CN113350328A - 甘油二酯及其组合物的新应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甘油二酯或其组合物在制备预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品中应用。研究中发现，甘油二酯能够有助于降低尿酸水平，可用于防治和改善高尿酸血症；而且，合适的甘油二酯类组合物，针对高尿酸血患者，具有很好的降尿酸效果。不管单独的甘油二酯，或者是其合适的组合物，都可以作为防治高尿酸血症的产品或辅助药物或与合适的药物联合使用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及甘油二酯及其组合物的新应用。
背景技术
高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L。大约10％的高尿酸血症患者最终会出现痛风临床症状。截止2017年，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人；正以每年9.7％的年增长率迅速增加；预计2020年，痛风人数将达到1亿。高尿酸及其引起的代谢相关疾病，造成了国家医疗资源的巨大压力。本病患病率受到多种因素的影响，与遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯、药物治疗和经济发展程度等有关。
目前用于治疗高尿酸血症的常见药物主要有4大类：1.抑制尿酸生成的药物，如别嘌呤醇、非布司他；2.促进尿酸排泄的药物，如苯溴马隆、丙磺舒；3.促进尿酸分解的药物如拉布立酶、聚乙二醇重组尿酸酶；4.辅助降尿酸药物，如碳酸氢钠。将血尿酸水平带回正常范围可减少复发的急性痛风的发病率并预防与高尿酸血症有关的其他代谢性病症。但目前这些药物都有较明显的毒副作用：例如肝功能，损害消化性溃疡，肾结石等。
这些毒副作用给患者的正常生活带来了巨大问题，在治疗一种疾病的同时也在慢性引发身体的其他疾病，将对身体健康产生严重威胁。因而在提倡人民健康生活的同时，研发有效针对高尿酸血症且毒副作用较低的产品具有重要意义。
目前，在日常食品、药食两用食物以及一些食品加工产物中，比如果蔬、茶、发酵食品以及山药木瓜等，都已经发现了具有降尿酸功能的活性成分。因此通过膳食补充剂和功能性食品来改善高尿酸血症具有更安全无副作用的优势。但是这些食品或食物的研究还不透彻，比如有些食物在体外有抑制尿酸生成的作用，但在体内的作用还未知等；有些食品改善效果不显著，良好效果不具有普遍性。
日常生活中，食用油脂的主要成分是甘油三酯(Triacylglycerol，TAG)，它是甘油与三份脂肪酸酯化形成的产物。与甘油三酯相比，甘油二酯则是甘油与两份脂肪酸形成的酯，其结构如图所示。甘油二酯(Diacylglycerol，DAG)广泛存在于天然动植物油脂中，是公认安全的食品成分(Generally Recognized as Safe food ingredients，GRAS)。甘油二酯油脂可作为一种健康油脂食用，也可以作为乳化剂、脂肪塑性改进剂或用作食品、药物、化妆品等的基质使用，但在天然油脂中含量不超过10％，如橄榄油中约5.5％，大豆油约1％，菜籽油约0.8％。科学研究发现甘油二酯含量大于27％时有显著的降血脂、降体脂等功效，在日本和欧美国家已有近十年的使用历史。
机体摄入甘油二酯(Diacylglycerol，DAG)与甘油三酯(Triacylglycerol，TAG)后，经脂肪酶水解均产生单甘酯和游离脂肪酸。其中，1,3-DAG经小肠代谢后产生1-单甘酯(1-MG)或3-单甘酯(3-MG)，而1,2-DAG代谢过程与TAG相似，水解产生2-单甘酯(2-MG)。小肠甘油三酯(Triacylglycerol，TAG)合成路径有两条：磷脂酸旁路和2-MG旁路，约20％的TAG经磷脂酸旁路合成，80％经2-MG旁路合成。通常情况，2-MG与游离脂肪酸在小肠上皮细胞内通过单酰基甘油酰基转移酶(Monoacylglycerol acyltransferases，MAGAT)和二酰基甘油酰基转移酶(Diacylglycerol acyltransferases，DAGAT)重新快速合成TAG后与磷脂、胆固醇和蛋白质等形成乳糜微粒(Chylomicron，CM)，由淋巴系统进入血液循环；而1-(或3-)MG对TAG合成过程中需要的关键酶MAGAT和DAGAT的亲和力较差，在小肠上皮细胞内，难以再快速合成TAG，所以无论是餐后还是空腹血清TAG均能明显降低。另外，甘油二酯(Diacylglycerol，DAG)水解得到的脂肪酸会经β-氧化释放能量，很少在体内蓄积，因此虽摄入能量相等，但给予DAG比给予TAG能降低体重和体脂。
目前已知甘油二酯具有调节血脂以及防止体脂积聚、降低体重的作用。研究表明，摄入甘油二酯(Diacylglycerol，DAG)可改善血脂的研究包括(1)降低动脉粥样硬化糖尿病小鼠中富含胆固醇和甘油三酯的脂蛋白含量；(2)降低健康个体中乳糜微粒、胆固醇和磷脂水平；(3)降低正常胆固醇组和高胆固醇血症大鼠的血清中总胆固醇、肝脏和肠系膜的脂质积累；(4)降低高甘油三酯血症患者中的血清甘油三酯。因此，食用甘油二酯(Diacylglycerol，DAG)可改善高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化。
此外，研究报道还发现用甘油二酯(Diacylglycerol，DAG)替代甘油三酯(Triacylglycerol，TAG)后，胰岛素抵抗者和糖尿病患者空腹和餐后血脂水平也明显下降。同时在研究过程中发现，饮食DAG后糖化血红蛋白减少，进而说明对血糖也有很好的控制作用。
甘油二酯(Diacylglycerol，DAG)具有抑制脂肪积累的作用，主要是通过提高肝脏中β-氧化速率来实现的。β-氧化是减少体内脂肪积累的关键代谢过程。通过β-氧化，脂肪酸转化为酮体，随后转化为乙酰辅酶a，作为一种快速的能量来源，而不是重新合成新的甘油三酯(Triacylglycerol，TAG)分子。研究发现，甘油二酯(Diacylglycerol，DAG)可增强肝脏中脂肪酸的氧化，减少脂肪酸的合成。而且，和健康人群相比，甘油二酯(Diacylglycerol，DAG)增加能量消耗、脂肪氧化和呼吸商数方面的效果在超重人群中更显著。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种甘油二酯的新应用。
实现上述目的的技术方案如下。
甘油二酯在制备预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品中应用。
在其中一些实施例中，所述产品包括保健品、功能性食品或药物。
在其中一些优选的实施例中，所述功能性食品为食用油。
本发明的另一目的是提供一种甘油二酯组合物的新应用。
一种甘油二酯组合物在制备预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品中应用，所述甘油二酯组合物含有重量百分比为40％以上的甘油二酯，更优选为80％以上。
在其中一些实施例中，所述甘油二酯组合物包括按重量百分比的甘油二酯40～50％，甘油三酯50～60％，单甘脂少于1％。
在其中一些优选的实施例中，所述甘油二酯组合物包括按重量百分比的甘油二酯80～90％，甘油三酯10～20％，单甘脂少于1％。
在其中一些实施例中，所述甘油二酯是大豆油基甘油二酯。
本发明的另一目的是提供一种改善、和/或治疗高尿酸血症的产品。
实现上述目的技术方案如下。
一种预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品，包括有40％以上的甘油二酯。
一种预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品，包括治疗高尿酸血症的活性成分，以及乳化剂或基质是甘油二酯。
一种改善、和/或治疗高尿酸血症的联合用产品，包括治疗高尿酸血症的药物，和，甘油二酯或甘油二酯组合物；所述治疗高尿酸血症的药物与所述甘油二酯或甘油二酯组合物分别成为独立的产品单元，或所述治疗高尿酸血症的药物与所述甘油二酯或甘油二酯组合物共同形成组合的产品单元。
在其中一些实施例中，所述高尿酸血症为肥胖者的高尿酸血症。
本发明的发明人在研究中发现，甘油二酯能够有助于降低尿酸水平，可用于防治和改善高尿酸血症；而且，进一步发现，合适的甘油二酯类组合物，针对高尿酸血患者，具有很好的降尿酸效果。由于甘油二酯类油脂可以作为食品服用，对人体不产生副作用，因此，不管是单独的甘油二酯，或者是其合适的组合物，都可以作为防治高尿酸血症的产品或者辅助药物或与药物联合使用，特别是其中的优选的含量达80％以上的甘油二酯组合物，能够对高尿酸血患者产生较好的防治作用。
附图说明
图1：受试者血尿酸水平分析结果示意图，其中，A为受试1个月时配对t检验结果，B为受试2个月时配对t检验结果，C为受试1个月和2个月的方差分析结果。
图2：大鼠肾脏URAT1，GLUT9，ABCG2，OAT1，OAT3 mRNA表达结果示意图，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
图3：胆汁酸诱导甘油二酯乳化，其中，A管:DAG+STC+水显著且稳定乳化层；
B管:DAG+STC无显著变化；C管:DAG+水少量且易消失的乳化层；D管:STC+水无显著变化。
图4：胆汁酸诱导甘油二酯乳化后核磁1H图谱。
图5：室温7天稳定性实验，其中，STC:牛磺胆酸钠(33.5μM)，GCA:甘氨胆酸(29.5μM)；A:TAG+STC+水乳化层显著减少；B:DAG+STC+水显著、稳定且颗粒大小均匀的乳化液滴；C:TAG+GCA+水微量、颗粒较大的乳化层；D:DAG+GCA+水乳化层几乎消失。
图6：甘油二酯和尿酸互作的红外谱图。
图7：甘油二酯和尿酸互作的氢谱核磁共振图。
图8：甘油二酯和尿酸混合体系上下层中尿酸浓度。
图9：甘油二酯转运尿酸模式图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明在一些实施例中，提供了甘油二酯在制备预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品中应用。其中，所述产品可以是保健品，也可以是功能性食品，还可以是以药物的形式。优选地，所述功能性食品为食用油。在一些优选的实施例中，所述高尿酸血症指患者为BMI＞24kg/m2的肥胖者的高尿酸血症。
另一个方面，甘油二酯也可以与其他油脂，以组合物的形式，用于预防、改善、和/或治疗高尿酸血症。在其中一些实施例中，所述甘油二酯组合物中，甘油二酯的含量达40％以上，例如可以是40％、50％、60％、70％、80％、90％，更优选的实施例中，含量达80％以上。
在一些优选的实施例中，一种甘油二酯组合物，按照重量百分比，包括甘油二酯40～50％，甘油三酯50～60％，单甘脂少于1％。
在其中一些更优选的实施例中，一种甘油二酯组合，按照重量百分比，包括有甘油二酯80～90％，甘油三酯10～20％，单甘脂少于1％。
所述甘油二酯，可以是通过大豆油、菜籽油、玉米油、棕榈油、花生油、葵花籽油、山茶油、橄榄油来制备，在本发明中，最优选为所述甘油二酯是大豆油基甘油二酯。
本发明的另一些实施例中，提供了一种改善、和/或治疗高尿酸血症的产品，该产品可以是包括有40％以上的甘油二酯，例如是包括50％、或60％、或70％、或80％以上的的甘油二酯组合物，也可以是纯度高达99％以上的甘油二酯，其中效果最好的是：按重量百分比的甘油二酯80～90％，甘油三酯10～20％，单甘脂少于1％构成的组合物。
此外，本发明还提供了一种改善、和/或治疗高尿酸血症的产品，例如一种药物，其包括治疗高尿酸血症的活性成分，以及乳化剂或基质是甘油二酯。由于甘油二酯可以作为药物的乳化剂或基质，且利用本发明发现的防治高尿酸血症的作用，所以可以将其作为常规治疗高尿酸血症的药物中基质使用，这样既能将辅料的副作用降到最小，还能利用甘油二酯的降尿酸的作用。
另一个方面，利用甘油二酯的降尿酸的作用，本发明还提供了一种改善、和/或治疗高尿酸血症的联合用产品，包括治疗高尿酸血症的药物，和，甘油二酯或甘油二酯组合物；所述治疗高尿酸血症的药物与所述甘油二酯或甘油二酯组合物分别成为独立的产品单元，或所述治疗高尿酸血症的药物与所述甘油二酯或甘油二酯组合物共同形成组合的产品单元。
其中，治疗高尿酸血症的药物或者活性物质，可以是常规已有的药物，例如别嘌呤醇、非布司他、苯溴马隆、丙磺舒、拉布立酶、聚乙二醇重组尿酸酶等等。将甘油二酯作为食品与其配合使用，可以取得更好的治疗效果。
以下通过具体实施例，对本发明做进一步的阐述，但是不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
试验名称：甘油二酯食用油对伴发高尿酸血症超重患者的效果研究。
试验目的：探索甘油二酯食用油对高尿酸血症患者的影响，为甘油二酯食用油在高尿酸血症患者中的使用提供临床证据。
试验用品：甘油二酯食用油(甘油二酯含量为80％，广州永华特医营养科技有限公司出品，具体为：甘油二酯80～90％，甘油三酯10～20％，单甘脂少于1％，其中，甘油二酯是大豆油基甘油二酯。)。
试验时间：试验一共包括14天筛选期，60天干预期。
试验用品量：按平常烹饪习惯用油。
试验过程：筛选期(-14天至-1天)：根据本方案规定的纳入与排除标准，筛选出目标受试者；干预期(0天至60天)：受试者三餐食用由甘油二酯食用油烹饪的食物。
试验指标收集时间点：将于筛选期、干预期第60天收集病人的人体测量学指标及实验室相关指标。
入选标准：
1.18-75岁，医院门诊患者，性别不限；
2.能够理解并配合本次试验，自愿签署知情同意书；
3.超重或肥胖(BMI＞24kg/m2)
4.男性血尿酸(SUA)>420μmol/L；女性血尿酸(SUA)>360μmol/L。
排除标准：
1.有严重心脑血管疾病或动脉硬化性疾病史；
2.有严重肝脏疾病(AST(谷草转氨酶)、ALT(谷丙转氨酶)或TBIL(总胆红素)>2倍正常参考值上限)或肾脏疾病(Cr(肌酐)>1.5倍正常参考值上限)；
3.患有血液病或肿瘤；
4.孕妇或正在备孕者；
5.患有精神方面的疾病；
6.不能或不同意签署知情同意书；
7.在筛选期前30天内参与过其他临床研究。
伴随的标准治疗：
1.给予受试者每日建议摄入的营养结构，要求受试者每日应详细记录饮食，保障所摄入能量、脂肪等含量。如未遵守上述要求，则由临床医师和营养学专家评估后判断是否中止试验。
2.受试者如有不适，应及时告知研究者，研究者对受试者进行评估后予其适当诊治，并将不良事件及处理过程详细登记于病例报告表。
3.要求受试者保持日常活动及日常作息方式。
4.根据目前对甘油二酯食用油的相互作用研究，尚无食物或药物被禁止与本试验用品同时使用。
5.合并其他疾病需服用药物者，必须在病例报告表中详细记录药名、用法、用量、用药次数等，以便总结时加以分析和报告。
观察指标：体重、BMI、尿酸及血脂四项。
试验结果：
采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以x±s的形式表示,组内比较采用配对t检验。
在研究时，在具有甘油二酯食用油现有报道功能的同时，发现还具有改善高尿酸血症的作用；以下表1是25例高尿酸血症患者的体检数据统计结果：
表1
(*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001)
(1)对患者体重的影响
食用甘油二酯2个月后,患者体质量(kg，左表)、BMI(kg/m2，右表)(身体质量指数)均较食用前显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。具体统计数据如下：
(2)对患者尿酸的影响
食用甘油二酯2个月后,患者尿酸水平(μmmol/L)均较食用前显著降低,差异有统计学意义(P<0.001)。具体统计数据如下：
表3
由上述试验结果可知，食用甘油二酯食用油可产生明显的减重及降尿酸效果，对饱受高尿酸血症困扰的肥胖人群选择健康油脂具有重要的指导意义。
实施例2
试验名称：甘油二酯食用油对高尿酸血症群体的干预研究。
试验目的：探索甘油二酯食用油对高尿酸血症人群的影响，对于该类人群改变生活方式，选择营养健康膳食油脂具有指导意义。
试验用品：甘油二酯食用油(甘油二酯含量为80％，广州永华特医营养科技有限公司出品，具体为：甘油二酯80～90％，甘油三酯10～20％，单甘脂少于1％，其中，甘油二酯是大豆油基甘油二酯。)。
试验时间：试验一共包括14天筛选期，60天干预期。
试验用品量：按平常烹饪习惯用油。
试验过程：筛选期(-14天至-1天)：根据本方案规定的纳入与排除标准，筛选出目标受试者；干预期(0天至60天)：受试者三餐食用由指定餐厅用甘油二酯食用油烹饪的食物。
试验指标收集时间点：将于筛选期、干预期第60天收集病人的人体测量学指标及实验室相关指标。
入选标准：
1. 18-30岁，广东省某体检中心，性别不限；
2.能够理解并配合本次试验，自愿签署知情同意书；
3.血尿酸＞420μmol/L的无症状高尿酸血症者(《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》)。
排除标准：在筛选期前30天内参与过其他临床研究；
剔除标准：用油依从性差，在食堂就餐天数少于48天。
试验结果：
采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。计量资料以x±s的形式表示,组内比较采用配对t检验、方差分析和多重比对。研究发现甘油二酯食用油可显著降低人群尿酸水平，改善高尿酸血症；以下是该中心高尿酸血症人群的体检数据统计结果：
(1)干预期间，受试人群(58例)基础指标的变化情况
表4
分析可知，食用甘油二酯食用油对受试人群血压、腰臀比均无显著影响，均处于健康正常状态。
(2)干预期间，受试人群血尿酸水平的变化情况
和入组时相比，食用甘油二酯食用油1个月后，受试者(62例)血尿酸水平显著下降(n＝62，P＜0.0001)。
统计结果如下图1中A所示：
具体尿酸水平如下表5示：
表5
和入组时相比，食用甘油二酯食用油2个月后，受试者(58例)血尿酸水平显著下降(n＝58，P＜0.0001)。
统计结果如图1中B所示。
具体尿酸水平如表6示：
表6
采用方差分析和多重比对，对不同时间点(入组时、干预1个月、干预2个月)的血尿酸患者(58例)进行比较分析，结果显示食用甘油二酯食用油可显著降低高尿酸血症人群的血尿酸水平(n＝58，P＜0.0001)。统计结果如图1中C示。
具体尿酸水平如下表7示。
表7
实施例3-1降尿酸原理试验
1、材料与方法
实验动物：选用SPF级健康成年雄性SD大鼠，体重(200±20)g，由广东省医学实验动物中心提供，许可证号[SYXK(粤)2017-0080]。
动物造模、鉴定及干预：大鼠采用随机数字表法，分为正常组(n＝10)和模型组(n＝40)。正常组给予清水，造模大鼠给予10％(w/v)的果糖水(D-果糖)；两组均予以普通大小鼠维持饲料,维持4周，建立高尿酸血症HUA模型。于第28天时，予大鼠眼眶采血检测血尿酸(SUA)进行模型鉴定。造模成功后，模型组随机分为模型组、别嘌呤醇组、TAG(甘油三酯)组和DAG(甘油二酯)组，每组各10只。别嘌呤醇组予别嘌呤醇(allopurinol，APL，5mg/kg/d)每天灌胃1次，TAG组予以甘油三酯油饮食，DAG组予以甘油二酯油饮食，干预维持28天。
标本采集：造模及干预结束后禁食24h，次日大鼠水合氯醛麻醉下眼眶后静脉丛采血，全血于3500r/min(-4℃)低温离心15min，吸取上层血清-20℃保存；于冰上快速获取肝脏和肾脏，用生理盐水冲洗干净，经液氮冷冻后转入-80℃保存。
检测方法：(1)酶比色法检测大鼠血尿酸：采用多功能酶标仪，按照酶比色法检测造模大鼠SUA及干预后各组大鼠SUA含量，具体操作均根据试剂盒说明书进行。
(2)脲酶法检测大鼠血尿素氮：采用多功能酶标仪，按照脲酶法检测干预后各组大鼠血尿素氮(BUN)含量，具体操作均根据试剂盒说明书进行。
(3)肌氨酸氧化酶法检测大鼠肌酐含量：采用多功能酶标仪，按照肌氨酸氧化酶法检测干预后各组大鼠CRE含量，具体操作均根据试剂盒说明书进行。
(4)取肝脏组织，称重后，每1g组织加入9mL预冷生理盐水，在研磨器中匀浆，制成10％肝组织匀浆，3000r/min离心10min，取上清液，然后按黄嘌呤氧化酶(A002-1-1)试剂盒说明书测定黄嘌呤氧化酶(XOD)的活性。
(5)实时荧光定量PCR(Real-time PCR)检测大鼠肾脏尿酸盐转运体1(URAT1)、葡萄糖转运体9(GLUT9)、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(ABCG2)、有机阴离子1(OAT1)、有机阴离子3(OAT3)的表达。使用Trizol法提取肾脏中总RNA，用Qubit 3.0系统进行RNA定量，反应体系和反应程序参照实时荧光定量PCR试剂盒进行。
统计学方法：采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差(x±s)表示，以P＜0.05为有统计学意义。
引物序列设计如下表8：
表8
结果与分析
(1)造模期间大鼠的体重变化
造模期间各组大鼠体质量呈逐渐增长的趋势(见表9)。模型组与正常组相比差异无统计学意义(P＞0.05)。
表9各组大鼠体质量的比较(g，n＝10，x±s)
(2)造模期间大鼠血尿酸变化
造模第1周开始，模型组血尿酸水平均显著高于正常组(P＜0.01),造模成功。见表10。
表10各组大鼠血尿酸的比较(μmol/L，n＝10，x±s)
(**P＜0.01，与正常组比较)
(3)甘油二酯对大鼠血尿酸、尿素氮(BUN)及肌酐(CRE)的影响
血清CRE和BUN均通过肾脏代谢，当肾脏受损时其水平明显升高，可有效反映肾功能受损程度。二者由表11可知，同模型组比较，别嘌呤醇组、DAG(甘油二酯)组的尿酸、肌酐及尿素氮均显著下降(P＜0.01)，而TAG(甘油三酯)组的各指标无显著性变化。表明甘油二酯具有较强的降尿酸能力，且在保护肾功能上有一定功效。
表11大鼠血清中尿酸(UA)、肌酐(CRE)及尿素氮(BUN)含量
(*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较)
(4)甘油二酯对大鼠尿酸代谢相关酶活性的影响
黄嘌呤氧化酶(XOD)在肝脏中浓度较高，对次黄嘌呤和黄嘌呤的氧化有催化作用。因此，肝脏组织中XOD是尿酸生成过程中的关键酶，通过检测其活性，可以在一定程度上了解体内尿酸的生成情况。由表12可知，与模型组比较，TAG(甘油三酯)组差异无统计学差异，别嘌呤醇组、DAG(甘油二酯)组肝脏中的XOD水平显著下降(P＜0.05)，表明甘油二酯具有较强的降尿酸能力。
表12大鼠肝脏中黄嘌呤氧化酶(XOD)活性
(**P＜0.01，与模型组比较)
(5)甘油二酯对肾脏尿酸盐转运体mRNA表达的影响
人体60％～70％尿酸经肾脏排泄，主要包括4个过程：肾小球滤过、近端小管重吸收、分泌及分泌后再吸收。尿酸盐转运体1(URAT1)、葡萄糖转运体9(GLUT9)、三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2(ABCG2)、有机阴离子1(OAT1)、有机阴离子3(OAT3)参与尿酸重吸收和分泌过程。与模型组比较，DAG组及别嘌呤醇组URAT1，GLUT9 mRNA表达明显下降(P<0.05)，ABCG2，OAT1，OAT3 mRNA表达明显升高(P<0.01)。请参见图2。
由上述结果可知，连续的果糖饮水可致大鼠高尿酸血症，并伴有肾功能异常；甘油二酯可降低其血尿酸水平，并下调肾脏URAT1，GLUT9表达，上调ABCG2，OAT1，OAT3表达，这可能是其促进尿酸排泄而降尿酸的作用机制之一。且甘油二酯对肾功能具有一定的保护作用。基于这些研究结果，我们尝试探索甘油二酯作为脂质分子降低血尿酸，是否存在与常规药物或研究物不同的作用机制。
实施例3-2降尿酸原理试验
为继续探索甘油二酯成分降低血尿酸的作用机制，我们从其结构特点出发，设计实验以探索甘油二酯自组装包裹尿酸分子运出的可能性。以其结构来看，甘油骨架单元的羟基和酰基甘油为亲水性基团，脂链为亲脂性基团，使得甘油二酯分子具有明显的两亲性。
1.材料与方法
材料：甘油二酯(99％含量，实验室制备)、牛磺胆酸钠(阿拉丁)、甘氨胆酸(阿拉丁)、总胆汁酸测试盒(南京建成)、尿酸(UA)测试盒(南京建成)、尿酸标准品(sigma)。设备：磁力搅拌器、超声破碎仪、bruker avance neo 400M核磁共振仪，bruker tensor，傅立叶变换红外光谱仪。
2.实验结果
(1)胆酸盐的水溶液诱导甘油二酯自组装初步研究
首先进行油水混合试样的制备，按标准液浓度配置牛磺胆酸钠(STC)溶液，加入纯水10mL，甘油二酯样品0.5mL，采用纯机械搅拌的方式让油水充分混合，静置15min后将上下层进行分离。总胆汁酸测试盒检测上下层中胆汁酸的含量。结果如下：
表13
下层清液中STC相比标准液中明显减少，说明其进入到上层乳化液中。
接着，将牛磺胆酸钠(STC)、水和甘油二酯样品配置不同的体系，观察乳化诱导现象。具体分组如下：(A)DAG+STC+水；(B)DAG+STC；(C)DAG+水；(D)STC+水。各体系充分混合后静置6小时后观察，结果显示只有DAG、STC、水同时存在的情况下，才能形成稳定的乳化层，如图3所示。
最后，将上述体系分别进行核磁1H图谱验证。如图4所示：乳化层液体的化学位移在3.56(油+水)和3.34(标准品)之间；STC浓度越高，峰展宽越明显，并向高频区位移；单独的水或胆盐不足以有效诱导甘油二酯乳化组装。
另外，在7天稳定性实验中，以甘油三酯(TAG)样品、水和STC或甘氨胆酸(GCA)混合液为对照，DAG和STC、水可形成更稳定的均质乳化层，因此推测牛磺胆酸钠、水更易诱导和形成更为稳定的甘油二脂组装体，参见图5。(2)甘油二酯包裹尿酸的可能性探讨
取400μmol/L的尿酸标准品和甘油二酯溶液(含DAG、STC、水)以4：1的比例混合涡旋1min，静置2h后：1.取乳化层做红外检测；2.取乳化层和清液层做核磁检测；3.利用酶标仪测乳化层和清液层的尿酸浓度。结果参见图6所示。
红外谱图显示在乳化层存在尿酸的特征基团-N-H，说明尿酸可以被甘油二酯包覆。
同样，核磁共振图也显示乳化层中存在尿酸，参见图7。
最后，对乳化层(Emulsion layer)和清液层(Clear liquid)的尿酸浓度进行测定，其中乳化层(Emulsion layer)先进行超声破乳后再测定，结果显示尿酸在乳化层的浓度远大于清液层，说明尿酸易与甘油二酯结合，参见图8。
综上所述，甘油二酯降低血液尿酸机制，可能是前者进入肠道后，在胆汁酸盐诱导下共同形成微型脂质体，将排出到肠道的部分尿酸转运，最终以粪便的形式带出体外，以此降低血液中的尿酸含量。模式如图9所示。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
序列表
<110> 广州永华特医营养科技有限公司，华南理工大学
<120> 甘油二酯及其组合物的新应用
<150> 2020110357650
<151> 2020-09-27
<160> 12
<170> SIPOSequenceListing 1.0
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Claims (14)
1.甘油二酯在制备预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品中应用。
2.一种甘油二酯组合物在制备预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品中应用，所述甘油二酯组合物含有重量百分比为40％以上的甘油二酯。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征是，含有重量百分比为80％以上的甘油二酯。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是，所述产品是保健品、功能性食品或药物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征是，所述功能性食品为食用油。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征是，所述甘油二酯组合物包括按重量百分比的甘油二酯40～50％，甘油三酯50～60％，单甘脂少于1％。
7.根据权利要求2所述的应用，其特征是，所述甘油二酯组合物包括按重量百分比的甘油二酯80～90％，甘油三酯10～20％，单甘脂少于1％。
8.根据权利要求1-7任一项所述的应用，其特征是，所述甘油二酯是大豆油基甘油二酯。
9.一种预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品，其特征是，包括有40％以上的甘油二酯。
10.根据权利要求9所述的预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品，其特征是，包括有80％以上的甘油二酯。
11.根据权利要求10所述的预防、改善、和/或治疗高尿酸血症的产品，其特征是，包括按重量百分比的甘油二酯80～90％，甘油三酯10～20％，单甘脂少于1％。
12.根据权利要求9-10任一项所述的产品，其特征是，所述甘油二酯是大豆油基甘油二酯。
13.一种改善、和/或治疗高尿酸血症的产品，其特征是，包括治疗高尿酸血症的活性成分，以及乳化剂或基质是甘油二酯。
14.一种改善、和/或治疗高尿酸血症的联合用产品，包括治疗高尿酸血症的药物，和，甘油二酯或甘油二酯组合物；所述治疗高尿酸血症的药物与所述甘油二酯或甘油二酯组合物分别成为独立的产品单元，或所述治疗高尿酸血症的药物与所述甘油二酯或甘油二酯组合物共同形成组合的产品单元。
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