪器本底线(恒定本底)并因此确定积分面积C。通过扣除无定形本底并通过施加在经NIST认证的CeO2参照材料中确定的恒定仪器本底确定被测定样品的积分面积B。
1.4高分辨率透射电子显微镜(HR-TEM)：
Jeol 2010F场发射透射电子显微镜在200keV的加速电压下运行。系统的校准、质量和稳定性使用Magical No.641标准品(Norrox Scientific Ltd.,Beaver Pond,Ontario,Canada)进行。高分辨率透射电子显微镜(HR-TEM)用于确定晶格平面之间的距离。
通过将10mg粉末手动分散在干净试管中的2mL氯仿或2mL 2:1的异丙醇/水混合物中来制备样品。使用UP100H超声波探头(Hielscher)将分散体搅拌3分钟，该探头深入到试管至距底部1cm处。在此期间，将试管额外地放置在Sonorex Super RK102H超声波浴(Bandelin，峰值能量输入为240W)中。涂有多孔碳箔的HR-TEM载体用作载体(200目铜网上的CF200-Cu碳膜；生产商：Electron Microscopy Sciences,Hatfield,PA)。使用Transferpette(商标)将10μL分散体转移到碳箔上。
对于纳米颗粒的点分析，能量色散X射线纳米点分析(EDX)使用具有30mm2晶体的Noran SiLi检测器和Noran System Six device装置进行。
为了对纳米颗粒的最大Feret直径XFmax、最小Feret直径XFmin、纵横比XFmin/XFmax、投影面积A和等效圆直径XA进行统计学评估，从HR-TEM分析中手动选择样品的500个颗粒并根据DIN ISO 9276-6(2012)使用Soft Imaging Systems(SIS),Münster,Germany的I-TEM软件进行评估。得到的值用于计算相应的平均值XFmax,平均、XFmin,平均、XFmin,平均/XFmax,平均、A平均和XA,平均。
2.根据本发明的催化剂的制备
对根据本发明的催化剂的制备没有任何限制，条件是用于其制备的程序提供了具有根据本发明的特征的催化剂即可。例如，根据公开的专利申请EP 1 506 940的实施例1制备根据本发明的催化剂#1至#6。
使用空气(3m3/小时)将1200g/小时的根据表1中使用的催化剂以相应比率的2-乙基己酸铈(III)(49重量％)或2-乙基己酸铈(III)与2-乙基己酸锆(IV)的混合物(总共49重量％)的2-乙基己酸(51重量％)溶液雾化通过直径为1mm的喷嘴到反应室中。在此，由氢气(3.5m3/h)和一次空气(15m3/h)组成的氢氧气体火焰正在燃烧，气溶胶在该反应室中反应。此外，将10m3/h的二次空气引入反应室。反应混合物通过的长度为150mm且直径为15mm的限流器安装在反应室中火焰下方。冷却后，使用过滤器将CeO2或(CeO2)x-(ZrO2)(1-x)(x＝0.8,0.7,0.5)粉末与气态物质分离。制备包含含有CeO2、(CeO2)0.5-(ZrO2)0.5、(CeO2)0.7-(ZrO2)0.3和(CeO2)0.8-(ZrO2)0.2的颗粒的催化剂。
使用高分辨率透射电子显微镜(HR-TEM)和随后的500个颗粒的图形分析来分析不同催化剂粉末的Brunauer,Emmett,and Teller(BET)表面积ABET、结晶度及其平均最大Feret直径XFmax,平均、最小Feret直径XFmin,平均、平均纵横比XFmin,平均/XFmax,平均、晶格平面距离和平均等效圆直径XA,平均。催化剂#7和#8各自购自Wako Pure Chemicals Ltd.，催化剂#9购自Kanto Chemical Co.,Inc.，催化剂#10购自Daiichi Kigenso Kagaku Kogyo Co.,Ltd.，并针对与根据本发明的催化剂相同的参数分析。
表1：被测试催化剂的汇总(1：比较例)。
3.合成实施例
3.1从2-羟基-4-(甲硫基)丁腈开始合成2-氨基-4-(甲硫基)丁腈
将10.1g 2-羟基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-CN；90重量％，在水中，69.3mmol，1mol.eq.)与26.0g NH3(32重量％，在水中,7mol.eq.,48.8mmol)在玻璃反应器中混合并随后密封。将含有25重量％MMP-CN的微米色混浊乳液搅拌并通过经预热水浴加热至50℃保持30分钟。通过HPLC色谱分析所得到的浅黄色溶液，证实MMP-CN 100％转化，2-氨基-4-(甲硫基)丁腈(MMP-AN；67.2mmol)和2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺(Met-amide；1.2mmol)的选择性为98.8％。
3.2将得到的2-氨基-4-(甲硫基)丁腈直接转化为包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的混合物
向根据实施例3.1得到的包含8.75g MMP-AN(67.2mol)、0.18g Met-amide(1.2mmol)、7.14g NH3(419mmol,6mol.eq.)和19.9g水的反应溶液中另外添加36.2g水(MMP-AN浓度为12重量％)和1.0g(5.8mmol,0.09mol.eq.)根据表2的含CeO2催化剂。将玻璃反应器再次密封并在搅拌反应物的同时通过预热的水浴加热至60℃并保持30分钟。随后，将反应溶液迅速冷却至室温并通过HPLC色谱进行分析。此外，反应也在ZrO2(催化剂#11)的存在下和不存在任何催化剂(无)下进行。MMP-AN的转化率、甲硫氨酸(Met)的选择性、Met-amide与Met的组合选择性、Met与Met-amide的比率、Met的产率以及Met-amide与Met的组合产率的结果列于表2中。
表2：实施例3.2的结果汇总(1比较例，X＝转化率，Y＝产率，S＝选择性)
3.3将所得2-氨基-4-(甲硫基)丁腈直接完全转化为甲硫氨酸
将根据实施例3.1得到的包含8.76g MMP-AN(67.3mol)、0.18g Met-amide(1.2mmol)、7.14g NH3(419mmol,6mol.eq.)和19.9g水的反应溶液转移至不锈钢高压釜反应器并加入另外的36.2g水(MMP-AN浓度为12重量％)和4.0g(23mmol,0.35mol.eq.)根据表3的含CeO2催化剂。将反应器密封并在搅拌反应物的同时通过加热块加热器加热至75℃并保持120分钟。随后，将反应溶液迅速冷却至室温并通过HPLC色谱进行分析。MMP-AN的转化率、甲硫氨酸(Met)的选择性、Met-amide与Met的组合选择性、Met与Met-amide的比率、Met的产率以及Met-amide与Met的组合产率的结果列于表3中。
表3：实施例3.3的结果汇总(1：比较例；2：未检测到Met-amide，X＝转化率，Y＝产率，S＝选择性)
3.4在所得2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的不同起始浓度下将所得2-氨基-4-(甲硫基)丁腈直接转化为包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的混合物
向根据实施例3.1得到的包含8.75g MMP-AN(67.2mol)、0.18gMet-amide(1.2mmol)、7.14g NH3(419mmol,6mol.eq.)和19.9g水的反应溶液中添加另外的0g、36.2g或110g水(MMP-AN浓度为24重量％、12重量％或6重量％)和0.5g根据表1的催化剂#2(2.9mmol,0.04mol.eq.)。将玻璃反应器再次密封并在搅拌反应物的同时通过预热的水浴加热至60℃并保持30分钟。随后，将反应溶液迅速冷却至室温并通过HPLC色谱进行分析。MMP-AN的转化率、甲硫氨酸(Met)的选择性、Met-amide与Met的组合选择性、Met与Met-amide的比率、Met的产率以及Met-amide与Met的组合产率的结果列于表4中。
表4：实施例3.4的结果汇总，C＝浓度，X＝转化率，Y＝产率，S＝选择性
3.5在不同温度下将所得2-氨基-4-(甲硫基)丁腈直接转化为包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的混合物
将根据实施例3.1得到的包含8.75g MMP-AN(67.2mol)、0.18g Met-amide(1.2mmol)、7.14g NH3(419mmol,6mol.eq.)和19.9g水的反应溶液转移至不锈钢高压釜反应器并添加另外的36.2g水(MMP-AN浓度为12重量％)和1.0g根据表1的催化剂#2(5.8mmol,0.09mol.eq.)。将反应器密封并在搅拌反应物的同时通过电加热器加热至90℃或105℃持续60分钟。随后，将反应溶液迅速冷却至室温并通过HPLC色谱进行分析。MMP-AN的转化率、甲硫氨酸(Met)的选择性、Met-amide与Met的组合选择性、Met与Met-amide的比率、Met的产率以及Met-amide与Met的组合产率的结果列于表5中。与90℃的反应相比，当MMP-AN的转化在105℃的较高温度下进行时，观察到4％氧化的Met即甲硫氨酸亚砜。
表5：实施例3.5的结果汇总，X＝转化率，Y＝产率，S＝选择性。
3.6在升高的温度下使得到的包含2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺和甲硫氨酸的溶液反应完全转化为甲硫氨酸
将根据实施例3.2使用根据表2的催化剂#2得到的包含3.64g Met-amide(24.6mmol)、6.52g Met(43.8mmol)、7.88g NH3(463mmol,6.5mol.eq.)、55.4g水和1.0g根据表1的催化剂#2(5.8mmol,0.09mol.eq.)的反应溶液转移到不锈钢高压釜反应器中并在搅拌反应物的同时通过电加热器加热至120℃持续120分钟。随后将反应溶液迅速冷却至室温。通过HPLC色谱分析该溶液，表明Met-amide的转化率为100％，Met的选择性为98％，这等于Met产率为98％。
3.7通过连续错流过滤从包含甲硫氨酸的混合物中分离催化剂
将包含3重量％Met和1重量％根据表1的催化剂#1的包含甲硫氨酸的混合物泵送通过被膜孔径为50nm的由Al2O3制成的膜覆盖或被标称截留分子量(NMWC)为150或25千道尔顿的由ZrO2制成的膜覆盖的Al2O3通道(载体)。在每种情况下，通过HPLC色谱分析渗透物并表明Met成功且不受阻碍地通过了该膜，与起始的包含甲硫氨酸的混合物相比，具有相同的3％的Met浓度。在每种情况下，通过激光衍射以及渗透物溶液的动态光散射进行的粒度分布分析表明，催化剂完全保留在渗余物中并且未通过膜。
Claims (15)
1.一种用于制备甲硫氨酸的方法，其包括在催化剂的存在下使包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈和/或2-氨基-4-(甲硫基)丁酰胺的溶液或悬浮液与水接触以得到包含甲硫氨酸的混合物的步骤，其中所述催化剂包含含CeO2颗粒，所述含CeO2颗粒包含50-100重量％的CeO2，具有根据DIN ISO 9277-5(2003)测定的35-65m2/g的BET表面积，以及均根据DINISO9276-6(2012)测定的10-40nm的平均最大Feret直径XFmax,平均和5-30nm的平均最小Feret直径XFmin,平均。
2.根据权利要求1所述的方法，其中基于催化剂的总重量，所述催化剂包含25-100重量％的CeO2。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述含CeO2颗粒具有9-25nm的平均最小Feret直径XFmin,平均。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述含CeO2颗粒具有13-36nm的平均最大Feret直径XFmax,平均。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述含CeO2颗粒的平均最小Feret直径XFmin,平均总是小于所述颗粒的平均最大Feret直径XFmax,平均。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述含CeO2颗粒具有根据DIN ISO9276-6(2012)测定的0.55-0.85的平均纵横比xFmin,平均/xFmax,min。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述含CeO2颗粒具有0.24-0.32nm的晶格平面距离。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述含CeO2颗粒包括八面体颗粒。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述含CeO2颗粒具有根据DIN ISO9276-6(2012)测定的5-45nm的平均等效圆直径XA,平均。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述含CeO2颗粒具有至少50％的结晶度。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中对于包含2-氨基-4-(甲硫基)丁腈的溶液或悬浮液，所述接触步骤在最多90℃的温度下进行。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中将从接触步骤得到的包含甲硫氨酸的混合物进料到至少一个进一步的接触步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一个进一步的接触步骤在70-140℃的温度范围内进行。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法还包括通过连续错流过滤将催化剂与包含甲硫氨酸的混合物分离的步骤。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中至少一个接触步骤伴随有真空蒸馏或用水蒸气汽提反应溶液或悬浮液。
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