CN113350286A - “水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质及其制备方法和应用 - Google Patents

“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质及其制备方法和应用。通过对羧甜菜碱结构进行微调，提高了其最高能级占有轨道(HOMO)的数值，赋予其复合水pH响应性。利用微波辅助加热的手段合成了一种新的新型脂质命名为DCPA。DCPA可组装成脂质体(DCPA‑H2O)亲水性头部基团可与水通过氢键结合形成“水桥”，在pH＜7发生质子化。生理条件时为中性净电荷，延长血液循环。体内实验表明，DCPA‑H2O脂质体不会引起Ig M升高，半衰期可达39h。此外，通过实时成像的观察，DCPA‑H2O可在10min靶向感染部位，可在12h内的在肿瘤部位的累积量达到全身的11倍之高。因此，本发明提供了一种全新的实用的官能团，且制备方法简便，绿色环保，具有批量生产的潜力。

Description

“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于材料科学技术领域,涉及一种水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质的制备和应用，具体设计一种新型脂质2-(4-((1,5-bis(octadecyloxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)carba-moyl)pyridin-1-ium-1-yl)acetate(DCPA)和其亲水性头部的合成与应用。
背景技术
临床前的研究中自靶向的纳米药物载体在治疗肿瘤和细菌生物被膜感染方面取得了可喜的进展。大量的文献报道了众多的自靶向纳米载体通过pH值改变使自身电荷反转获得的正电荷和细胞膜的静电相互作用靶向弱酸性微环境的肿瘤组织和细菌生物被膜感染。
在这些众多的智能纳米药物载体中，pH响应的官能团可分为以下几类：(1)弱酸(羧酸，磺酸和磷酸)和弱碱(主要是伯胺)；(2)包含弱酸和弱碱的两性分子；(3)包含季铵盐和羧酸的两性离子。虽然这些基团都可以在弱酸性条件下实现电荷反转，但是这些基团通常的电荷转变点低于pH 6.5,并且需要一定的暴露时间以实现电荷反转。
脂质体由于其特殊的结构可以在血液中长时间循环，并且可以通过膜融合可以很快的进入肿瘤细胞或细菌细胞。因此，赋予脂质体自适应的官能团以实现其自靶向的功能具有一定的意义。然而，通常上述提到的功能团在细胞毒性和生物相容性方面会面临一些大的问题。
发明内容
本发明提供了一种以水作为pH响应官能团的全新的两性离子脂质，2-(4-((1,5-bis(octadecyloxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)carbamoyl)pyridin-1-ium-1-yl)acetate,abbreviated(DCPA)。DCPA亲水的的头部含有吡啶甜菜碱结构，通过合理的结构设计使亲水的头部比吡啶甜菜碱有更高的最高能级占有轨道(HOMO),可以通过氢键作用和水络合，络合的水在pH＜7.0实现质子化，获得正电荷；此外，水生物相容性好，毒性低，可快速实现质子化。可以高效快速的靶向细菌感染部位和肿瘤组织。
本发明涉及到的脂质和其亲水头部基本特征在于：脂质DCPA和其亲水头部的基本结构如下示。
Figure BDA0003079203820000021
其中，(1)为脂质DCPA的结构式，(2)-(6)为脂质DCPA亲水头部结构式。
本发明脂质DCPA组装成纳米脂质体(DCPA-H2O)，平均粒径为100nm；并且在室温条件下存储一周粒径和分布系数基本无变化。
进一步的，本发明组装的DCPA-H2O脂质体对肿瘤微偏酸性环境做出响应，在pH＝7.4生理条件下，脂质体的表面电位近中性，而在pH值低于7.0时，表面电位为正，并且随着pH的降低而增加，并且其表面电位表现出一定的逆性具有很好的pH依赖性。
进一步的，组装的DCPA-H2O脂质体在pH 6.8条件下其结合水开始质子化；在pH6.5条件下8min内实现结合水的完全质子化，展现了极好的pH敏感响应性。
进一步的，组装的DCPA-H2O脂质体包载rhodamine-phosphoethanolamine(Rh-PE)，组装成复合荧光标记的脂质体，通过荧光示踪，研究脂质体被细胞摄取和体内血液循环情况。
进一步的，组装的DCPA-H2O脂质体在生理条件时不能被HepG2细胞摄取，而随着pH值的降低，其摄取量也在增加，其被细胞摄取的能力表现出良好的pH依赖性。
进一步的，组装的DCPA-H2O脂质体在大鼠体内具有良好的血液相容性，不会引起Ig M增加的半衰期近39h,展现了极好的长循环特性。
进一步的，组装的DCPA-H2O脂质体,通过直观荧光成像的观察，DCPA-H2O在10min靶向感染部位，可在12h内的在肿瘤部位的累积量达到全身的11倍。
本发明“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质化合物的制备方法，Boc-L-谷氨酸为原料经过4步线性反应得到DCPA，反应路线如下示。
Figure BDA0003079203820000031
本发明利用微波辅助的方法，从化合物Boc-Glu(OH)-OH出发，经过线性4步反应得到目标化合物2-(4-((1,5-bis(octadecyloxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)carba-moyl)pyridin-1-ium-1-yl)acetate(DCPA)和功能对照阳离子脂质4-((1,5-bis(octadecyloxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)carbamoyl)-1-methylpy ridin-1-ium化合物。
进一步的，本发明方法中，脂质DCPA通过氢键和水络合，络合水在pH等于6.5时，8分钟的时间内接近90％的质子化，使分子净电荷为正。
本发明的效果是：本发明为设计功能协同两性离子生物活性材料的提供了一种全新的实用的官能团，且为两亲性分子季胺化的合成提供一种简便,绿色环保,具有批量生产的潜力的方法。
附图说明
图1：脂质DCPA的合成路线。
图2：微波辅助加热和常规加热方法的季胺化反应产率。
图3：脂质体DCPA-H2O的粒径分布。
图4：核磁共振氢谱显示在pH＜7.0时结合水内质子化。
图5：核磁共振氢谱显示在pH 6.5时结合水在8min内质子化。
图6：DCPA-H2O脂质体在不同pH下的表面电位。
图7：注射DCPA-H2O脂质体5天后大鼠体内Ig M的水平；DCPA-H2O脂质体在大鼠体内的半衰期。
图8：双光子荧光显微镜拍摄DCPA-H2O靶向细菌生物被膜；小动物活体成像观察DCPA-H2O脂质体在靶向肿瘤部位并在肿瘤部位蓄积。
图9：化合物2的氢谱。
图10：化合物4的氢谱。
图11：化合物4的碳谱。
图12：脂质DCPA的氢谱。
图13：脂质DCPA的碳谱。
图14：(a)传统加热方式不同时刻反应液的核磁，(b)微波辅助加热不同时刻反应液的核磁。
图15：脂质体DCPA-H2O的冷冻电镜图片。
具体实施方式
本发明所涉及到的脂质在合成过程中最后一步吡啶氮原子上的季胺化，通过微波辅助加热的方式，可高效，大量的制备。图2示出了本发明微波辅助加热和常规加热方法的季胺化反应产率。
本发明中所述的脂质DCPA可组装成纳米脂质体(DCPA-H2O)，平均粒径分别为100nm；并且在室温条件下存储一周粒径和分布系数基本无变化。图3示出了脂质体DCPA-H2O的粒径分布。
本发明中所述的脂质DCPA可通过氢键和水络合，络合水在pH＜7.0时，络合水开始质子化；络合水可在pH等于6.5时，8分钟的时间内质子化，使分子净电荷为正，展现了极好的pH敏感响应性。图4示出了核磁共振氢谱显示在pH＜7.0时结合水内质子化。图5示出了核磁共振氢谱显示在pH 6.5时结合水在8min内质子化。
本发明中所述的脂质组装的DCPA-H2O脂质体可对肿瘤微偏酸性环境做出响应，在生理条件下(pH＝7.4)，脂质体的表面电位近中性，而在pH值低于7.0时，表面电位为正，并且随着pH的降低而增加，并且其表面电位表现出一定的可逆性具有很好的pH依赖性。图6示出了DCPA-H2O脂质体在不同pH下的表面电位。
本发明中所述的脂质组装的DCPA-H2O脂质体在大鼠体内具有良好的血液相容性，不会引起Ig M增加的半衰期近39h,展现了极好的长循环特性。图7示出了注射DCPA-H2O脂质体5天后大鼠体内Ig M的水平；DCPA-H2O脂质体在大鼠体内的半衰期。
本发明中所述的脂质组装的DCPA-H2O脂质体,通过直观荧光成像的观察，DCPA-H2O可在10min靶向感染部位，可在12h内的在肿瘤部位的累积量达到全身的11倍之高。图8示出了双光子荧光显微镜拍摄DCPA-H2O靶向细菌生物被膜；小动物活体成像观察DCPA-H2O脂质体在靶向肿瘤部位并在肿瘤部位蓄积。
下面对各化合物、脂质DCPA、脂质体的制备及表征做详细说明。
化合物2(compound 2)的制备。附图1给出了脂质DCPA的合成路线：
Figure BDA0003079203820000061
1-18醇(4.48g,16.58mmol)的20mL二氯甲烷溶液在冰浴和氮气保护下缓缓滴入到40mL Boc-L-glutamic acid(compound 1)(2.00g,8.09mmol),EDCI(3.10g,16.18mmol)和DMAP(197.67mg,1.62mmol)的二氯甲烷溶液中。然后，升温到65摄氏度回流反应2h.。冷却至室温，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有几层无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到化合物2(compound 2)的粗品。柱层析纯化，流动相PE:EA(50:1)，得到白色粉末5.72g,产率94％。核磁确认化合物结构，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.10(d,J＝7.4,1H),4.31(dd,J＝5.1,1H),4.12(t,J＝6.7,2H),4.06(t,J＝6.8,2H),2.44-2.33(m,2H),2.21-2.13(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.61(s,6H),1.44(s,9H),1.25(s,58H),0.88(t,J＝6.7,6H),(化合物2的氢谱见图9)。
化合物3(compound 3)的制备。化合物2(3.17g,4.23mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，冰浴，氮气保护下滴入20mL三氟乙酸，滴加完后恢复室温反应30min。TLC检测反应完成，旋干溶剂，得到化合物3(compound 3),直接用于下一步。
化合物4(compound4)的制备。将异烟酸(545.37mg,4.43mmol),HATU(1.68g,4.43mmol)，HOAt(602.96mg,4.43mmol)和DIEA(1.46mL,8.86mmol)溶于10mL干燥的DMF中，滴加完成后，恢复至室温，反应液中加人50mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤三次(50mL×3)。有几层无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到化合物4(compound4)的粗品。乙酸乙酯重结晶得到白色粉末(3.37g)，产率93％。核磁表征其结构：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.77(d,J＝4.8,2H),7.69(d,J＝5.3,2H),7.42(d,J＝6.9,1H),4.76(dd,J＝12.1,7.4,1H),4.18(t,J＝6.7,2H),4.06(t,J＝6.6,2H),2.57-2.43(m,2H),2.35-2.27(m,1H),2.22-2.23(m,1H),1.69-1.56(m,4H),1.25(s,60H),0.88(t,J＝6.7,6H),(化合物4的氢谱见图10)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝173.67,171.51,165.01,150.38,140.97,121.04,66.07,65.32,52.78,31.91,30.49,29.69,29.64,29.57,29.49,29.34,29.23,29.29,28.54,28.52,26.76,25.86,25.81,22.67,14.08(化合物4的碳谱见图11).ESI-HRMS m/z757.6458[M+H]+,calculated for C47H84N2O5,757.6453.
脂质DCPA制备。化合物4(2.00g,2.64mmol)溶于乙腈，加入溴乙酸(968.02mg,7.02mmol)。油浴加热81摄氏度反应24小时，反应冷却到室温，旋干溶剂，乙腈重结晶得到白色固体。核磁表征化合物结构，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.49(d,J＝7.2,1H),9.22(d,J＝6.3,2H),8.71(d,J＝6.3,2H),4.69-4.67(m,1H)4.65(s,2H),4.13(t,J＝6.8,2H),4.05(t,J＝6.8,2H),2.60-2.55(m,2H),2.45-2.36(m,2H),1.69-1.57(m,4H),1.25(s,60H),0.87(t,J＝6.7,6H),(脂质DCPA的氢谱见图12).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝197.61,172.89,171.57,162.16,147.67,146.23,126.82,65.99,65.03,53.50,49.32,31.94,30.95,29.74,29.69,29.60,29.39,29.34,28.59,28.53,25.93,25.90,22.71,14.15(脂质DCPA的碳谱见图13).ESI-HRMS m/z 771.6611[M+H-COOH]+,calculated for C49H87N2O7,771.6610.
微波辅助合成。在反应过程中，平行采用两种加热方式，一种是常规油浴加热维持在81摄氏度，一种时微波辅助加热65摄氏度加热。实时核磁检测，微波辅助合成，可大大算短反应时间，提高反应产率(图14中，(a)为传统加热方式不同时刻反应液的核磁，(b)为微波辅助加热不同时刻反应液的核磁)。
脂质体的制备。本发明中所用的脂质体都是通过注入法得到。溶有10mg脂质的1mL四氢呋喃溶液快速注入到10mL快速搅拌的50摄氏度加热的去离子水中，搅拌10min后，旋蒸除去四氢呋喃，过0.45微米的滤膜，定容备用。
脂质体粒径分布和电位的测定是通过马尔文粒度仪测定。脂质体分散在实验所需的介质中，终浓度为0.2mg mL-1进行粒径和表面电位的测量。
脂质体形貌表征，见图15示出的脂质体DCPA-H2O的冷冻电镜图片。
核磁监测脂质体的电荷转变点。脂质体悬浊液，分散在不同pH的去离子水中，暴漏30min后，脂质体悬浊液冻干，粉末溶于氘代氯仿进行核磁分析结合水的化学位移变化。
核磁监测脂质体在酸性条件下的电荷转变时间。脂质体悬浊液分散在pH 6.5的去离子水中，分别在0min、2min、4min、8min取样冻干，核磁分析结合水的化学位移变化。
本发明中所有动物实验完全遵守实验动物伦理规范。在长循环实验中，取SD大鼠随机分成4组，每组3只，尾静脉注射(1mg/kg)负载罗丹明的脂质体悬浊液，在特定的时间点内眼眶取血，离心检测血清的荧光强度，计算药物代谢曲线和半衰期。注射后第五天眼眶取血1mL用免疫酶连反应检测血浆中的Ig M。
细菌感染部位的靶向实验。在裸鼠右腹部植入视窗，注射带有绿色荧光蛋白的金黄色葡萄球菌。感染两天后，长成细菌生物被膜，尾静脉注射荧光标记的脂质体悬浊液，在双光子荧光显微镜下观察脂质体的靶向情况。
在实验鼠的右腹部注射HepG2肿瘤细胞，带肿瘤长成569±98mm3大小时，尾静脉注射ying光标记的脂质体悬浊液，在特定的时间点内，运用小动物活体成像系统检测肿瘤部位的荧光强度，计算脂质体在肿瘤部位的蓄积情况。

Claims (10)

1.一种“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质，该脂质及其亲水头部的化学结构为：
Figure FDA0003079203810000011
2.根据权利要求1所述的的“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质，其特征在于：脂质DCPA组装成纳米脂质体(DCPA-H2O)，平均粒径为100nm；并且在室温条件下存储一周粒径和分布系数基本无变化。
3.根据权利要求2所述的的“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质，其特征在于：组装的DCPA-H2O脂质体对肿瘤微偏酸性环境做出响应，在pH＝7.4生理条件下，脂质体的表面电位近中性，而在pH值低于7.0时，表面电位为正，并且随着pH的降低而增加，并且其表面电位表现出一定的逆性具有很好的pH依赖性。
4.根据权利要求2所述的的“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质，其特征在于：组装的DCPA-H2O脂质体在pH 6.8条件下其结合水开始质子化；在pH 6.5条件下8min内实现结合水的完全质子化，展现了极好的pH敏感响应性。
5.根据权利要求2所述的的“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质，其特征在于：组装的DCPA-H2O脂质体包载rhodamine-phosphoethanolamine(Rh-PE)，组装成复合荧光标记的脂质体，通过荧光示踪，研究脂质体被细胞摄取和体内血液循环情况。
6.根据权利要求2所述的的“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质，其特征在于：组装的DCPA-H2O脂质体在生理条件时不能被HepG2细胞摄取，而随着pH值的降低，其摄取量也在增加，其被细胞摄取的能力表现出良好的pH依赖性。
7.根据权利要求2所述的的“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质，其特征在于：组装的DCPA-H2O脂质体在大鼠体内具有良好的血液相容性，不会引起Ig M增加的半衰期近39h,展现了极好的长循环特性。
8.根据权利要求2所述的的“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质，其特征在于：组装的DCPA-H2O脂质体,通过直观荧光成像的观察，DCPA-H2O在10min靶向感染部位，可在12h内的在肿瘤部位的累积量达到全身的11倍。
9.权利要求1-8任一项所述的“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质化合物的制备方法，其特征在于：
利用微波辅助的方法，从化合物Boc-Glu(OH)-OH出发，经过线性4步反应得到目标化合物2-(4-((1,5-bis(octadecyloxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)carba-moyl)pyridin-1-ium-1-yl)acetate(DCPA)和功能对照阳离子脂质4-((1,5-bis(octadecyloxy)-1,5-dioxopentan-2-yl)carbamoyl)-1-methylpyridin-1-ium化合物。
10.根据权利要求9所述“水桥”介导超响应的功能协同两性离子脂质化合物的制备方法，其特征在于：脂质DCPA通过氢键和水络合，络合水在pH等于6.5时，8分钟的时间内接近90％的质子化，使分子净电荷为正。
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