CN113332431B - 一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片及其制备方法 - Google Patents

一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片及其制备方法，包括聚丙烯酸、壳聚糖类阳离子聚合物，光敏剂，所述聚丙烯酸和壳聚糖类阳离子聚合物通过化学交联和静电相互作用形成双网络凝胶；所述光敏剂分散在干式凝胶贴片中。由本发明方法制备的干式凝胶贴片，制备方法简单，通过聚合‑干燥‑切片的步骤即可得到干式凝胶贴片。干式凝胶贴片中光敏剂向口腔内癌前病变处的扩散量和扩散比例受干式凝胶贴片厚度调控，可以精确控制给药量，避免光毒性。

Description

一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片及其制备 方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片及其制备方法。
背景技术
口腔癌的发生和进展是一种多因素、多阶段、深层次的演化过程，从口腔癌前病变的角度研究癌症的发生与转归得到了越来越广泛的认可。仅2012年，全球唇和口腔癌病例数超过了30万，其中死亡病例数达到14.5万。然而，针对口腔癌前病变缺乏有效的治疗手段，即使手术切除仍有很高的复发率，且会影响患者的咀嚼、发音、吞咽等功能。
光动力疗法是一种新兴的治疗口腔癌前病变的方法，通过局部应用光敏类药物，使靶组织短时间内聚集高浓度药物，再以特定波长光源照，激发光生物化学变化，令细胞产生大量氧化产物，利用其细胞毒性作用杀灭病变细胞，目前在临床已初步应用。尽管如此，局部光敏剂的给药方式仍有待优化，目前临床上采用蘸取了光敏剂溶液的医用棉覆盖于黏膜病损表面，并辅以厚纱布进行固定和隔湿，孵育2～4小时后进行光源照射。但在临床实际操作中，这种光敏剂给药方式仍会受到唾液分泌和舌体运动等因素的影响，增加了医生操作的难度。且长时间的纱布固定，不仅增加了患者的不适感和心理负担，还会刺激唾液分泌，稀释了光敏剂，最终影响治疗效果。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
针对现有临床光动力治疗口腔癌前病变存在的问题，本发明的目的是发展一种可控释放光敏剂的干式凝胶贴片。本发明的干式凝胶贴片的水凝胶网络由聚丙烯酸和壳聚糖类阳离子聚合物通过化学交联和静电交联形成。光敏剂分散在干式凝胶贴片中，并通过扩散作用从水凝胶中扩散至口腔内癌前病变处。干式凝胶贴片的上表面覆盖一层塑料薄膜，阻隔唾液。在临床操作中，只需贴上贴片而无需其他多余操作对光敏剂进行保护，在贴片过程中病人可以做吞咽、交谈等动作，极大减轻病人痛苦。本发明同时提供一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的制备方法和临床操作。
本发明的一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片中，光敏剂为5-氨基酮戊酸、二氢卟吩e6或亚甲基二甲基蓝中的一种，光敏剂向口腔内癌前病变处的扩散量和扩散比例受干式凝胶贴片厚度调控。
本发明的一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的制备方法，具体如下：
(1)配置丙烯酸水溶液，将壳聚糖类阳离子聚合物加入丙烯酸水溶液中，搅拌，得到溶液A。
(2)将溶液A氮气鼓泡除氧，按顺序先后加入引发剂，交联剂和光敏剂，搅拌均匀后加入圆柱体模具中，氮气保护下避光聚合2小时得到负载光敏剂的聚丙烯酸/壳聚糖类阳离子聚合物的双网络水凝胶。
(3)将步骤(2)所得负载光敏剂的聚丙烯酸/壳聚糖类阳离子聚合物的双网络水凝胶进行避光干燥处理，得到干式凝胶，将其使用切片机切片，并在切片上表面贴上塑料薄膜即得所述干式凝胶贴片。
制备步骤(1)中所述丙烯酸水溶液，浓度为5-50wt.％，优选的浓度为10-33wt.％。
制备步骤(1)中所述中壳聚糖类阳离子聚合物为壳聚糖、羧甲基壳聚糖、季胺化壳聚糖的一种，添加量为0.5-5wt.％，优选的添加量为1-2wt.％。
制备步骤(2)中所述引发剂，为过硫酸铵(APS)和过硫酸钾(APS)中的一种，其添加量为0.2-0.5wt.％优选的添加量为0.4wt.％；交联剂为NN-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA)和聚乙二醇丙烯酸酯(PEGDA)的一种，其添加量为0.02-0.2wt.％优选的添加量为0.1wt.％。
制备步骤(2)中所述圆柱体模具，直径为0.5-4厘米，优选的直径为2厘米；高度1-10厘米，优选的高度为5厘米。
制备步骤(3)中所述干燥处理为烘干和冷冻干燥的一种。烘干温度为40-60摄氏度，优选的烘干温度为50摄氏度，烘干时间为1-12小时，优选的烘干时间为6小时。冷冻干燥在冷冻干燥机里进行，冷冻干燥时间为12-48小时，优选的冷冻干燥时间为24小时。
制备步骤(3)中所述冷冻切片厚度为0.1-5毫米，优选的厚度为1毫米。
制备步骤(3)中所述塑料薄膜为聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚乳酸薄膜以及其他树脂制成的薄膜。
本发明的一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的临床操作，具体如下：
(1)根据病损面积确定贴片大小，使之完全覆盖于需进行光动力照射的病损表面，治疗前24小时，将制备好的干式凝胶贴片放置于-20℃冰箱内冷冻备用。
(2)于治疗前10分钟取出步骤(1)中已冷冻干燥的凝胶贴片，以一次性镊子夹取放置于病损对应的黏膜表面，以示指或棉签轻压5-10秒钟，使贴片复温变软后与黏膜紧密接触，保证边缘封闭良好。
(3)待步骤(2)中的凝胶贴片完全黏附后，患者在口腔内避光条件下敷药2-4小时后，取掉凝胶贴片。
(4)选用光敏剂对应波长和功率的激光对步骤(3)中敷药后的病损区进行照射(如：5-氨基酮戊酸采用635nm波长，功率密度为300-600mW/cm2的近红外激光照射)，激发病损组织内的光动力效应。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
由本发明方法制备的干式凝胶贴片，制备方法简单，通过聚合-干燥-切片的步骤即可得到干式凝胶贴片。干式凝胶贴片中光敏剂向口腔内癌前病变处的扩散量和扩散比例受干式凝胶贴片厚度调控，可以精确控制给药量，避免光毒性。
本发明制备的干式凝胶贴片光动力治疗口腔癌前病变的临床操作简便，贴片大小在临床使用前已根据患者的病损面积进行剪裁，其良好的拉伸性和粘附性保证了个体化适配度；依靠轻薄的凝胶贴片即可在口腔黏膜病损周缘建立良好的封闭区，阻隔唾液渗入，防止光敏剂浓度被稀释，操作过程仅依靠镊子，棉签等器械即可完成。
本发明方法制备的干式凝胶贴片，对患者友好，舒适度高。临床试验显示：相比于传统光敏剂的局部给药方法(棉签+可溶薄膜+医用纱布)，本发明干式凝胶贴片显著降低了患者的异物感，不仅占用口腔内的体积更小，还可避免因长期敷药过程中口内分泌的唾液；贴片的黏性可防止光敏剂孵育隔湿系统移位。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片对湿猪皮、湿猪舌头、湿猪口腔粘膜和湿猪牙龈的粘附强度。
图2为负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片的5-氨基酮戊酸向组织渗透的厚度依赖性。
图3为口腔癌前病变动物模型构建，负载5-氨基酮戊酸的干式凝胶贴片介导的光动力疗法疗效对比。
图4为局部光敏剂传统敷药方法与凝胶贴片法临床应用对比及患者舒适性评价。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1：
聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片的制备：
(1)将3克丙烯酸(AA)溶于10毫升水中，得到丙烯酸水溶液。将1.5克壳聚糖加入所述丙烯酸水溶液中，500rpm搅拌30分钟，得到溶液A。
(2)在避光条件下，将溶液A氮气鼓泡30分钟除氧，加入0.02克过硫酸铵(APS)和0.01克NN-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)，搅拌均匀后加入直径为2厘米，高为5厘米的圆柱体模具中，避光，氮气保护下60℃聚合2小时得到聚丙烯酸/壳聚糖双网络水凝胶。
(3)将步骤(2)制得聚丙烯酸/壳聚糖双网络水凝胶，50摄氏度烘干6小时，使用切片机分别切成厚度为0.5毫米、1毫米和2毫米的薄片。在薄片上表面贴上聚乙烯薄膜，即得聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片PAC-0.5，PAC-1和PAC-2。
实施例2：
负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片的制备：
(1)将3克丙烯酸(AA)溶于10毫升水中，得到丙烯酸水溶液。将1.5克壳聚糖(中粘度，200-400mPa.s)加入所述丙烯酸水溶液中，500rpm搅拌30分钟，得到溶液A。
(2)在避光条件下，将溶液A氮气鼓泡30分钟除氧，依次加入0.02克过硫酸铵(APS)，0.01克NN-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)和0.4克5-氨基酮戊酸，搅拌均匀后加入直径为2厘米，高为5厘米的圆柱体模具中，避光，氮气保护下60℃聚合2小时得到负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖双网络水凝胶。
(3)将步骤(2)制得负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖双网络水凝胶，50摄氏度烘干6小时，使用切片机分别切成厚度为0.5毫米、1毫米和2毫米的薄片。在薄片上表面贴上聚乙烯薄膜，即得负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片PACA-0.5，PACA-1和PACA-2。
本发明研究发现，引发剂、交联剂、药物的添加顺序对于实验结果产生重大影响，必须按照本发明的添加顺序进行添加，否则无法凝结为凝胶复合物。
实施例3：
负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/季胺化壳聚糖干式凝胶贴片的制备：
(1)将3克丙烯酸(AA)溶于10毫升水中，得到丙烯酸水溶液。将1.5克季胺化壳聚糖加入丙烯酸水溶液中，500rpm搅拌30分钟，得到溶液A。
(2)在避光条件下，将溶液A氮气鼓泡30分钟除氧，加入0.02克过硫酸铵(APS)，0.01克NN-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)和0.4克5-氨基酮戊酸，搅拌均匀后加入直径为2厘米，高为5厘米的圆柱体模具中，避光，氮气保护下60℃聚合2小时得到负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/季胺化壳聚糖双网络水凝胶。
(3)将步骤(2)制得负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/季胺化壳聚糖双网络水凝胶，50摄氏度烘干6小时，使用切片机分别切成厚度为0.5毫米、1毫米和2毫米的薄片。在薄片上表面贴上聚乙烯薄膜，即得负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/季胺化壳聚糖干式凝胶贴片PACAN-0.5，PACAN-1和PACAN-2。
实施例4：
负载光敏剂二氢卟吩e6的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片的制备：
(1)将3克丙烯酸(AA)溶于10毫升水中，得到丙烯酸水溶液。将1.5克壳聚糖加入丙烯酸水溶液中，500rpm搅拌30分钟，得到溶液A。
(2)在避光条件下，将溶液A氮气鼓泡30分钟除氧，加入0.02克过硫酸铵(APS)，0.01克NN-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)和0.4克二氢卟吩e6，搅拌均匀后加入直径为2厘米，高为5厘米的圆柱体模具中，避光，氮气保护下60℃聚合2小时得到负载二氢卟吩e6的聚丙烯酸/壳聚糖双网络水凝胶。
(3)将步骤(2)制得负载二氢卟吩e6的聚丙烯酸/壳聚糖双网络水凝胶，50摄氏度烘干6小时，使用切片机分别切成厚度为0.5毫米、1毫米和2毫米的薄片。在薄片上表面贴上聚乙烯薄膜，即得负载二氢卟吩e6的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片PACA-0.5，PACA-1和PACA-2。
实施例5：
将实施例1-4制备的干式凝胶贴片，采用湿猪皮粘合拉伸的方法，将新鲜猪皮分别裁剪为1cm×2cm的长方形，并在模拟唾液中浸泡1小时，使用所制备干式凝胶贴片将两片湿猪皮粘接在一起，粘接面积1cm×1cm，使用10牛顿的力按压10秒后，使用万能拉力机以50mm/min测量两块猪皮分离开时的剪切强度，即为粘附强度。使用同样方法继续测试干式凝胶贴片对湿猪舌头、湿猪口腔粘膜和湿猪牙龈的粘附强度。如附图1A所示，干式凝胶贴片对四种湿组织的粘附强度均超过20kPa；同时对比了对照例制备的湿凝胶与干凝胶对相同组织的粘附强度，结果发现湿凝胶对湿猪舌头的粘附强度仅为18.53±3.21kPa，而干式凝胶高达62.45±4.38kPa，两者间存在显著差异(P<0.01，附图1B)，提示干式凝胶对潮湿环境下的口腔黏膜粘附功能较传统湿凝胶更加优越，可保证粘附的稳定性和强度。
实施例6：
负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片的5-氨基酮戊酸释放测试：
将实施例2制备的负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片，将上下表面均使用聚乙烯薄膜覆盖，置于悬于10毫升模拟唾液中，分别在第10、30、60分钟，取上清，通过紫外分光光度计检测上清液中5-氨基酮戊酸的浓度，得到干式凝胶贴片中5-氨基酮戊酸向唾液中的扩散系数为3×10-10m2/s。将实施例2制备的负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片，贴于新鲜猪舌头上，分别在第10、30、60分钟，取下，通过紫外分光光度计检测干式凝胶贴片中5-氨基酮戊酸的剩余量，用凝胶贴片中5-氨基酮戊酸的负载量减去剩余量，即得干式凝胶贴片中5-氨基酮戊酸渗透至猪舌头内部的量，并计算得到干式凝胶贴片中5-氨基酮戊酸向猪舌头的扩散系数为2×10-11m2/s。
实施例7：
负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片的5-氨基酮戊酸向组织渗透的厚度依赖性：
使用有限元模拟，建立猪舌头-干式凝胶贴片模型，将周围唾液量设为5毫升。干式凝胶贴片中5-氨基酮戊酸向唾液中的扩散系数为3×10-10m2/s，向猪舌头的扩散系数为2×10-11m2/s。在模拟过程中，调整干式凝胶贴片的厚度，如附图2所示，随着干式凝胶贴片的厚度增加，5-氨基酮戊酸向组织内的扩散比例逐渐降低，扩散量先上升再下降，在厚度为1-1.2毫米时达到最大。
实施例8：
口腔癌前病变动物模型的构建及负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片介导光动力疗法的有效性：
(1)采用局部涂抹致癌药物二甲基苯并蒽(9,10-Dimethyl-1,2Benzanthracene,DMBA)于叙利亚金黄地鼠的左侧颊囊黏膜处，使用前配置成0.5％DMBA丙酮溶液，以棉签均匀涂抹于黏膜表面，每周三次，共计14周建模成功，病损与临床口腔白斑、红斑及疣状增生相同，如附图3A；
(2)建模成功的金黄地鼠共20只，分为4组，包括未处理组、传统5-氨基酮戊酸光动力治疗组、干式凝胶贴片(不照光)组及干式凝胶贴片介导的光动力治疗组，每组5只。其中，传统治疗组，采用沾有5-氨基酮戊酸溶液的棉片，置于病损表面避光孵育2小时后，以波长为635nm的近红外光照射；干式凝胶贴片介导的光动力治疗组则采用实施例2制备的负载5-氨基酮戊酸的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片黏附病损表面，光照参数同传统组；不照光组则单纯采用实施例2制备的贴片敷药，不以光源激发，不会产生光动力效应；
(3)每组分别干预治疗，频率每周一次，共4周后处死地鼠，如附图3B测量病损体积。发现未处理组的病损体积呈时间依赖性，显著增长，部分由癌前病损转化为实体口腔癌瘤；干式凝胶贴片(不照光)组与未处理组间无统计学差异，对病损无治疗作用(P>0.05)；传统5-氨基酮戊酸光动力治疗组和干式凝胶贴片介导的光动力治疗组病损体积则显著缩小，与未处理组间存在显著差异(P<0.01)；传统光动力疗法与本发明干式水凝胶贴片介导光动力疗法组在第一次治疗后存在显著差异(P<0.05)；本发明干式水凝胶贴片介导光动力疗法组优于传统光动力疗法组；本发明干式水凝胶贴片介导光动力组在第二次治疗后病损体积即缩小为接近0mm3。
实施例9：
干式凝胶贴片在口腔黏膜病损中的应用及受试者舒适度调查：
(1)招募60例已确诊的口腔癌前病变患者，采用实施例2制备的聚丙烯酸/壳聚糖干式凝胶贴片，覆盖于受试者口腔黏膜病损表面保持2小时；
(2)与口腔黏膜病的传统局部敷药方式(棉签+可溶薄膜+医用纱布)进行比较，如附图4A。调查受试者舒适度，包括贴片覆盖期间有无移位，是否影响其发音、吞咽等功能。结果提示60例受试者中仅5例(8.3％)在黏附过程中移位，52例(86.7％)受试者表示整个过程中无不适感，如附图4B。
对照例：
湿凝胶制备方法：(1)将3克丙烯酸(AA)溶于10毫升水中，得到丙烯酸水溶液。将1.5克壳聚糖加入丙烯酸水溶液中，500rpm搅拌30分钟，得到溶液A。
(2)在避光条件下，将溶液A氮气鼓泡30分钟除氧，加入0.02克过硫酸铵(APS)和0.01克NN-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)，搅拌均匀后加入直径为2厘米，高为5厘米的圆柱体模具中，避光，氮气保护下60℃聚合2小时得到聚丙烯酸/壳聚糖双网络湿凝胶。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
配置丙烯酸水溶液，将壳聚糖类阳离子聚合物加入丙烯酸水溶液中，搅拌，得到溶液A；
将溶液A氮气鼓泡除氧，加入引发剂，交联剂和光敏剂，搅拌均匀后加入圆柱体模具中，氮气保护下避光聚合得到负载光敏剂的聚丙烯酸/壳聚糖类阳离子聚合物的双网络水凝胶；
将所述负载光敏剂的聚丙烯酸/壳聚糖类阳离子聚合物的双网络水凝胶进行避光干燥处理，得到干式凝胶；
所述壳聚糖类阳离子聚合物添加量为0.5-5 wt.%；
所述光敏剂为5-氨基酮戊酸；
所述引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾，其添加量为0.2-0.5 wt.%；
所述交联剂为NN-亚甲基双丙烯酰胺，其添加量为0.02-0.2 wt.%。
2.根据权利要求1所述的用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的制备方法，其特征在于：所述丙烯酸水溶液，浓度为5-50 wt.%。
3.根据权利要求2所述的用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的制备方法，其特征在于：所述丙烯酸水溶液，浓度为10-33 wt.%。
4.根据权利要求1所述的用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖类阳离子聚合物添加量为1-2 wt.%。
5.根据权利要求1或2所述的用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的制备方法，其特征在于：还包括，对所述干式凝胶切片处理，切片厚度为0.1-5毫米。
6.根据权利要求1或2所述的用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的制备方法，其特征在于：所述干燥处理，包括烘干或冷冻干燥。
7.根据权利要求1或2所述的用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖类阳离子聚合物，为壳聚糖、羧甲基壳聚糖、季胺化壳聚糖中的一种或几种。
8.一种权利要求1所述的制备方法得到的用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片。
9.根据权利要求8所述的用于口腔癌前病变光动力治疗的干式凝胶贴片，其特征在于：还包括塑料膜，所述塑料膜粘贴在所述干式凝胶贴片上表面；所述塑料膜，为聚乙烯薄膜、聚丙烯薄膜、聚乳酸薄膜中的一种或几种。
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