CN113347967A - 口腔分散片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口腔分散片剂形式的组合物，其包含非甾体抗炎药(NSAID)和掩味剂，其中，所述NSAID未包衣且平均粒径小于100μm。本发明还涉及苹果酸作为掩味剂的用途。

Description

口腔分散片剂
本发明涉及片剂、特别是口腔分散片剂和掩蔽口腔分散片剂中活性物的味道的方法。
口腔分散片剂是压制片剂，其被压制为硬度低于常规片剂，使得它们会在消费者口中崩解。尽管口腔分散片剂在口腔中崩解，但活性物质的吸收可能不是通过口腔粘膜而是通过胃或小肠。
因此，有利地，可以在没有水的情况下服用口腔分散片剂以将活性物递送至胃。这种递送机制不仅方便，而且在吞咽常规片剂可能有困难时(例如对于幼儿、老年人或非常虚弱的患者)可能是有益的。
然而，如果将某些活性物包含在口腔分散片剂中，则必须对其进行掩味，因为它们具有苦味和/或许多药物常见的“咽喉不适”。例如，布洛芬是一种公知的药物，它在摄入后会在口腔和喉咙中产生难以下咽的灼烧感。
在本领域中，已知多种掩味或减轻“咽喉不适”的方法。US 8 496 969描述了使用布洛芬包衣颗粒形成掩味片剂。掩味剂包含乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素和聚山梨酯-80的组合，并以溶液形式提供，其中溶剂为90％丙酮和10％水。在包衣之前，将布洛芬造粒至超过200μm的尺寸。包衣的使用可能影响布洛芬的释放。US 5 405 617涉及使用脂族或脂肪酸酯来包衣活性药物成分。在包衣活性成分之前将脂肪酸或酯融化。WO 2013/143688描述了一种方法，其中活性药物成分通过与合适的赋形剂一起熔融挤出进行掩味。赋形剂选自由脂肪酸、脂肪酸盐或酯、甘油酯、蜡、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物或其组合组成的组。
然而，这些药物也很难使用标准剂型掩盖味道，因为它们会迅速溶解在唾液中并到达味蕾。特别是，具有小粒径的药物物质会具有增加的表面积，结果将接触更多的味觉受体，从而使有效掩味更具挑战性。相反，具有较大粒径的药物物质会具有减小的表面积，结果将接触较少的味觉受体。因此，含有需要掩味的药物物质的组合物通常使用具有较大粒径的药物，以减少由于其较小的表面积而导致的掩味的必要性。已知较小粒径等级的NSAID、例如布洛芬特别难以有效掩味，结果在当前的口腔分散产品中不使用。
然而，非常希望口腔分散组合物表现出患者可接受的口感。包含具有较大粒径的药物物质的口腔分散组合物在口中溶解时通常具有令人不快或不希望的“砂砾”感。
此外，口腔分散片剂常常可能具有高脆碎度和低硬度，以确保它们在放入口腔时按需要崩解。然而，制造具有所需崩解特性和必要的硬度和脆碎度以使其成为可行的商业产品的口腔分散片剂可能很困难。
因此，希望有包含未包衣的活性药物并具有“光滑”口感但不表现出令人不快的味道的口腔分散片剂。
掩味此类包含未包衣的活性药物并具有“光滑”口感的口腔分散组合物可能需要大量的掩味剂，其可使片剂的尺寸大于消费者可接受的尺寸。
因此，还希望有一种口腔分散片剂，其包含未包衣的活性药物并具有“光滑”口感但不需要包含大量掩味剂。
根据本发明的一个方面，提供了一种口腔分散片剂形式的组合物，其包含非甾体抗炎药(NSAID)和掩味剂，其中，所述NSAID未包衣且平均粒径小于100μm。
所述未包衣的NSAID的平均粒径可以小于90μm。所述未包衣的NSAID的平均粒径可以小于80μm。所述未包衣的NSAID的平均粒径可以小于70μm。所述未包衣的NSAID的平均粒径可以小于60μm。所述未包衣的NSAID的平均粒径可以大于10μm。所述未包衣的NSAID的平均粒径可以大于20μm。所述未包衣的NSAID的平均粒径可以大于30μm。所述未包衣的NSAID的平均粒径可以大于40μm。
所述未包衣的NSAID的平均粒径可以为10μm-80μm。所述未包衣的NSAID的平均粒径可以为30μm-70μm。所述未包衣的NSAID的平均粒径可以为40μm-60μm。最优选的平均粒径是50μm。
优选地，掩味剂不包含环糊精。
通常，治疗疼痛、炎症或发热的药物活性物的剂量为25-600mg，更优选100-400mg，这取决于活性药剂的合适剂量水平。优选的剂量是200mg。本发明的组合物的特别优选剂量是200mg布洛芬。在使用衍生物的情况下，通常选择精确的单位剂量以提供上述的等效NSAID剂量。
最优选的活性剂是用于治疗疼痛的那些，特别是布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿司匹林、扑热息痛、可待因、萘普生、消炎痛、双氯芬酸和美洛昔康。特别优选的是布洛芬及其药学上可接受的盐或水合物。
掩味剂可以选自由抗坏血酸、柠檬酸一钠、富马酸、苹果酸及其组合组成的组。优选的掩味剂是苹果酸。
掩味剂可以以至多15％的水平存在。掩味剂的量可以为至少0.1％。掩味剂的量可以为至少0.5％。掩味剂的量可以为至少1％。掩味剂的量可以为至少5％。掩味剂的量可以为至少7％。
掩味剂的量可以为至多10％。掩味剂的量可以为至多9％。掩味剂的量可以为至多2％。掩味剂的量可以为至多1％。
当掩味剂选择为苹果酸时，存在量可以为0.1-15％。优选地，该量可以是5-10％。更优选地，该量可以是7-9％。
组合物中非甾体抗炎药(NSAID)与掩味剂的重量比可为1:1-8:1。优选比例为3:1-5:1。最优选的重量比为4:1。
对于本发明的组合物，即口腔分散片剂，活性成分通常与各种赋形剂组合。特别是，该组合物通常包含一种或多种润滑剂、助流剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂或膨松剂。
通常，该组合物可包含额外的调味剂。调味剂可以是任何合适的调味剂，例如橙子、樱桃、可乐、葡萄柚、树莓、柠檬、桑葚、杏或清凉调味剂。
调味剂可以以至多5％的水平存在。调味剂可以以0.1％-3％的水平存在。
该组合物还可包含甜味剂。甜味剂可选自由甘露醇、山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、糖精钠、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甘草酸单铵、新橙皮苷二氢查尔酮、索马甜、纽甜、甜蜜素及其混合物组成的组。优选的甜味剂是三氯蔗糖。
填充剂的优选材料包括纤维素、多糖及其衍生物、糖醇和糖类。
可以使用的多糖包括：淀粉(例如玉米淀粉)、纤维素(例如粉末状纤维素和微晶纤维素)、水不溶性改性淀粉(例如羧甲基淀粉钠)、水不溶性纤维素衍生物、例如可斯卡麦勒斯钠(交联羧甲基纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糊精和海藻酸。
另一种优选形式的填充剂是糖类。合适的糖类包括例如蔗糖、乳糖和右旋糖。
另一种优选形式的填充剂是糖醇。合适的糖醇包括例如山梨糖醇、甘露醇和木糖醇。特别优选甘露醇。
通常，填充剂可以以组合物的20-70重量％的水平存在。更典型地，填充剂可以以组合物的40-50重量％的水平存在。最典型地，填充剂可以以组合物的42-47重量％的水平存在。
特别优选的粘合剂是磷酸二钙、微晶纤维素、例如以Avicel PH-101和Avicel PH-102(Avicel是商标)销售的产品和乳糖。优选的粘合剂是微晶纤维素。通常，粘合剂可以以组合物的2-25重量％的水平存在。更典型地，粘合剂可以以组合物的5-15重量％的水平存在。最典型地，粘合剂可以以组合物的8-12重量％的水平存在。
崩解剂具有辅助口腔分散片剂在口腔内崩解的作用。除交联羧甲基纤维素钠外，崩解剂的实例包括小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)和硅酸镁铝中的一种或多种。优选的崩解剂是在水的作用下溶胀从而导致口腔分散片剂中的成分被推出去并进入含水崩解介质中的崩解剂。优选的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)。崩解剂以有效崩解量存在，例如组合物的至多20重量％，更优选组合物的1-10重量％，再优选2-8重量％，最优选3-6重量％。
特别优选的组合物包含纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂的共混物。优选的纤维素粘合剂是微晶纤维素，优选的糖醇是甘露醇，优选的崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)。
通常，该组合物包含的纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂的比例为0.01-10重量份纤维素粘合剂:0.01-10重量份糖醇填充剂:1重量份崩解剂。更优选地，所述组合物相对于每重量份崩解剂含有2-4重量份纤维素粘合剂，并且相对于每重量份崩解剂含有8-12重量份糖醇填充剂。最优选地，该组合物包含重量比为2-3:11-12:1重量份的纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂。优选地，所述组合物包含重量比为2.5:11.5:1的纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂。作为另选，该组合物可包含重量比为2.5:11.4:1的纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂。作为另选，该组合物包含重量比为2.5:11.05:1的纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂。
粘合剂、填充剂和/或崩解剂优选以细碎(粉末)形式混入组合物中。
粘合剂和填充剂优选一起构成组合物的超过40重量％，更优选超过45重量％，并且最优选超过50重量％。粘合剂和填充剂优选一起构成组合物的小于65重量％，更优选小于70重量％，最优选小于75重量％。粘合剂和填充剂优选一起构成组合物的40-75重量％，更优选45-70重量％，最优选50-65重量％。优选地，粘合剂和填充剂一起构成组合物的50至56重量％。作为另选，粘合剂和填充剂一起可以构成60-65重量％。
润滑剂可以是例如硬脂酸、硬脂酸盐、富马酸盐或分子量为4,000以上的聚乙二醇。优选的润滑剂是金属富马酸盐，特别是硬脂富马酸钠，该润滑剂可以单独或组合地以至多5重量％、通常低于1重量％或3重量％的低水平存在于组合物中。润滑剂可以以1.25％的水平存在。
助流剂可选自由二氧化硅、滑石或淀粉组成的组。助流剂通常以至多5％的水平存在。助流剂可以以0.1％-4％的水平存在。助流剂可以以0.5％-2％的水平存在。助流剂可以以0.75％-1.5％的水平存在。助流剂可以以1％的水平存在。
为免生疑问，在本申请的上下文中，助流剂是一种确保形成口腔分散片剂的粉末容易流入压片机模具中的成分，而润滑剂被定义为一种有助于从压片机的模具中排出口腔分散片剂并防止口腔分散片剂粘到冲头上的成分。
所述组合物的脆碎度可以为至多2重量％，硬度可以为40N至100N。所述组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于50N。所述组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于60N。所述组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于70N。所述组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于80N。所述组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于50N。所述组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于60N。所述组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于70N。所述组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于80N。
优选地，所述组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于80N。更优选地，所述组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于80N。
所述组合物可以包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量可以为所述组合物的1-10重量％。
通常，苹果酸的量可以是组合物的5-10重量％。更典型地，苹果酸的量可以是组合物的7-9重量％。
通常，交聚维酮的量可以是组合物的2-8重量％，更典型是组合物的3-6重量％。
所述组合物可以包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中，所述未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)与掩味剂的重量比为4:1。未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。NSAID的优选平均粒径为50μm。优选地，未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。通常，苹果酸的量可以是组合物的5-10重量％。更典型地，苹果酸的量可以是组合物的7-9重量％。
所述组合物可以包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)与掩味剂的重量比为4:1，并且所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量可以为所述组合物的1-10重量％。未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。NSAID的优选平均粒径为50μm。优选地，未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。通常，苹果酸的量可以是组合物的5-10重量％。更典型地，苹果酸的量可以是组合物的7-9重量％。通常，交聚维酮的量可以是组合物的2-8重量％，更典型是组合物的3-6重量％。
所述组合物可以包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径为50μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的7重量％-9重量％，其中未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)与掩味剂的重量比为4:1，并且所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量可以为所述组合物的3-6重量％。
该组合物可以还包含0.1重量％-2重量％的着色剂。
该组合物可包含未包衣的布洛芬、掩味剂和崩解剂，其中，未包衣的布洛芬的平均粒径小于100μm，并且布洛芬:掩味剂:崩解剂的重量比为约10:5:1至约5:1:1。通常，组合物可包含未包衣的布洛芬、掩味剂和崩解剂，其中布洛芬:掩味剂:崩解剂的重量比为约8:2:1至约7:1:1。
所述组合物可以包含未包衣的布洛芬、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的布洛芬的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的0.1-15重量％，其中，所述未包衣的布洛芬与掩味剂的重量比为4:1，并且所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量可以为所述组合物的1-10重量％，并且其中，布洛芬:苹果酸:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为约10:5:1至约5:1:1。未包衣布洛芬的平均粒径可以为40-60μm。NSAID的优选平均粒径为50μm。通常，未包衣的布洛芬、苹果酸、交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为约8:2:1至约7:1:1。
所述组合物可以包含未包衣的布洛芬、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的布洛芬的平均粒径为50μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的7-9重量％，其中，所述未包衣的布洛芬与掩味剂的重量比为4:1，并且所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量可以为所述组合物的3-6重量％，并且其中，布洛芬:掩味剂:崩解剂的重量比为约8:2:1至约7:1:1。
所述组合物可以包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂、粘合剂、崩解剂和填充剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂的存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中，所述NSAID与掩味剂的重量比为4:1，并且其中，所述组合物相对于每重量份崩解剂含有2-4重量份粘合剂，并且相对于每重量份崩解剂含有8-12重量份填充剂。未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。NSAID的优选平均粒径为50μm。优选地，未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。通常，掩味剂的量可以是组合物的5-10重量％。更典型地，掩味剂的量可以是组合物的7-9重量％。
所述组合物可以包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂、纤维素粘合剂、崩解剂和糖醇填充剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中，所述NSAID与掩味剂的重量比为4:1，并且其中，所述组合物相对于每重量份崩解剂含有2-4重量份纤维素粘合剂，并且相对于每重量份崩解剂含有8-12重量份糖醇填充剂。未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。NSAID的优选平均粒径为50μm。优选地，未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。通常，苹果酸的量可以是组合物的5-10重量％。更典型地，苹果酸的量可以是组合物的7-9重量％。
所述组合物可以包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)与掩味剂的重量比为4:1，并且所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量可以为所述组合物的1-10重量％。未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。NSAID的优选平均粒径为50μm。优选地，未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。通常，苹果酸的量可以是组合物的5-10重量％。更典型地，苹果酸的量可以是组合物的7-9重量％。通常，交聚维酮的量可以是组合物的2-8重量％，更典型是组合物的3-6重量％。
所述组合物可以为口腔分散片剂形式，其包含未包衣的布洛芬、掩味剂、纤维素粘合剂、崩解剂和糖醇填充剂，其中，所述布洛芬的平均粒径为50μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中，所述未包衣的布洛芬与掩味剂的重量比为4:1，所述纤维素粘合剂选择为微晶纤维素，其存在量为所述组合物的2-25重量％，所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量为所述组合物的1-10重量％，所述填充剂选择为甘露醇，其存在量为所述组合物的20-70重量％，其中，所述组合物相对于每重量份崩解剂含有2-4重量份纤维素粘合剂，并且相对于每重量份崩解剂含有8-12重量份糖醇填充剂，其中，布洛芬:苹果酸:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为约10:5:1至约5:1:1。
通常，苹果酸的量可以是组合物的5-10重量％。更典型地，苹果酸的量可以是组合物的7-9重量％。通常，微晶纤维素可以以组合物的5-15重量％的水平存在。更典型地，微晶纤维素可以以组合物的8-12重量％的水平存在。通常，交聚维酮的量可以是组合物的2-8重量％。更典型地，交聚维酮的量可以是组合物的3-6重量％。通常，甘露醇可以以组合物的40-50重量％的水平存在。更典型地，甘露醇可以以组合物的42-47重量％的水平存在。该组合物可以包含重量比为2-3:11-12:1重量份的纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂。通常，布洛芬:苹果酸:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为约8:2:1至约7:1:1。
优选地，所述组合物可以为口腔分散片剂形式，其包含未包衣的布洛芬、掩味剂、纤维素粘合剂、崩解剂和糖醇填充剂，其中，所述布洛芬的平均粒径为50μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量为所述组合物的7-9重量％，其中，所述未包衣的NSAID与掩味剂的重量比为4:1，所述纤维素粘合剂选择为微晶纤维素，其存在量为所述组合物的8-12重量％，所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量为所述组合物的3-6重量％，所述填充剂选择为甘露醇，其存在量为所述组合物的42-47重量％，纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂的重量比为2–3:11–12:1重量份，其中，布洛芬:苹果酸:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为约8:2:1至约7:1:1。
该组合物可包含：
(a)20-35％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)20-70％的填充剂；
(c)0.5-5％的润滑剂；
(d)5-10％的掩味剂；和
(e)1–10％的崩解剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。
通常还包含一种或多种选自以下的其他赋形剂：
(a)0.1-5％的助流剂；和
(b)2-25％的粘合剂。
该组合物可包含：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)40-50％的填充剂；
(c)0.5-5％的润滑剂；
(d)5-10％的掩味剂；和
(e)1–10％的崩解剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。
所述组合物通常还包含一种或多种选自以下的其他赋形剂：
(a)0.1-5％的助流剂；和
(b)2-25％的粘合剂。
作为另选，所述组合物可包含：
(a)20-35％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)0.1-5％的助流剂；
(c)20-70％的填充剂；
(d)0.5-5％的润滑剂；
(e)2-25％的粘合剂；
(f)5-10％的掩味剂；和
(g)1–10％的崩解剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。
该组合物可包含：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)0.1-5％的助流剂；
(c)40-50％的填充剂；
(d)0.5-5％的润滑剂；
(e)5-15％的粘合剂；
(f)5-10％的掩味剂；和
(g)1–10％的崩解剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。
该组合物可包含：
(a)28-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)0.5-1.5％的助流剂；
(c)42-47％的填充剂；
(d)0.75-1.5％的润滑剂；
(e)8-12％的粘合剂；
(f)6-8％的掩味剂；和
(g)3-5％的崩解剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。
该组合物可包含：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣布洛芬或其药学上可接受的盐；
(b)0.1-5％的胶体二氧化硅；
(c)40-50％的甘露醇；
(d)0.5-5％的硬脂富马酸钠；
(e)5-15％的微晶纤维素；
(f)5-10％的苹果酸；和
(g)1-10％的交聚维酮。
未包衣布洛芬的平均粒径可以为40-60μm。未包衣布洛芬的优选平均粒径为50μm。
该组合物可以最优选地包含：
(a)28-30％的平均粒径小于100μm的未包衣布洛芬或其药学上可接受的盐；
(b)0.5-1.5％的胶体二氧化硅；
(c)42-47％的甘露醇；
(d)0.75-1.5％的硬脂富马酸钠；
(e)8-12％的微晶纤维素；
(f)6-8％的苹果酸；和
(g)3-5％的交聚维酮。
未包衣布洛芬的平均粒径可以为40-60μm。未包衣布洛芬的优选平均粒径为50μm。
所述组合物可以基本上由未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂组成，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中，所述未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)与掩味剂的重量比为4:1。未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。NSAID的优选平均粒径为50μm。通常，未包衣的NSAID选择为布洛芬。通常，苹果酸的量可以是组合物的5-10重量％。更典型地，苹果酸的量可以是组合物的7-9重量％。通常，崩解剂选择为交聚维酮，其存在量为组合物的2-8重量％。更典型地，交聚维酮的存在量为组合物的3-6重量％。通常，布洛芬:苹果酸:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为约8:2:1至约7:1:1。
更典型地，粘合剂可以以组合物的40-50重量％的水平存在。最典型地，粘合剂可以以组合物的42-47重量％的水平存在。
该组合物可以包含重量比为2-3:11-12:1重量份的纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂。
所述组合物可以基本上由未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂组成，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)与掩味剂的重量比为4:1，并且所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量可以为所述组合物的1-10重量％。未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。NSAID的优选平均粒径为50μm。通常，未包衣的NSAID选择为布洛芬。
所述组合物可以基本上由未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂组成，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)与掩味剂的重量比为4:1，并且所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量可以为所述组合物的1-10重量％。未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。NSAID的优选平均粒径为50μm。通常，未包衣的NSAID选择为布洛芬。
优选地，所述组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于80N。更优选地，所述组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于80N。
所述组合物可以为口腔分散片剂形式，其基本上由未包衣的布洛芬、掩味剂、纤维素粘合剂、崩解剂和糖醇填充剂组成，其中，所述布洛芬的平均粒径为50μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量为所述组合物的7-9重量％，其中，所述未包衣的NSAID与掩味剂的重量比为4:1，所述纤维素粘合剂选择为微晶纤维素，其存在量为所述组合物的8-12重量％，所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量为所述组合物的3-6重量％，所述填充剂选择为甘露醇，其存在量为所述组合物的42-47重量％，纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂的重量比为2–3:11–12:1重量份，其中，布洛芬:苹果酸:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为约8:2:1至约7:1:1。
所述组合物可以为口腔分散片剂形式，其基本上由未包衣的布洛芬、掩味剂、纤维素粘合剂、崩解剂和糖醇填充剂组成，其中，所述布洛芬的平均粒径为50μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量为所述组合物的7-9重量％，其中，所述未包衣的NSAID与掩味剂的重量比为4:1，所述纤维素粘合剂选择为微晶纤维素，其存在量为所述组合物的8-12重量％，所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量为所述组合物的3-6重量％，所述填充剂选择为甘露醇，其存在量为所述组合物的42-47重量％，纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂的重量比为2–3:11–12:1重量份，其中，布洛芬:苹果酸:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为约8:2:1至约7:1:1，并且所述组合物的脆碎度小于0.5重量％，硬度大于80N。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)20-35％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)5-10％的掩味剂；
(c)1–10％的崩解剂；和
(d)2-25％的粘合剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。该组合物可以还包含20-70％填充剂、0.5-5％润滑剂和0.1-5％助流剂中的一种或多种。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)5-10％的掩味剂；
(c)1–10％的崩解剂；和
(d)2-25％的粘合剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。该组合物可以还包含40-50％填充剂、0.5-5％润滑剂和0.1-5％助流剂中的一种或多种。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)5-10％的掩味剂；
(c)1–10％的崩解剂；和
(d)5-15％的粘合剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。该组合物可以还包含40-50％填充剂、0.5-5％润滑剂和0.1-5％助流剂中的一种或多种。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)28-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)6-8％的掩味剂；
(c)3-5％的崩解剂；和
(d)8-12％的粘合剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。该组合物可以还包含42-47％填充剂、0.75-1.5％润滑剂和0.5-1.5％助流剂中的一种或多种。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣布洛芬或其药学上可接受的盐；
(b)5-15％的微晶纤维素；
(c)5-10％的苹果酸；和
(d)1-10％的交聚维酮。
未包衣布洛芬的平均粒径可以为40-60μm。未包衣布洛芬的优选平均粒径为50μm。该组合物可以还包含0.1-5％的胶体二氧化硅、40-50％的甘露醇和0.5-5％的硬脂富马酸钠中的一种或多种。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)28-30％的平均粒径小于100μm的未包衣布洛芬或其药学上可接受的盐；
(b)8-12％的微晶纤维素；
(c)6-8％的苹果酸；和
(d)3-5％的交聚维酮。
未包衣布洛芬的平均粒径可以为40-60μm。未包衣布洛芬的优选平均粒径为50μm。该组合物可以还包含0.5-1.5％的胶体二氧化硅、42-47％的甘露醇和0.75-1.5％的硬脂富马酸钠中的一种或多种。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)20-35％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)20-70％的填充剂；
(c)0.5-5％的润滑剂；
(d)5-10％的掩味剂；
(e)1–10％的崩解剂；和
(f)2-25％的粘合剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。该组合物还可包含0.1-5％的助流剂。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)40-50％的填充剂；
(c)0.5-5％的润滑剂；
(d)5-10％的掩味剂；
(e)1–10％的崩解剂；和
(f)2-25％的粘合剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。该组合物还可包含0.1-5％的助流剂。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)20-35％的平均粒径小于100μm的NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)0.1-5％的助流剂；
(c)20-70％的填充剂；
(d)0.5-5％的润滑剂；
(e)2-25％的粘合剂；
(f)5-10％的掩味剂；和
(g)1–10％的崩解剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)0.1-5％的助流剂；
(c)40-50％的填充剂；
(d)0.5-5％的润滑剂；
(e)5-15％的粘合剂；
(f)5-10％的掩味剂；和
(g)1–10％的崩解剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)28-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)0.5-1.5％的助流剂；
(c)42-47％的填充剂；
(d)0.75-1.5％的润滑剂；
(e)8-12％的粘合剂；
(f)6-8％的掩味剂；和
(g)3-5％的崩解剂。
未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。未包衣的NSAID的优选平均粒径为50μm。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣布洛芬或其药学上可接受的盐；
(b)0.1-5％的胶体二氧化硅；
(c)40-50％的甘露醇；
(d)0.5-5％的硬脂富马酸钠；
(e)5-15％的微晶纤维素；
(f)5-10％的苹果酸；和
(g)1-10％的交聚维酮。
未包衣布洛芬的平均粒径可以为40-60μm。未包衣布洛芬的优选平均粒径为50μm。
该组合物可以基本上由以下组成：
(a)28-30％的平均粒径小于100μm的未包衣布洛芬或其药学上可接受的盐；
(b)0.5-1.5％的胶体二氧化硅；
(c)42-47％的甘露醇；
(d)0.75-1.5％的硬脂富马酸钠；
(e)8-12％的微晶纤维素；
(f)6-8％的苹果酸；和
(g)3-5％的交聚维酮。
未包衣布洛芬的平均粒径可以为40-60μm。未包衣布洛芬的优选平均粒径为50μm。
本发明的组合物的脆碎度可以为至多2重量％，硬度可以为40N至100N。本发明的组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于50N。本发明的组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于60N。本发明的组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于70N。本发明的组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于80N。本发明的组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于50N。本发明的组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于60N。本发明的组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于70N。本发明的组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于80N。
优选地，本发明的组合物的脆碎度可以小于1重量％，硬度可以大于80N。更优选地，本发明的组合物的脆碎度可以小于0.5重量％，硬度可以大于80N。
优选地，该组合物可以基本上由以下组成：
(a)25-30％的平均粒径为50μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)40-50％的填充剂；
(c)0.5-5％的润滑剂；
(d)5-10％的掩味剂；
(e)1–10％的崩解剂；和
(f)2-25％的粘合剂。
其中，所述组合物的脆碎度小于0.5重量％，硬度大于80N。
更优选地，该组合物可以基本上由以下组成：
(a)28-30％的平均粒径为50μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)0.5-1.5％的助流剂；
(c)42-47％的填充剂；
(d)0.75-1.5％的润滑剂；
(e)8-12％的粘合剂；
(f)6-8％的掩味剂；和
(g)3-5％的崩解剂。
其中，所述组合物的脆碎度小于0.5重量％，硬度大于80N。
最优选地，该组合物可以基本上由以下组成：
(a)28-30％的平均粒径为50μm的未包衣布洛芬或其药学上可接受的盐；
(b)0.5-1.5％的胶体二氧化硅；
(c)42-47％的甘露醇；
(d)0.75-1.5％的硬脂富马酸钠；
(e)8-12％的微晶纤维素；
(f)6-8％的苹果酸；和
(g)3-5％的交聚维酮。
其中，所述组合物的脆碎度小于0.5重量％，硬度大于80N。
在本发明的另一方面中，提供了苹果酸在包含平均粒径为40-60μm的未包衣布洛芬的组合物中作为掩味剂的用途。优选地，未包衣的布洛芬的平均粒径为50μm。
组合物中未包衣的布洛芬与苹果酸的重量比可为1:1-8:1。优选比例为3:1-5:1。最优选的重量比为4:1。
优选地，本发明提供了苹果酸在包含平均粒径为50μm的未包衣布洛芬的组合物中作为掩味剂的用途，其中，未包衣布洛芬和苹果酸的重量比为4:1。
为免生疑问，上述百分比是组合物的重量百分比。
为免生疑问，术语“未包衣的”是指在混入组合物中之前的布洛芬。本发明的布洛芬颗粒与二氧化硅共混，使得存在布洛芬和二氧化硅之间的混合物，而不是由二氧化硅对布洛芬进行任何表面改性。
为免生疑问，术语“平均粒径”是指组合物中使用的布洛芬的中值粒径。例如，50μm的平均粒径意味着布洛芬的中值粒径为50μm。
本发明的布洛芬颗粒与二氧化硅共混，使得存在布洛芬和二氧化硅之间的混合物，而不是由二氧化硅对布洛芬进行任何表面改性。
为免生疑问，本说明书中使用的术语“口腔分散片剂”是指由未包衣的片剂组成的固体单剂量制剂，其放入口中，在吞咽前迅速分散在唾液中。
现在将参照附图通过仅仅示例来描述本发明的实施方式，其中：
图1说明了本发明和现有技术的组合物的溶解数据。
实施例
成分 实施例1(重量％) 实施例2(重量％)
布洛芬 28.57 28.57
胶体二氧化硅 1.00 1.00
甘露醇 45.63 44.18
微晶纤维素 10.00 10.00
交聚维酮 4.00 4.00
苹果酸 7.14 7.14
硬脂富马酸钠 1.25 1.25
三氯蔗糖 0.86 0.86
调味剂 1.55 3.00
总计 100.00 100.00
口腔分散片剂可通过涉及干混或湿式或干式造粒的方法制备。然而，优选使用包括没有中间过程(例如湿式或干式造粒阶段)而直接压制成口腔分散片剂的制造方法。
该组合物可以通过将活性成分与一种或多种其他成分(例如润滑剂和稀释剂和崩解剂)例如在粉末混合机中干混而制造。活性剂可以与二氧化硅混合。其余成分可以单独混合在一起。然后可以将两种混合物混合在一起。特别优选的是，活性成分通过在搅拌下在一定比例(例如，约二分之一)的赋形剂中逐渐稀释来进行分散，以实现活性成分在赋形剂中的均匀分布，然后在进一步搅拌和混合下加入剩余的赋形剂。然后可以在压片机中压缩混合物。
评估了组合物的味道和口感特性。本发明的组合物的评估的参与者被提供2片——第一片是本发明的口腔分散片剂，第二片是市售口腔分散片剂的样品。
参与者对每个口腔分散片剂进行采样，并通过给出10分范围内的评分来记录他们对各种特性的观察报告。在对每个口腔分散片剂采样之间，给予参与者水来清洁他们的口腔。
下表说明了比较口腔分散片剂的10名参与者的评估平均值。
特性 本发明的实施例(平均值) 比较例(平均值)
口腔感受的可接受性 7.5 6.7
质地的可接受性 6.8 5.6
味道的可接受性 7.7 6.7
口腔中持续时间的可接受性 6.9 6.2
总体评分 7.2 6.6
可以看出，小组成员给予本发明的组合物显著高于比较例的评分。
图1说明了本发明的组合物和目前可获得的口腔分散片剂的溶解曲线。可以看出，本发明的口腔分散片剂中的布洛芬的溶解显著快于可比较的现有片剂。
使用pH变化溶解法测量布洛芬的溶解。pH变化法使用标准Ph Eur桨装置和UV检测。该方法旨在更准确地反映胃和肠之间发生的pH变化，并为产品提供更具生物相关性的比较。本发明的组合物和目前市售的口腔分散片剂在500ml pH 1.2(使用0.1M HCL)中进行9.5分钟溶解，然后向其中加入400ml浓缓冲溶液。溶解一直持续到定义的终点(该最终溶液的pH为6-8)。每5分钟通过紫外线吸光度测量溶解的布洛芬量直至90分钟。
硬度和脆碎度分别使用第2.9.8和2.9.7节中概述的相关欧洲药典方法测量。
本发明的优点是提供了一种口腔分散片剂，其包含未包衣的布洛芬颗粒并且具有良好的感官特性和有效掩味，在不到一分钟内在口腔中崩解。从图1中可以看出，使用未包衣的布洛芬颗粒导致比包含包衣的布洛芬的产品的溶解曲线显著更好的溶解曲线。
本发明并不旨在局限于本文描述的示例性实施方式。在不脱离本文描述的本发明的范围的情况下可以进行进一步的修改。

Claims (40)

1.一种口腔分散片剂形式的组合物，其包含非甾体抗炎药(NSAID)和掩味剂，其中，所述NSAID未包衣且平均粒径小于100μm。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，未包衣的NSAID的平均粒径为40-60μm。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述平均粒径为50μm。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述NSAID是布洛芬及其药学上可接受的盐或水合物。
5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述掩味剂选自由抗坏血酸、柠檬酸一钠、富马酸、苹果酸及其组合组成的组。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述掩味剂是苹果酸。
7.如权利要求5或权利要求6所述的组合物，其中，所述掩味剂的量为所述组合物的0.1重量％-15重量％。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，苹果酸的量为5重量％-10重量％。
9.如权利要求7或权利要求8所述的组合物，其中，苹果酸的量为7重量％-9重量％。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物中非甾体抗炎药(NSAID)和掩味剂的重量比可为1:1至8:1。
11.如权利要求10所述的组合物，其中，NSAID和掩味剂的比例为3:1至5:1。
12.如权利要求11所述的组合物，其中，NSAID和掩味剂的重量比为4:1。
13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂的共混物。
14.如权利要求13所述的组合物，其中，所述纤维素粘合剂是微晶纤维素，所述糖醇是甘露醇，所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)。
15.如权利要求13或权利要求14所述的组合物，其中，所述组合物相对于每重量份崩解剂含有2-4重量份纤维素粘合剂，并且相对于每重量份崩解剂含有8-12重量份糖醇粘合剂。
16.如权利要求15所述的组合物，其中，所述组合物包含重量比为约2-3:11-12:1的纤维素粘合剂、糖醇填充剂和崩解剂。
17.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的脆碎度为至多2重量％，硬度为40N至100N。
18.如权利要求17所述的组合物，其中，所述组合物的脆碎度小于1重量％，硬度大于50N。
19.如权利要求17或权利要求18所述的组合物，其中，所述组合物的脆碎度小于0.5重量％，硬度大于80N。
20.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量为所述组合物的0.1重量％-15重量％，所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量为所述组合物的1重量％-10重量％。
21.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中，所述未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)与掩味剂的重量比为4:1。
22.如权利要求19所述的组合物，其中，所述组合物还包含崩解剂，该崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)并且其存在量为所述组合物的1重量％-10重量％。
23.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含布洛芬、掩味剂和崩解剂，其中，布洛芬:掩味剂:崩解剂的重量比为约10:5:1至约5:1:1。
24.如权利要求23所述的组合物，其中，布洛芬:掩味剂:崩解剂的重量比为约8:2:1至约7:1:1。
25.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含未包衣的布洛芬、掩味剂和崩解剂，其中，所述未包衣的布洛芬的平均粒径为50μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量可以为所述组合物的7重量％-9重量％，其中，所述未包衣的布洛芬与掩味剂的重量比为4:1，并且所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)，其存在量可以为所述组合物的3重量％-6重量％，并且其中，布洛芬:掩味剂:崩解剂的重量比为约8:2:1至约7:1:1。
26.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含未包衣的非甾体抗炎药(NSAID)、掩味剂、粘合剂、崩解剂和填充剂，其中，所述未包衣的NSAID的平均粒径小于100μm，所述掩味剂的存在量可以为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中，所述NSAID与掩味剂的重量比为4:1，并且其中，所述组合物相对于每重量份崩解剂含有2-4重量份粘合剂，并且相对于每重量份崩解剂含有8-12重量份填充剂。
27.如权利要求26所述的组合物，其中，所述组合物为口腔分散片剂形式，其包含未包衣的布洛芬、掩味剂、纤维素粘合剂、崩解剂和糖醇填充剂，其中，所述布洛芬的平均粒径为50μm，所述掩味剂选择为苹果酸，其存在量为所述组合物的0.1重量％-15重量％，其中，所述未包衣的布洛芬与掩味剂的重量比为4:1，所述纤维素粘合剂选择为微晶纤维素并且存在量为所述组合物的2重量％-25重量％，所述崩解剂选择为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)并且存在量为所述组合物的1重量％-10重量％，所述填充剂选择为甘露醇并且存在量为所述组合物的20重量％-70重量％，其中，所述组合物相对于每重量份崩解剂含有2-4重量份纤维素粘合剂，并且相对于每重量份崩解剂含有8-12重量份糖醇填充剂，其中，布洛芬:苹果酸:交联聚乙烯吡咯烷酮的重量比为约10:5:1至约5:1:1。
28.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)20-35％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)20-70％的填充剂；
(c)0.5-5％的润滑剂；
(d)5-10％的掩味剂；和
(e)1–10％的崩解剂。
29.如权利要求28所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)40-50％的填充剂；
(c)0.5-5％的润滑剂；
(d)5-10％的掩味剂；和
(e)1–10％的崩解剂。
30.如权利要求28或权利要求29所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含一种或多种选自以下的其他赋形剂：
(f)0.1-5％的助流剂；和
(g)2-25％的粘合剂。
31.如权利要求28-30中任一项所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含：
(a)28-30％的平均粒径小于100μm的未包衣NSAID或其药学上可接受的盐；
(b)0.5-1.5％的助流剂；
(c)42-47％的填充剂；
(d)0.75-1.5％的润滑剂；
(e)8-12％的粘合剂；
(f)6-8％的掩味剂；和
(g)3-5％的崩解剂。
32.如权利要求28-31中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)25-30％的平均粒径小于100μm的未包衣布洛芬或其药学上可接受的盐；
(b)0.1-5％的胶体二氧化硅；
(c)40-50％的甘露醇；
(d)0.5-5％的硬脂富马酸钠；
(e)5-15％的微晶纤维素；
(f)5-10％的苹果酸；和
(g)1-10％的交聚维酮。
33.如权利要求28-32中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含：
(a)28-30％的平均粒径小于100μm的未包衣布洛芬或其药学上可接受的盐；
(b)0.5-1.5％的胶体二氧化硅；
(c)42-47％的甘露醇；
(d)0.75-1.5％的硬脂富马酸钠；
(e)8-12％的微晶纤维素；
(f)6-8％的苹果酸；和
(g)3-5％的交聚维酮。
34.如权利要求28-33中任一项所述的组合物，其中，所述未包衣布洛芬的平均粒径为40-60μm。
35.苹果酸在口腔分散片剂形式的组合物中作为掩味剂的用途，所述组合物包含平均粒径为40-60μm的未包衣布洛芬颗粒。
36.如权利要求35所述的用途，其中，所述未包衣布洛芬的平均粒径为50μm。
37.如权利要求35或权利要求36所述的用途，其中，所述组合物中未包衣布洛芬颗粒和苹果酸的重量比为1:1-8:1。
38.如权利要求37所述的用途，其中，所述组合物中未包衣布洛芬颗粒和苹果酸的重量比为3:1-5:1。
39.如权利要求38所述的用途，其中，所述组合物中未包衣布洛芬颗粒和苹果酸的重量比为4:1。
40.苹果酸在口腔分散片剂形式的组合物中作为掩味剂的用途，所述组合物包含平均粒径为50μm的未包衣布洛芬颗粒，其中，所述未包衣布洛芬颗粒与所述苹果酸的重量比为4:1。
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