CN113384754A - 一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法 - Google Patents

一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113384754A
CN113384754A CN202110899842.5A CN202110899842A CN113384754A CN 113384754 A CN113384754 A CN 113384754A CN 202110899842 A CN202110899842 A CN 202110899842A CN 113384754 A CN113384754 A CN 113384754A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogel
drug
healing
injectable
self
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110899842.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113384754B (zh
Inventor
黄珊
郭会龙
黄凤琼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
First Affiliated Hospital of Jinan University
Original Assignee
First Affiliated Hospital of Jinan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by First Affiliated Hospital of Jinan University filed Critical First Affiliated Hospital of Jinan University
Priority to CN202110899842.5A priority Critical patent/CN113384754B/zh
Publication of CN113384754A publication Critical patent/CN113384754A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113384754B publication Critical patent/CN113384754B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Abstract

本发明属于可注射自愈合水凝胶技术领域，尤其是一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，针对现有的技术中存在的治疗牙周炎治疗不能达到满意的治疗效果，以及传统的可注射水凝胶通常缺乏自我愈合性能，现提出如下方案，其中包括以下步骤：S1：醛基化改性透明质酸的制备，S2：水凝胶载药预聚液的制备，S3：水凝胶的制备，本发明的目的是制备具有快速成胶，可注射及自愈合性能的水凝胶，利用水凝胶gel‑sol转变来调控协同释放药物，实现水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后通过gel‑sol转变从凝胶转为溶液，药物缓释时间可调控，为修复牙周炎诱发的牙周组织缺损的治疗提供一种新的可调控缓释药物水凝胶。

Description

一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法
技术领域
本发明涉及可注射自愈合水凝胶技术领域，尤其涉及一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法。
技术背景
牙周炎是一种炎症反应，为最常见的牙齿疾病之一，通常会诱发牙周组织缺损，导致牙齿松动，甚至脱落。因此，牙周炎诱发的牙周组织缺损的治疗需集中在两个关键的地方：抗炎和修复牙周组织缺损。目前，临床上有多种抗炎的治疗方式，如牙齿洗牙、牙周袋冲洗和牙周治疗。另外，临床医生通常选用引导组织再生、牙周骨移植及生长因子治疗来修复牙周组织缺损。但是单纯使用一种治疗方式并不能达到满意的治疗效果，通常需要多种方式联合治疗。并且，仍然存在许多无法解决的问题，例如创伤大，治疗周期长，疗效不确定等。因此，迫切需要引入一种新的治疗方法来同时抗炎和修复牙周组织缺损，而这恰恰又是临床治疗中亟需解决的难题。
可注射水凝胶由于其优异的特性，如可原位包裹细胞或药物直接作用于患处，提高生物利用率；药物可以溶液形式与溶胶溶液体外预混合，术前准备方便，操作简单；体外具有一定流动性，易灌装，便于工业化生产；初始的溶胶液体可填充任意形状的缺损，能与缺损部位紧密贴合，用于粘附不同组织；生物相容性好和可针对不同的性质而定制化，受到了越来越多科学研究者的关注。因此，如果将可注射水凝胶负载可同时抗炎和修复牙周组织缺损的药物用于修复牙周炎诱发的牙周组织缺损将会是一种很好的治疗方式。
但是，传统的可注射水凝胶通常缺乏自我愈合性能，在临床治疗期间容易受到外力的破坏，从而阻碍组织修复与再生。因此，需要研究开发具备自修复性能的可注射水凝胶以满足牙周组织再生的临床需求。通过动态共价键[例如亚胺键(席夫碱)，配位键，苯基硼酸酯络合物，二硫键，酰基hydr键和Diels-Alder反应]交联的水凝胶，其动态可逆的交联网络可赋予水凝胶自修复、剪切变稀可注射性能，使得其在生物医学应用领域中引起了极大关注。然而，为了更好的实现目标组织的治疗，理想的可注射自愈合水凝胶还需具备可调控的药物释放性能。
近年来，以适应生物医学领域中复杂要求的刺激响应性药物递送水凝胶或“智能水凝胶”的研究开发已成为药物控释系统的研究热点。刺激响应-药物递送水凝胶可以在特定刺激(如温度、pH、磁场、电磁辐射及生物学因素等)下，改变其力学、亲疏水性、溶胀能力、生物活性分子的渗透性或其他一些属性。由于在特定刺激下可调控的凝胶-溶胶(gel-sol)转变特性，刺激响应性药物递送水凝胶可更好的作用于目标组织。然而，目前报道的刺激响应性药物递送水凝胶多依赖于外部刺激，而这些外部刺激均不太适用于牙周组织，而对于可在自身分子结构等原位刺激下出现gel-sol转变，注射进入牙周组织后初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后从凝胶转为溶液(gel-sol转变)，且可调控药物缓释时间的水凝胶的设计制备仍是一个挑战。
因此，我们提出了一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法用于解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的治疗牙周炎单纯使用一种治疗方式并不能达到满意的治疗效果，治疗创伤大，治疗周期长，疗效不确定以及传统的可注射水凝胶通常缺乏自我愈合性能，在临床治疗期间容易受到外力的破坏，从而阻碍组织修复与再生的缺点而提出的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：醛基化改性透明质酸的制备：将2g透明质酸钠(HA)溶解于100-200ml纯水中，逐滴加入1-6ml 0.5M高碘酸钠水溶液，在室温下避光反应2-3h,随后添加45-300μL甘油继续搅拌1-2h，终止反应，透析2-4天，纯化后的产品最终在-80℃冻干，并在4℃保存，得到醛基化改性透明质酸；
S2：水凝胶载药预聚液的制备：将S1得到的醛基化改性透明质酸1g溶于50-200ml纯水中，得到水凝胶预聚液A，将羟乙基壳聚糖1g溶于50-200ml纯水中，得到水凝胶预聚液B，FeCl3溶于纯水中，浓度为0-0.01M，橄榄多酚和釉原蛋白分别溶于水凝胶预聚液A和水凝胶预聚液B中，形成橄榄多酚含量50-200μg/ml和釉原蛋白含量5-20μg/ml的不同浓度载药溶液；
S3：水凝胶的制备：将S2所得的载药水凝胶预聚液A和FeCl3溶液混合，然后加入载药水凝胶预聚液B，最后通过旋涡充分混合，制备出可注射和自愈合水凝胶，其混合体积比为载药水凝胶预聚液A/载药水凝胶预聚液B/FeCl3溶液为4-5/4-5/1；
优选的，所述S1中，透析过程中用透析袋将反应得到的溶液在去离子水中透析且MWCO为3000-10000，同时去透析过程中去离子水需每天更换三次；
优选的，所述S2中，将醛基化改性透明质酸和羟乙基壳聚糖溶解在纯水中时，缓慢加入药品同时采用玻璃棒对溶液进行搅拌；
优选的，所述S3中，醛基化改性透明质酸的COO-与Fe3+形成动态配位键，醛基与羟乙基壳聚糖的氨基形成希夫碱动态键构成双动态化学键，通过动态共价键交联形成生物相容性高的水凝胶，使水凝胶的药物吸收率达到99％，同时通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学、gel-sol转变及药物释放性能，通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学，同时采用粘性药物释放系统调控药物的释放速度，其中粘性药物释放系统通过加入液体石蜡、羟基磷灰石和镁铝硅酸盐提高疏水性药物的载药量，延缓药物的释放速率，通过gel-sol转变来调控协同释放药物，水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后再通过gel-sol转变将凝胶转为溶液。
与现有技术相比，本发明中所述一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法的有益效果是：
1、本发明的水凝胶可原位包裹细胞或药物直接作用于患处，提高生物利用率。
2、药物可以溶液形式与溶胶溶液体外预混合，术前准备方便，操作简单，水凝胶体外具有一定流动性，易灌装，便于工业化生产。
3、初始的水凝胶液体可填充任意形状的缺损，能与缺损部位紧密贴合，用于粘附不同组织，同时生物相容性好和可针对不同的性质而定制化。
4、本发明提供的水凝胶具有快速成胶，可注射及自愈合性能，且可通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学、gel-sol转变及药物释放性能，可利用水凝胶gel-sol转变来调控协同释放药物，实现水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后从凝胶转为溶液(gel-sol转变)，且药物缓释时间可调控，为修复牙周炎诱发的牙周组织缺损的治疗提供一种新的可调控缓释药物水凝胶。
本发明的目的是制备具有快速成胶，可注射及自愈合性能的水凝胶，利用水凝胶gel-sol转变来调控协同释放药物，实现水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后通过gel-sol转变从凝胶转为溶液，药物缓释时间可调控，为修复牙周炎诱发的牙周组织缺损的治疗提供一种新的可调控缓释药物水凝胶。
附图说明
图1为本发明提出的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法的流程图；
图2为本发明一种可利用水凝胶gel-sol转变来调控释放釉原蛋白和橄榄多酚促进牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的摘要图；
图3为本发明提出的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的gel-sol转变性能；
图4为本发明提出的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的水凝胶的药物释放曲线；
图5为本发明提出的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的水凝胶的细胞毒性；
图6为本发明提出的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的载药水凝胶促进牙槽骨再生分析。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例一
参照图1至6，一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：醛基化改性透明质酸的制备：将2g透明质酸钠(HA)溶解于100ml纯水中，逐滴加入3ml 0.5M高碘酸钠水溶液，在室温下避光反应2h,随后添加125μL甘油继续搅拌1h，终止反应，透析3天，纯化后的产品最终在-80℃冻干，并在4℃保存，得到醛基化改性透明质酸，透析过程中用透析袋将反应得到的溶液在去离子水中透析且MWCO为10000，同时去透析过程中去离子水需每天更换三次；
S2：水凝胶载药预聚液的制备：将S1得到的醛基化改性透明质酸1g溶于100ml纯水中，得到水凝胶预聚液A，将羟乙基壳聚糖1g溶于100ml纯水中，得到水凝胶预聚液B，FeCl3溶于纯水中，浓度为0M，橄榄多酚和釉原蛋白分别溶于水凝胶预聚液A和水凝胶预聚液B中，形成橄榄多酚含量200μg/ml和釉原蛋白含量20μg/ml的不同浓度载药溶液，将醛基化改性透明质酸和羟乙基壳聚糖溶解在纯水中时，缓慢加入药品同时采用玻璃棒对溶液进行搅拌；
S3：水凝胶的制备：将S2所得的载药水凝胶预聚液A和FeCl3溶液混合，然后加入载药水凝胶预聚液B，最后通过旋涡充分混合，制备出可注射和自愈合水凝胶，其混合体积比为载药水凝胶预聚液A/载药水凝胶预聚液B/FeCl3溶液为5/5/1，醛基化改性透明质酸的COO-与Fe3+形成动态配位键，醛基与羟乙基壳聚糖的氨基形成希夫碱动态键构成双动态化学键，通过动态共价键交联形成生物相容性高的水凝胶，使水凝胶的药物吸收率达到99％，同时通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学、gel-sol转变及药物释放性能，通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学，同时采用粘性药物释放系统调控药物的释放速度，其中粘性药物释放系统通过加入液体石蜡、羟基磷灰石和镁铝硅酸盐提高疏水性药物的载药量，延缓药物的释放速率，通过gel-sol转变来调控协同释放药物，水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后再通过gel-sol转变将凝胶转为溶液。
实施例二
参照图1至6，一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：醛基化改性透明质酸的制备：将2g透明质酸钠(HA)溶解于100ml纯水中，逐滴加入3ml 0.5M高碘酸钠水溶液，在室温下避光反应2h,随后添加125μL甘油继续搅拌1h，终止反应，透析3天，纯化后的产品最终在-80℃冻干，并在4℃保存，得到醛基化改性透明质酸，得到醛基化改性透明质酸，透析过程中用透析袋将反应得到的溶液在去离子水中透析且MWCO为10000，同时去透析过程中去离子水需每天更换三次；
S2：水凝胶载药预聚液的制备：将S1得到的醛基化改性透明质酸1g溶于100ml纯水中，得到水凝胶预聚液A，将羟乙基壳聚糖1g溶于100ml纯水中，得到水凝胶预聚液B，FeCl3溶于纯水中，浓度为0.0025M，橄榄多酚和釉原蛋白分别溶于水凝胶预聚液A和水凝胶预聚液B中，形成橄榄多酚含量200μg/ml和釉原蛋白含量20μg/ml的不同浓度载药溶液，将醛基化改性透明质酸和羟乙基壳聚糖溶解在纯水中时，缓慢加入药品同时采用玻璃棒对溶液进行搅拌；
S3：水凝胶的制备：将S2所得的载药水凝胶预聚液A和FeCl3溶液混合，然后加入载药水凝胶预聚液B，最后通过旋涡充分混合，制备出可注射和自愈合水凝胶，其混合体积比为载药水凝胶预聚液A/载药水凝胶预聚液B/FeCl3溶液为5/5/1，醛基化改性透明质酸的COO-与Fe3+形成动态配位键，醛基与羟乙基壳聚糖的氨基形成希夫碱动态键构成双动态化学键，通过动态共价键交联形成生物相容性高的水凝胶，使水凝胶的药物吸收率达到99％，同时通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学、gel-sol转变及药物释放性能，通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学，同时采用粘性药物释放系统调控药物的释放速度，其中粘性药物释放系统通过加入液体石蜡、羟基磷灰石和镁铝硅酸盐提高疏水性药物的载药量，延缓药物的释放速率，通过gel-sol转变来调控协同释放药物，水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后再通过gel-sol转变将凝胶转为溶液。
实施例三
参照图1至6，一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：醛基化改性透明质酸的制备：将2g透明质酸钠(HA)溶解于100ml纯水中，逐滴加入3ml 0.5M高碘酸钠水溶液，在室温下避光反应2h,随后添加125μL甘油继续搅拌1h，终止反应，透析3天，纯化后的产品最终在-80℃冻干，并在4℃保存，得到醛基化改性透明质酸，得到醛基化改性透明质酸，透析过程中用透析袋将反应得到的溶液在去离子水中透析且MWCO为10000，同时去透析过程中去离子水需每天更换三次；
S2：水凝胶载药预聚液的制备：将S1得到的醛基化改性透明质酸1g溶于100ml纯水中，得到水凝胶预聚液A，将羟乙基壳聚糖1g溶于100ml纯水中，得到水凝胶预聚液B，FeCl3溶于纯水中，浓度为0.005M，橄榄多酚和釉原蛋白分别溶于水凝胶预聚液A和水凝胶预聚液B中，形成橄榄多酚含量200μg/ml和釉原蛋白含量20μg/ml的不同浓度载药溶液，将醛基化改性透明质酸和羟乙基壳聚糖溶解在纯水中时，缓慢加入药品同时采用玻璃棒对溶液进行搅拌；
S3：水凝胶的制备：将S2所得的载药水凝胶预聚液A和FeCl3溶液混合，然后加入载药水凝胶预聚液B，最后通过旋涡充分混合，制备出可注射和自愈合水凝胶，其混合体积比为载药水凝胶预聚液A/载药水凝胶预聚液B/FeCl3溶液为5/5/1，醛基化改性透明质酸的COO-与Fe3+形成动态配位键，醛基与羟乙基壳聚糖的氨基形成希夫碱动态键构成双动态化学键，通过动态共价键交联形成生物相容性高的水凝胶，使水凝胶的药物吸收率达到99％，同时通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学、gel-sol转变及药物释放性能，通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学，同时采用粘性药物释放系统调控药物的释放速度，其中粘性药物释放系统通过加入液体石蜡、羟基磷灰石和镁铝硅酸盐提高疏水性药物的载药量，延缓药物的释放速率，通过gel-sol转变来调控协同释放药物，水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后再通过gel-sol转变将凝胶转为溶液。
实施例四
参照图1至6，一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：醛基化改性透明质酸的制备：将2g透明质酸钠(HA)溶解于100ml纯水中，逐滴加入3ml 0.5M高碘酸钠水溶液，在室温下避光反应2h,随后添加125μL甘油继续搅拌1h，终止反应，透析3天，纯化后的产品最终在-80℃冻干，并在4℃保存，得到醛基化改性透明质酸，得到醛基化改性透明质酸，透析过程中用透析袋将反应得到的溶液在去离子水中透析且MWCO为10000，同时去透析过程中去离子水需每天更换三次；
S2：水凝胶载药预聚液的制备：将S1得到的醛基化改性透明质酸1g溶于100ml纯水中，得到水凝胶预聚液A，将羟乙基壳聚糖1g溶于100ml纯水中，得到水凝胶预聚液B，FeCl3溶于纯水中，浓度为0.01M，橄榄多酚和釉原蛋白分别溶于水凝胶预聚液A和水凝胶预聚液B中，形成橄榄多酚含量200μg/ml和釉原蛋白含量20μg/ml的不同浓度载药溶液，将醛基化改性透明质酸和羟乙基壳聚糖溶解在纯水中时，缓慢加入药品同时采用玻璃棒对溶液进行搅拌；
S3：水凝胶的制备：将S2所得的载药水凝胶预聚液A和FeCl3溶液混合，然后加入载药水凝胶预聚液B，最后通过旋涡充分混合，制备出可注射和自愈合水凝胶，其混合体积比为载药水凝胶预聚液A/载药水凝胶预聚液B/FeCl3溶液为5/5/1，醛基化改性透明质酸的COO-与Fe3+形成动态配位键，醛基与羟乙基壳聚糖的氨基形成希夫碱动态键构成双动态化学键，通过动态共价键交联形成生物相容性高的水凝胶，使水凝胶的药物吸收率达到99％，同时通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学、gel-sol转变及药物释放性能，通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学，同时采用粘性药物释放系统调控药物的释放速度，其中粘性药物释放系统通过加入液体石蜡、羟基磷灰石和镁铝硅酸盐提高疏水性药物的载药量，延缓药物的释放速率，通过gel-sol转变来调控协同释放药物，水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后再通过gel-sol转变将凝胶转为溶液。
对上述实施例一、实施例二、实施例三和实施例四的产品进行流变学、gel-sol转变、药物释放性能及细胞动物实验测试，测试结果如下：
Figure BDA0003199309880000111
从以上的测试结果可以得知，本发明制备的可利用水凝胶gel-sol转变来调控释放釉原蛋白和橄榄多酚促进牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶具有快速成胶，可注射及自愈合性能，且可通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学、gel-sol转变及药物释放性能，可利用水凝胶gel-sol转变来调控协同释放药物，实现水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后从凝胶转为溶液(gel-sol转变)，且药物缓释时间可调控，细胞毒性测试显示无毒，动物实验测试表明可明显促进牙槽骨再生。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：醛基化改性透明质酸的制备：将2g透明质酸钠溶解于100-200ml纯水中，逐滴加入1-6ml 0.5M高碘酸钠水溶液，在室温下避光反应2-3h,随后添加45-300μL甘油继续搅拌1-2h，终止反应，透析2-4天，纯化后的产品最终在-80℃冻干，并在4℃保存，得到醛基化改性透明质酸；
S2：水凝胶载药预聚液的制备：将S1得到的醛基化改性透明质酸1g溶于50-200ml纯水中，得到水凝胶预聚液A，将羟乙基壳聚糖1g溶于50-200ml纯水中，得到水凝胶预聚液B，FeCl3溶于纯水中，浓度为0-0.01M，将橄榄多酚和釉原蛋白分别溶于水凝胶预聚液A和水凝胶预聚液B中，形成橄榄多酚含量50-200μg/ml和釉原蛋白含量5-20μg/ml的不同浓度载药溶液；
S3：水凝胶的制备：将S2所得的载药水凝胶预聚液A和FeCl3溶液混合，然后加入载药水凝胶预聚液B，最后通过旋涡充分混合，制备出可注射和自愈合水凝胶，其混合体积比为载药水凝胶预聚液A/载药水凝胶预聚液B/FeCl3溶液为4-5/4-5/1。
2.根据权利要求1所述的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述S1中，透析过程中用透析袋将反应得到的溶液在去离子水中透析且MWCO为3000-10000，透析过程中去离子水需每天更换三次。
3.根据权利要求1所述的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述S2中，边加入药品边用玻璃棒对溶液进行同方向搅拌。
4.根据权利要求1所述的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述S3中，醛基化改性透明质酸的COO-与Fe3+形成动态配位键，醛基与羟乙基壳聚糖的氨基形成希夫碱动态键构成双动态化学键，制备可注射自愈合水凝胶。
5.根据权利要求4所述的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，通过动态共价键交联形成生物相容性高的水凝胶，使水凝胶的药物吸收率达到99％。
6.根据权利要求5所述的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学、gel-sol转变及药物释放性能。
7.根据权利要求1所述的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述S3中，通过调控双动态化学键的比例实现调控水凝胶的力学，同时采用粘性药物释放系统调控药物的释放速度，其中粘性药物释放系统通过加入液体石蜡、羟基磷灰石和镁铝硅酸盐提高疏水性药物的载药量，延缓药物的释放速率。
8.根据权利要求1所述的一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述S3中，通过gel-sol转变来调控协同释放药物，水凝胶初始阶段缓慢释放药物，完成药物释放后再通过gel-sol转变将凝胶转为溶液。
CN202110899842.5A 2021-08-06 2021-08-06 一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法 Active CN113384754B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110899842.5A CN113384754B (zh) 2021-08-06 2021-08-06 一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110899842.5A CN113384754B (zh) 2021-08-06 2021-08-06 一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113384754A true CN113384754A (zh) 2021-09-14
CN113384754B CN113384754B (zh) 2022-06-28

Family

ID=77622493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110899842.5A Active CN113384754B (zh) 2021-08-06 2021-08-06 一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113384754B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114404358A (zh) * 2022-01-21 2022-04-29 吉林大学 一种用于治疗骨肉瘤的新型可注射载药水凝胶的制备方法
CN115490928A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） 一种粘附型水凝胶及其制备方法与应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447725A (en) * 1993-06-11 1995-09-05 The Procter & Gamble Company Methods for aiding periodontal tissue regeneration
JP2008295885A (ja) * 2007-06-01 2008-12-11 Bio Verde:Kk ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル
CN105833346A (zh) * 2016-04-07 2016-08-10 福州大学 一种可实现药物有序释放的注射型自愈合水凝胶材料
CN107007881A (zh) * 2017-05-12 2017-08-04 王华楠 可用于药物加载和释放的可注射型自愈合凝胶及其制备方法和应用
CN109966558A (zh) * 2019-04-08 2019-07-05 四川大学 一种可注射智能响应水凝胶及其制备方法和应用
CN111057250A (zh) * 2019-12-12 2020-04-24 武汉纺织大学 一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法
CN111870739A (zh) * 2020-06-12 2020-11-03 广州暨南大学医药生物技术研究开发中心有限公司 一种多功能改性壳聚糖自愈合水凝胶的制备方法及应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447725A (en) * 1993-06-11 1995-09-05 The Procter & Gamble Company Methods for aiding periodontal tissue regeneration
JP2008295885A (ja) * 2007-06-01 2008-12-11 Bio Verde:Kk ２反応剤型の医療用含水ゲル形成剤、及び、これより得られるヒアルロン酸ゲル
CN105833346A (zh) * 2016-04-07 2016-08-10 福州大学 一种可实现药物有序释放的注射型自愈合水凝胶材料
CN107007881A (zh) * 2017-05-12 2017-08-04 王华楠 可用于药物加载和释放的可注射型自愈合凝胶及其制备方法和应用
CN109966558A (zh) * 2019-04-08 2019-07-05 四川大学 一种可注射智能响应水凝胶及其制备方法和应用
CN111057250A (zh) * 2019-12-12 2020-04-24 武汉纺织大学 一种可注射的高强光聚合透明质酸自愈合水凝胶及其制备方法
CN111870739A (zh) * 2020-06-12 2020-11-03 广州暨南大学医药生物技术研究开发中心有限公司 一种多功能改性壳聚糖自愈合水凝胶的制备方法及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QIANG CHANG ET AL.: "An injectable aldehyded 1-amino-3,3-diethoxypropane hyaluronic acid–chitosan hydrogel as a carrier of adipose derived stem cells to enhance angiogenesis and promote skin regeneration", 《JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B》 *
候冰娜等: "基于动态化学键构建自愈合高分子水凝胶", 《材料工程》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114404358A (zh) * 2022-01-21 2022-04-29 吉林大学 一种用于治疗骨肉瘤的新型可注射载药水凝胶的制备方法
CN115490928A (zh) * 2022-09-21 2022-12-20 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） 一种粘附型水凝胶及其制备方法与应用
CN115490928B (zh) * 2022-09-21 2023-04-25 暨南大学附属第一医院（广州华侨医院） 一种粘附型水凝胶及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN113384754B (zh) 2022-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11590259B2 (en) Composition and kits for pseudoplastic microgel matrices
CN113384754B (zh) 一种促牙周组织再生的可注射自愈合水凝胶的制备方法
JP6491199B2 (ja) ヒアルロン酸の架橋方法；注射用ハイドロゲルの調製方法；得られるハイドロゲル；得られるハイドロゲルの使用
JP5539727B2 (ja) ヒドロゲルを形成する新規な注入可能なキトサン混合物
CN101918007B (zh) 延迟的自胶凝藻酸盐体系及其应用
CN108478867A (zh) 基于酰腙键的可注射高分子水凝胶、其制备方法及高分子水凝胶注射剂
CN101918049A (zh) 原位交联的整体藻酸盐植入物
Gao et al. Preparation and biomedical application of injectable hydrogels
WO2006044342A2 (en) Self-gelling alginate systems and uses thereof
CN108379666B (zh) 一种明胶微球/磷酸镁基骨水泥药物缓释载体及其制备方法
CN105233325A (zh) 一种温敏性双重给药纳米复合水凝胶及其制备方法与应用
CN111825859A (zh) 一种具有自修复功能的仿生电子皮肤医用支架材料及其制备方法
CN102634042A (zh) 一种具有生物活性的聚乙烯醇复合水凝胶及其制备方法
CN113150561B (zh) 一种用于3d生物打印的胶原基生物墨水及其制备方法与应用
CN107708722A (zh) 慢性伤口治疗用组合物、其制备方法和利用其的慢性伤口治疗用敷料
CN114149598B (zh) 一种糖尿病微环境响应性复合智能水凝胶及其制备方法和应用
CN109745579B (zh) 一种具有导电性能的可注射自愈合水凝胶及其制备方法
CN110124103B (zh) 一种用于组织修复的活性物质缓释材料体系及其制备方法
CN108421042B (zh) 一种光控降解水凝胶的制备方法
CN105199115B (zh) 一种多孔渗水的三维网状结构的可注射水凝胶的制备及其应用
CN114437371A (zh) 一种基于双交联机制的酪蛋白基纳米杂化水凝胶的制备方法
Li et al. Chitosan-based injectable hydrogel with multifunction for wound healing: A critical review
Wang et al. Intelligent biobased hydrogels for diabetic wound healing: A review
KR20220106283A (ko) 자가 가교형 히알루론산 유도체 기반 창상피복재
CN114452436B (zh) 一种胶原基可注射自修复水凝胶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant