CN113316470A - 用于治疗偏头痛突破的cgrp拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

公开了使用突破性CGRP拮抗剂治疗患者的突破性偏头痛的方法。还公开了用于预防性治疗偏头痛的方法。

Description

用于治疗偏头痛突破的CGRP拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年1月20日提交的美国临时申请号62/794665、2019年5月7日提交的美国临时申请号62/844169、2019年8月29日提交的美国临时申请号62/893206、2019年10月3日提交的美国临时申请号62/910284和2020年1月9日提交的美国临时申请号62/959088的优先权和权益，将以上全部申请的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及在用偏头痛药物治疗时经历偏头痛突破(migraine breakthrough)的患者的治疗。
背景技术
偏头痛是一种慢性且衰弱性障碍，其特征是反复发作持续4至72小时，具有多种症状，典型地包括中度至重度疼痛强度的单侧搏动性头痛，伴有恶心或呕吐和/或对声音的敏感性(声音恐惧症)和对光的敏感性(恐光症)。偏头痛之前通常是短暂的神经系统警告症状(称为先兆)，其典型地涉及视觉扰乱(诸如闪光灯)，但也可能涉及身体部位的麻木或刺痛。偏头痛既普遍存在，又致残。偏头痛研究基金(Migraine Research Foundation)将偏头痛列为世界第三大流行病患，并且全球疾病负担研究(Global Burden of Disease Study)2015将偏头痛评为全球第七大最高特定致残原因。根据偏头痛研究基金，在美国，大约3600万个体遭受偏头痛发作。虽然大多数患病者每月会经历一次或两次偏头痛发作，但是超过400万人患有慢性偏头痛，慢性偏头痛被定义为每月经历至少15天头痛(其中至少八天是偏头痛)持续多于三个月。其他人患有阵发性偏头痛，其特征是每月经历少于15天偏头痛。随着时间的推移，患有阵发性偏头痛的患者可能发展为慢性偏头痛。偏头痛发作可能持续四小时或最多三天。多于90％的遭受偏头痛发作的个体在偏头痛发作期间无法正常工作或发挥功能，其中许多患者经历共患病症，诸如抑郁、焦虑和失眠。另外，遭受偏头痛的那些经常伴有恶心，并且在发作期间厌恶食用食物或液体。
CGRP(降钙素基因相关肽)是37个氨基酸的神经肽，其属于包括降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素的肽家族。在人类中，存在两种形式的CGRP(α-CGRP和β-CGRP)并且具有相似的活性。它们具有三个氨基酸的差异，并且展现出不同的分布。至少两种CGRP受体亚型也可以解释差异活性。CGRP受体位于疼痛信号传导通路、颅内动脉和肥大细胞内，并且其激活被认为在偏头痛病理生理学中起因果作用。例如，研究和临床研究已显示，在偏头痛发作期间CGRP的血清水平升高，静脉内CGRP输注在偏头痛患病者和非偏头痛患病者中产生持续疼痛，并且用抗偏头痛药物的治疗使CGRP活性正常。
CGRP可能参与偏头痛已成为许多化合物的开发和临床测试的基础，包括例如奥塞吉泮(olcegepant)(Boehringer Ingelheim，里奇菲尔德，康涅狄格州)、替卡吉泮(telcagepant)(Merck Sharp&Dohme Corp.，肯纳尔沃斯堡(Kenilworth)，新泽西州)、乌布罗吉泮(ubrogepant)和阿托吉泮(atogepant)(Allergan plc，都柏林，爱尔兰)、拉米地坦(lasmiditan)(Eli Lilly and Company，印第安纳波利斯，印第安纳州)、瑞美吉泮(rimegepant)(Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.，纽黑文市，康涅狄格州)、伽奈珠单抗(galcanezumab)(Eli Lilly and Company，印第安纳波利斯，印第安纳州)、弗雷曼单抗(fremanezumab)(Teva Pharmaceutical Industries，佩塔提克瓦(PetahTikva)，以色列)、依普奈珠单抗(eptinezumab)(Alder Biopharmaceuticals,Inc.，博塞尔，华盛顿州)、和厄瑞努单抗(erenumab)(Amgen Inc.，千橡市，加利福尼亚州)。
当前，临床医生使用多种药理学药剂来急性治疗偏头痛。美国头痛协会(AmericanHeadache Society)于2015年发表的研究的结论是，被认为对偏头痛的急性治疗有效的药物分为以下类别：曲坦、麦角胺衍生物、非甾体抗炎药物(NSAID)、阿片样物质和组合药物。当前用于偏头痛的急性治疗的护理标准是曲坦处方，所述曲坦是5-羟色胺5-HT1B/1D受体激动剂。在过去的二十年中，开发出曲坦并且被批准用于偏头痛的急性治疗。曲坦的最初引入代表转向更选择性地针对偏头痛的疑似病理生理学的药物。尽管曲坦占由保健提供者在办公室就诊时开出的抗偏头痛疗法中的几乎80％，但诸如效果不完全或头痛复发的问题仍然是重要的临床限制。实际上，只有约30％的临床试验患者在服用曲坦后两小时时无疼痛。此外，由于5-HT1B介导的作用引起潜在的系统性血管收缩和脑血管收缩，因此在具有心血管疾病、脑血管疾病或显著风险因素的患者中曲坦是禁忌的。另外，根据发表在Headache杂志上的2017年1月的研究，在美国估计260万偏头痛患病者具有限制曲坦作为治疗选项的潜力的心血管事件、病症或程序。
正在用偏头痛药物(例如，生物药物，诸如抗体，例如伽奈珠单抗、弗雷曼单抗、依普奈珠单抗或厄瑞努单抗)治疗的一些患者尽管正在用他们目前的偏头痛药物治疗，但可能经历偏头痛、症状或发作的突破。
因此，仍然存在显著尚未满足的对新型偏头痛特异性药物的医学需求，所述新型偏头痛特异性药物与现有疗法相比具有增强的患者益处。更具体地，希望的是治疗经受偏头痛、症状或发作的突破的正在治疗偏头痛的患者的疗法。
发明内容
本发明涉及治疗经受偏头痛、症状或发作的突破的经受偏头痛治疗的患者。凭借本发明，现在可以为患者提供更有效的GCRP相关治疗。遭受偏头痛的患者可以在一个或多个方面经历改善的反应，包括例如无疼痛或无最困扰症状。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗正在经受用偏头痛药物的基础治疗的患者的突破性偏头痛的方法，所述患者已经历导致偏头痛、症状或发作的突破，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的突破性CGRP拮抗剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个方面，用于基础治疗的偏头痛药物可以是生物制剂。
在另一个方面，所述生物制剂可以是抗体。
在另一个方面，所述抗体可以选自伽奈珠单抗-gnlm、弗雷曼单抗-vfrm、依普奈珠单抗和厄瑞努单抗-aooe。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以是非生物性CGRP拮抗剂。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以不包含抗体、抗体片段或肽。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以选自乌布罗吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以是vazegepant。
在另一个方面，所述抗体可以是伽奈珠单抗-gnlm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
在另一个方面，所述抗体可以是伽奈珠单抗-gnlm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。
在另一个方面，所述抗体可以是伽奈珠单抗-gnlm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是vazegepant。
在另一个方面，所述抗体可以是弗雷曼单抗-vfrm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
在另一个方面，所述抗体可以是弗雷曼单抗-vfrm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。
在另一个方面，所述抗体可以是弗雷曼单抗-vfrm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是vazegepant。
在另一个方面，所述抗体可以是依普奈珠单抗，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
在另一个方面，所述抗体可以是依普奈珠单抗，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。
在另一个方面，所述抗体可以是依普奈珠单抗，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是vazegepant。
在另一个方面，所述抗体可以是厄瑞努单抗-aooe，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
在另一个方面，所述抗体可以是厄瑞努单抗-aooe，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。
在另一个方面，所述抗体可以是厄瑞努单抗-aooe，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是vazegepant。
在另一个方面，用于基础治疗的偏头痛药物可以包含曲坦和抗体。
在另一个方面，所述曲坦可以选自利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、和佐米曲坦。
在另一个方面，所述曲坦可以不是利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、或佐米曲坦。
在另一个方面，所述基础治疗可以包括用至少一种非曲坦药物的治疗。
在另一个方面，所述基础治疗可以进行一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、或十二周或更多周。
在另一个方面，在用所述CGRP拮抗剂治疗后，所述患者可以经历偏头痛频率降低或严重程度降低。
在另一个方面，所述偏头痛、症状或发作可以选自窦炎、恶心、鼻咽炎、畏光、食欲改变、认知和注意力困难、肢冷、腹泻或其他肠道变化、兴奋或易激惹、疲劳、尿频、记忆力改变、虚弱、打哈欠、伸展、看到亮点或闪光、视力丧失、看到黑点、刺痛感、言语问题、失语、耳鸣、胃潴留、头部一侧或两侧的脉动性或搏动性疼痛、对光(畏光)、声音(声音恐惧症)或气味极度敏感、在体力活动期间疼痛恶化、以及呕吐、腹痛或胃灼热、食欲不振、头晕、视力模糊、和昏厥。
在另一个方面，所述偏头痛、症状或发作可以在用至少一种曲坦药物和至少一种抗体治疗后出现。
在另一个方面，所述偏头痛、症状或发作可以在用所述CGRP拮抗剂治疗后降低。
在另一个方面，可以以约1-1000mg/天的剂量施用所述CGRP拮抗剂。
在另一个方面，可以以约1、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、250、300、400、500、750、或1000mg/天的剂量施用所述CGRP拮抗剂。
在另一个方面，可以口服施用CGRP拮抗剂。
在另一个方面，可以鼻内施用CGRP拮抗剂。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含约50mg或100mg乌布罗吉泮或效力等同于约50mg或100mg乌布罗吉泮的其药学上可接受的盐。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含约75mg瑞美吉泮或效力等同于约75mg瑞美吉泮的其药学上可接受的盐。
在另一个方面，所述瑞美吉泮可以呈半硫酸盐倍半水合物盐的形式。
在另一个方面，所述药物组合物可以呈片剂的形式。
在另一个方面，所述药物组合物可以呈胶囊的形式。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含约50-60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约30-35重量％的微晶纤维素、约2-7重量％的羟丙基纤维素、约3-7重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.1-1.0重量％的硬脂酸镁。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.5重量％的硬脂酸镁。
在另一个方面，所述药物组合物可以呈口服固体模制的快速分散剂型的形式。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含从约70-80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约10-20重量％的鱼明胶、约10-20重量％的填充剂、和0.1-5.0重量％的调味剂。
在另一个方面，所述填充剂可以是甘露醇。
在另一个方面，所述药物组合物可以是喷雾干燥的组合物。
在另一个方面，所述喷雾干燥的组合物可以包含羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯和治疗有效量的突破性CGRP拮抗剂或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，所述生物制剂可以是神经毒性蛋白。
在另一个方面，所述神经毒性蛋白可以是肉毒毒素。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。
在另一个方面，所述瑞美吉泮可以呈半硫酸盐倍半水合物盐的形式。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含约50-60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约30-35重量％的微晶纤维素、约2-7重量％的羟丙基纤维素、约3-7重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.1-1.0重量％的硬脂酸镁。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.5重量％的硬脂酸镁。
在另一个方面，所述药物组合物可以呈口服固体模制的快速分散剂型的形式。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含从约70-80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约10-20重量％的鱼明胶、约10-20重量％的填充剂、和0.1-5.0重量％的调味剂。
在另一个方面，所述填充剂可以是甘露醇。
在另一个方面，所述生物制剂可以是神经毒性蛋白和抗体。
在另一个方面，所述神经毒性蛋白可以是肉毒毒素，并且所述抗体可以选自伽奈珠单抗-gnlm、弗雷曼单抗-vfrm、依普奈珠单抗和厄瑞努单抗-aooe。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。
在另一个方面，所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。
在另一个方面，所述瑞美吉泮可以呈半硫酸盐倍半水合物盐的形式。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含约50-60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约30-35重量％的微晶纤维素、约2-7重量％的羟丙基纤维素、约3-7重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.1-1.0重量％的硬脂酸镁。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.5重量％的硬脂酸镁。
在另一个方面，所述药物组合物可以呈口服固体模制的快速分散剂型的形式。
在另一个方面，所述药物组合物可以包含从约70-80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约10-20重量％的鱼明胶、约10-20重量％的填充剂、和0.1-5.0重量％的调味剂。
在另一个方面，所述填充剂可以是甘露醇。
具体实施方式
提供以下详细描述以帮助本领域技术人员实践本发明。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所述的实施方案进行修改和变化。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。说明书中使用的术语仅用于描述特定实施方案，而不旨在限制。
如本申请中所用，除非本文另有明确提供，否则以下每个术语应具有以下所阐述的含义。另外的定义阐述在整个申请中。在本文中没有具体定义术语的情况下，该术语由普通技术人员在上下文中将该术语应用于其在描述本发明中的用途而给出本领域公认的含义。
除非上下文另有明确指示，否则冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”是指所述冠词的一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)语法宾语。举例来说，“一个/种要素”意指一个要素或多于一个/种要素。
术语“约”是指在如本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定所述值或组成，即测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在1个或超过1个标准偏差内。可替代地，“约”可以意指高达10％或20％(即，±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括在2.7mg与3.3mg之间(10％)或在2.4mg与3.6mg之间(20％)的任何数字。此外，特别是关于生物系统或过程，所述术语可以意指值的多达一个数量级或多达5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应当假定“约”的含义在该特定值或组成的可接受误差范围内。
如本文所用，术语“施用”是指使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。施用还可以进行例如一次、多次和/或经一个或多个延长的时间段，并且可以是治疗有效剂量或亚治疗剂量。
如本文所用，术语“生物制剂”是指通过使用生物方法获得或能够获得的分子，通常是哺乳动物或植物细胞、细菌、昆虫或酵母。所得产物通常是蛋白质，但也可以是核酸、碳水化合物、或多种类型分子的组合。生物制剂通常但不一定属于聚焦于特定靶标的单克隆抗体、细胞因子、生长因子、酶、肽和蛋白质(其包括神经毒性蛋白)的一般功能类别。在每个类别中，生物制剂可以靶向信号传导或效应分子或其受体。生物制剂通常是大分子，所述大分子具有100k道尔顿或更大、110k道尔顿或更大、120k道尔顿或更大、130k道尔顿或更大、140k道尔顿或更大、或150k道尔顿或更大的分子量，但不限于此。生物制剂还包括生物类似物分子(或生物类似物)，它们是结构相似的并且在安全性、纯度和效力方面与已知生物制剂没有临床上有意义的差异的分子实体。
如本文所用，术语“抗体”(Ab)是指但不限于糖蛋白免疫球蛋白(其特异性地结合抗原并且包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链)，或其抗原结合部分。每条H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域：CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一成分(C1q)。
免疫球蛋白可以衍生自任何公知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员熟知的，包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。如本文所用，术语“同种型”是指但不限于由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如，IgM或IgG1)。在某些实施方案中，可以使同种型的一个或多个氨基酸突变以改变效应功能。如本文所用，举例来说，术语“抗体”包括天然存在的和非天然存在的Ab；单克隆和多克隆Ab；嵌合和人源化Ab；人或非人Ab；全合成Ab；和单链抗体。非人抗体可以通过重组方法进行人源化以降低其在人中的免疫原性。在没有明确说明的情况下并且除非上下文另有指示，否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分以及单链抗体。
如本文所用，术语“肉毒毒素”和“肉毒梭菌”，也称为“Botox”，意指由肉毒梭状芽胞杆菌(Clostridium abotulinum)产生的神经毒素，以及由非梭菌属物种重组制成的肉毒毒素、其片段、变体或嵌合体。如本文所用，短语“肉毒毒素”涵盖肉毒毒素血清型A(BoNT/A)、肉毒毒素血清型B(BoNT/B)、肉毒毒素血清型C(BoNT/C)、肉毒毒素血清型D(BoNT/D)、肉毒毒素血清型E(BoNT/E)、肉毒毒素血清型F(BoNT/F)、肉毒毒素血清型G(BoNT/G)、肉毒毒素血清型H(BoNT/H)、肉毒毒素血清型X(BoNT/X)、肉毒毒素血清型En(BoNT/En)、和镶嵌(mosaic)肉毒毒素和/或其亚型及其任何其他类型的亚型，或任何前述项的(在每种情况下)任何重新工程改造的蛋白质、类似物、衍生物、同源物、部分、子部分、变体或形式。如本文所用，“肉毒毒素”还涵盖“经修饰的肉毒毒素”。如本文所用的进一步“肉毒毒素”还涵盖肉毒毒素复合物(例如，300、600和900kDa的复合物)以及与复合物蛋白不缔合的肉毒毒素的神经毒性组分(150kDa)。
如本文所用，术语“嵌合抗体”是指但不限于其中可变区衍生自一个物种并且恒定区衍生自另一物种的抗体，如其中可变区衍生自小鼠抗体并且恒定区衍生自人抗体的抗体。
如本文所用，术语“与......组合”和“与......结合”是指除了一种治疗模式之外还施用另一种治疗模式。因此，“与......组合”或“与......结合”是指在向受试者施用一种治疗模式之前、期间或之后施用另一种治疗模式。
如本文所用，术语“人抗体”(HuMAb)是指但不限于具有可变区的其中构架区和CDR区均衍生自人种系免疫球蛋白序列的抗体。此外，如果抗体含有恒定区，则所述恒定区也衍生自人种系免疫球蛋白序列。本发明的人抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体和“完全人”抗体同义使用。
如本文所用，“人源化抗体”是指但不限于其中非人抗体的CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸被衍生自人免疫球蛋白的相应氨基酸替代的抗体。在人源化形式的抗体的一个实施方案中，CDR结构域外的一些、大部分或所有氨基酸已经被来自人免疫球蛋白的氨基酸替代，而一个或多个CDR区内的一些、大部分或所有氨基酸未改变。氨基酸的少量添加、缺失、插入、取代或修饰是可允许的，只要它们不消除抗体结合特定抗原的能力即可。“人源化”抗体保留与原始抗体相似的抗原特异性。术语“人源化”抗体和“完全人源化”抗体同义使用。
如本文所用，术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指但不限于具有单一分子组成的抗体分子的非天然存在的制剂，即其一级序列基本相同并且展现出单一结合特异性和对特定表位的亲和力的抗体分子。mAb是分离的抗体的例子。MAb可以通过杂交瘤、重组、转基因或本领域技术人员已知的其他技术产生。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本文所述的一种或多种化合物或前药的盐形式，其被呈现用于增加化合物在患者胃肠道的胃液或胃肠液中的溶解度，以便促进所述化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包括在适用的情况下衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自以下的那些：碱金属(诸如钾和钠)、碱土金属(诸如钙、镁)和铵盐、以及制药领域中众所周知的众多其他酸和碱。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”是指任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、狗、和啮齿动物(诸如小鼠、大鼠和豚鼠)。在一些实施方案中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“有效量”、“治疗有效量”、“治疗有效剂量(dosage)”和“治疗有效剂量(dose)”的药剂(在本文中有时也称为“药物”)是指当单独使用或与另一种药剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药剂，所述疾病消退通过疾病症状的严重程度降低、疾病无症状期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病病痛而引起的损伤或残疾来证明。可以使用熟练从业人员已知的各种方法(诸如在临床试验期间在人受试者中、在预测在人中的功效的动物模型系统中、或通过在体外测定中测定药剂的活性)评价药剂的治疗有效量。
如本文所用，术语“治疗”是指受试者的病症或疾病的任何治疗，并且可以包括：(i)在可能易患疾病但尚未被诊断为患有所述疾病的受试者中预防所述疾病或病症发生；(ii)抑制所述疾病或病症，即阻止其发展；缓解所述疾病或病症，即引起所述病症消退；或(iii)改善或缓解由所述疾病引起的病症，即所述疾病的症状。治疗可以与其他标准疗法结合使用或单独使用。受试者的治疗或“疗法”还包括对所述受试者进行的任何类型的干预或处理或向所述受试者施用药剂，目的是逆转、缓和、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症或者与疾病相关的生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。
关于头痛，“治疗”是用于获得有益或希望的临床结果的途径。为了本发明的目的，有益或希望的临床结果包括但不限于以下中的一项或多项：头痛的任何方面的改善，包括减轻严重程度、缓和疼痛强度和其他相关症状、减少复发频率、增加遭受头痛的那些的生活质量、以及减少治疗头痛所需的其他药物的剂量。对于偏头痛，其他相关症状包括但不限于恶心、呕吐、以及对光、声音和/或运动的敏感性。对于丛集性头痛，其他相关症状包括但不限于在眼睛下方或周围的肿胀、流泪过多、红眼、鼻漏或鼻塞、和面部潮红。
如本文所用，头痛的术语“发生率减少”意指降低严重程度(其可以包括减少对通常用于此病症的其他药物和/或疗法(包括例如用于偏头痛的麦角胺、二氢麦角胺、或曲坦)的需求和/或其(例如，暴露)量)、持续时间和/或频率(包括例如延迟或增加到个体下一次阵发性发作的时间)中的任一项。如本领域技术人员所理解的，个体可以在其对治疗的反应方面变化，并且因此，例如，“降低个体的头痛的发生率的方法”反映基于合理的预期来施用瑞美吉泮，所述合理的预期是这样的施用很可能导致该特定个体的发生率的降低。
如本文所用，术语“改善”头痛或头痛的一种或多种症状意指与不施用治疗相比减轻或改善头痛的一种或多种症状。“改善”还包括症状的持续时间的缩短或减少。
如本文所用，术语“延迟”头痛的发展意指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或延后疾病的发展。此延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或所治疗的个体。如对于本领域技术人员显而易见的，足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防，因为个体不会患上疾病(例如，偏头痛)。“延迟”症状发展的方法是当与不使用所述方法相比时在给定时间范围内减小疾病发展概率和/或在给定时间范围内降低症状程度的方法。此类比较典型地基于临床研究，使用统计学意义的数量的受试者。
如本文所用，头痛的术语“发展”或“进展”意指障碍的初始表现和/或随后的进展。可以使用如本领域众所周知的标准临床技术来检测和评估头痛的发展。然而，发展还指可能无法检测到的进展。为了本公开文本的目的，发展或进展是指症状的生物过程。“发展”包括发生、复发和发作。如本文所用，头痛的“发作”或“发生”包括初始发作和/或复发。
在一个实施方案中，提供了一种治疗正在经受用偏头痛药物的基础治疗的患者的突破性偏头痛的方法，所述患者已经历导致偏头痛、症状或发作的突破，其中所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的突破性CGRP拮抗剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。
如本文所用，术语“突破性偏头痛”是指当患者目前经受或先前经受用抗偏头痛药物的治疗时发生的偏头痛、症状或发作。所述偏头痛、症状或发作可以包括窦炎、恶心、鼻咽炎、畏光、食欲改变、认知和注意力困难、肢冷、腹泻或其他肠道变化、兴奋或易激惹、疲劳、尿频、记忆力改变、虚弱、打哈欠、伸展、看到亮点或闪光、视力丧失、看到黑点、刺痛感、言语问题、失语、耳鸣、胃潴留、头部一侧或两侧的脉动性或搏动性疼痛、对光(畏光)、声音(声音恐惧症)或气味极度敏感、在体力活动期间疼痛恶化、以及呕吐、腹痛或胃灼热、食欲不振、头晕、视力模糊、或昏厥。患者可能经历以上偏头痛、症状或发作的一种或多种。
根据本发明，特定患者可能正在服用的基础偏头痛药物不受限制。可能经历偏头痛突破的患者正在服用的基础偏头痛药物可以是GCRP拮抗剂或可以通过另一种机制起作用。在一个方面，本发明针对正在服用偏头痛药物的患者，所述偏头痛药物是生物制剂，即抗体、抗体片段或肽。此类生物制剂包括具有大于约900道尔顿，例如大于1100道尔顿、大于1300道尔顿、大于1500道尔顿、大于5000道尔顿、大于10000道尔顿、大于50000道尔顿、或大于100000道尔顿的质量的分子。可商购或目前正在研究用于治疗偏头痛的生物制剂的例子包括以下。可从Eli Lilly and Company获得的EMGALITYTM(伽奈珠单抗-gnlm)是对降钙素基因相关肽(CGRP)配体具有特异性的人源化IgG4单克隆抗体。伽奈珠单抗-gnlm是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生的。伽奈珠单抗-gnlm由两条相同的免疫球蛋白κ轻链和两条相同的免疫球蛋白γ重链构成并且具有大约147kDa的总分子量。可从TevaPharmaceutical Industries获得的AJOVYTM(弗雷曼单抗-vfrm)注射剂是对降钙素基因相关肽(CGRP)配体具有特异性的完全人源化IgG2Da/κ单克隆抗体。弗雷曼单抗-vfrm是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生的。所述抗体由1324个氨基酸组成并且具有大约148kDa的分子量。Alder Biopharmaceuticals,Inc.的在开发中的依普奈珠单抗是使用酵母(毕赤酵母(Pichia pastoris))制造的完全人源化IgG1抗体。可从Amgen Inc.获得的AIMOVIGTM(厄瑞努单抗-aooe)注射剂是人免疫球蛋白G2(IgG2)单克隆抗体，其与降钙素基因相关肽受体具有高的亲和力结合。厄瑞努单抗-aooe是使用重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生的。它由2条重链(每条含有456个氨基酸)和2条λ亚类的轻链(每条含有216个氨基酸)构成，分子量大约150kDa。
当经受偏头痛治疗的患者经受突破(例如，具有偏头痛)时，治疗选择可能受到限制，特别是对于正在用生物制剂治疗的患者。一些患者可能服用常用药物，诸如曲坦或NSAID，以试图获得偏头痛突破的缓解。然而，此类药物可能不是非常有效。
根据本发明，经受偏头痛突破的患者服用突破性CGRP拮抗剂。根据本发明用于治疗突破性偏头痛的CGRP拮抗剂优选是非生物CGRP拮抗剂。更具体地，本发明的非生物CGRP拮抗剂优选不含抗体、抗体片段或肽。优选地，根据本发明用于突破性偏头痛的CGRP拮抗剂含有质量小于约900道尔顿的分子，即小分子。此类非生物CGRP拮抗剂的例子包括奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。
瑞美吉泮具有化学式C28H28F2N6O3和IUPAC名称[(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基]4-(2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。瑞美吉泮在本文中也已知并且称为BHV-3000。
瑞美吉泮的结构是：
Figure BDA0003169941420000141
瑞美吉泮例如描述在2011年4月21日公开的WO 2011/046997中。
在本发明的一个优选方面，瑞美吉泮以半硫酸盐倍半水合物盐的形式存在。这种优选的盐形式描述于2013年9月6日公开的WO 2013/130402中。
所述盐形式的化学式是C28H28F2N6O3·0.5H2SO4·1.5H2O，并且结构如下：
Figure BDA0003169941420000151
另一种CGRP拮抗剂是vazegepant，其描述于2011年10月6日公开的WO 2011/123232中，并且具有以下结构(也已知为BHV-3500)：
Figure BDA0003169941420000152
另一种CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮，其具有以下结构：
Figure BDA0003169941420000153
另一种CGRP拮抗剂是阿托吉泮，其具有以下结构：
Figure BDA0003169941420000154
另一种CGRP拮抗剂是奥塞吉泮，其具有以下结构：
Figure BDA0003169941420000161
典型地，根据本发明，用于治疗偏头痛突破的CGRP拮抗剂以药物组合物的形式施用。本发明的描述在下文中针对瑞美吉泮进行描述，尽管此类描述旨在应用于用于治疗偏头痛突破的其他CGRP拮抗剂，例如乌布罗吉泮、阿托吉泮和vazegepant。
在本发明的另一个方面，所述抗体可以是伽奈珠单抗-gnlm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。在另一个方面，所述抗体可以是伽奈珠单抗-gnlm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。在另一个方面，所述抗体可以是伽奈珠单抗-gnlm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是vazegepant。在另一个方面，所述抗体可以是弗雷曼单抗-vfrm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。在另一个方面，所述抗体可以是弗雷曼单抗-vfrm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。在另一个方面，所述抗体可以是弗雷曼单抗-vfrm，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是vazegepant。在另一个方面，所述抗体可以是依普奈珠单抗，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。在另一个方面，所述抗体可以是依普奈珠单抗，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。在另一个方面，所述抗体可以是依普奈珠单抗，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是vazegepant。在另一个方面，所述抗体可以是厄瑞努单抗-aooe，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮或阿托吉泮。在另一个方面，所述抗体可以是厄瑞努单抗-aooe，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是瑞美吉泮。在另一个方面，所述抗体可以是厄瑞努单抗-aooe，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是vazegepant。
在本发明的另一方面，用于基础治疗的偏头痛药物可以包含曲坦和抗体，并且所述突破性CGRP拮抗剂可以是乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮或vazegepant。在一个方面，所述曲坦选自利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、和佐米曲坦。在另一个方面，所述曲坦不是利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、或佐米曲坦。在另一个方面，所述基础治疗包括用至少一种非曲坦药物的治疗。
在另一个方面，所述基础治疗进行一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、或十二周或更多周。在用所述CGRP拮抗剂治疗后，所述患者可能经历偏头痛频率降低或严重程度降低。
本发明的药物组合物可以制备成任何合适的剂型，包括例如像片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气雾剂。
包含瑞美吉泮的本发明药物组合物典型地还包含其他药学上可接受的载体和/或赋形剂，例如像粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣、崩解剂、屏障层组分、助流剂、着色剂、溶解度增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅因子、乳化剂、增溶剂、悬浮剂、调味剂、防腐剂及其混合物。本领域技术人员将了解根据本发明的配制品中可以包含哪些其他药学上可接受的载体和/或赋形剂。赋形剂的选择将取决于组合物的特征和配制品中其他药理活性化合物的性质。适当的赋形剂是本领域技术人员已知的(参见Handbook of PharmaceuticalExcipients,第五版,2005，由Rowe等人编辑,McGraw Hill)，并且已经用于产生具有出乎意料的特性的新型舌下配制品。
可以用于制备本发明药物组合物的药学上可接受的载体的例子可以包括但不限于填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂(诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水、无热原水及其组合。如果希望，也可以组合崩解剂，并且示例性崩解剂可以是但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。在本发明的一个方面，调味剂选自薄荷、胡椒薄荷、浆果、樱桃、薄荷醇和氯化钠调味剂及其组合。在本发明的一个方面，甜味剂选自糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛、纽甜及其组合。
通常，本发明的药物组合物可以用本领域已知的常规方法制备，例如借助常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、磨细、乳化、包封、包埋、冻干过程等。
在一个方面，以约1-1000mg/天的剂量施用CGRP拮抗剂。在另一个方面，以约1、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、250、300、400、500、750、或1000mg/天的剂量施用CGRP拮抗剂。在一个方面，可以口服施用CGRP拮抗剂。在另一个方面，可以鼻内施用CGRP拮抗剂。
在一个方面，所述药物组合物可以包含约50mg或100mg乌布罗吉泮或效力等同于约50mg或100mg乌布罗吉泮的其药学上可接受的盐。在另一个方面，所述药物组合物可以包含约75mg瑞美吉泮或效力等同于约75mg瑞美吉泮的其药学上可接受的盐。瑞美吉泮可以呈半硫酸盐倍半水合物盐的形式。所述药物组合物可以呈片剂或胶囊的形式。
在本发明的一个方面，所述药物组合物被制备成口服固体模制的快速分散剂型，诸如描述在2015年11月24日发布的美国专利号9192580中。
短语“快速分散剂型”是指在与流体接触后1至60秒、优选1至30秒、更优选1至10秒并且特别是2至8秒内崩解或分散的组合物。对于口服施用，流体优选地是在口腔中发现的流体，即唾液。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物是固体快速分散剂型，其包含活性成分瑞美吉泮的固体网络和含有鱼明胶的水溶性或水分散性载体。因此，载体对活性成分是惰性的。所述网络是通过从呈固态的组合物中升华溶剂获得的，所述组合物包含活性成分和载体在溶剂中的溶液。根据本发明的剂型可以根据Gregory等人的英国专利号1,548,022中公开的方法使用鱼明胶作为载体来制备。因此，制备包含活性成分和鱼明胶载体在溶剂中的溶液的初始组合物(或混合物)，然后升华。升华优选通过冷冻干燥所述组合物来进行。所述组合物可以在冷冻干燥过程中包含在模具中以产生呈任何所希望的形状的固体形式。在组合物沉积于其中之前的初步步骤中，可以使用液氮或固体二氧化碳将模具冷却。将模具和组合物冷冻后，接下来使它们经受减压和(如果希望)受控施加的热以帮助溶剂的升华。在所述过程中施加的减压可以低于约4mm Hg、优选低于约0.3mm Hg。如果希望，然后可以将冷冻干燥的组合物从模具中取出或储存在其中直至以后使用。
当所述方法使用活性成分和作为载体的鱼明胶时，产生固体快速分散剂型，其具有与使用本文所述的鱼明胶相关的优点。通常，鱼明胶被归类为来自冷水鱼源和温水鱼源以及胶凝或非胶凝种类。与胶凝鱼明胶和牛明胶相比，非胶凝种类的鱼明胶含有较低的脯氨酸和羟脯氨酸氨基酸，已知它们与交联特性和胶凝能力相关。非胶凝鱼明胶可以保持在最多约40％的溶液浓度以及低至20℃的温度下。在本发明的一个方面，根据本发明使用的鱼明胶优选从冷水鱼源获得并且是非胶凝类型的鱼明胶。更优选地，在本发明的一个方面，使用非水解形式的非胶凝鱼明胶。在一个替代实施方案中，可以使用喷雾干燥的非水解非胶凝鱼明胶。适用于本发明的鱼明胶是可商购的。
除了活性成分和鱼明胶载体之外，根据本发明的组合物还可以含有其他基质形成剂和次级组分。适用于本发明的基质形成剂包括源自以下的材料：动物或植物蛋白，诸如其他明胶，糊精以及大豆、小麦和车前草种子蛋白；树胶，诸如阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂和10黄原胶；多糖；海藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白质或多糖复合物，诸如明胶-阿拉伯胶复合物。
也可以掺入本发明快速溶解组合物中的其他材料包括糖，诸如甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环状糖，诸如环糊精；无机盐，诸如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；以及具有2至12个碳原子的氨基酸，诸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。在固化(冷冻)之前，可以将一种或多种基质形成剂掺入溶液或悬浮液中。除了表面活性剂或不包括表面活性剂之外，可以存在基质形成剂。除了形成基质外，基质形成剂还可以有助于保持任何活性成分在悬浮溶液内的分散。这在活性剂不能充分溶于水中并且因此必须悬浮而不是溶解的情况下尤其有用。次级组分(诸如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、粘度增强剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或掩味剂)也可以掺入快速溶解组合物中。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色的氧化铁以及可从Ellis&Everard获得的FD&C染料，诸如FD&C蓝色2号和FD&C红色40号。合适的调味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄香料以及这些的组合。合适的pH调节剂包括食用酸和食用碱，诸如柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸和氢氧化钠。合适的甜味剂包括例如三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜K和索马甜。合适的掩味剂包括例如碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合化合物、吸附物或微囊化活性物。
施用本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、经颊、直肠、阴道和鼻内。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。配制根据本发明的某些实施方案的药物组合物，以便允许在向患者施用所述组合物时其中所含的活性成分是可生物利用的。将被施用于受试者或患者的组合物可以采取一种或多种剂量单位的形式。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的或将是清楚的；例如参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。
固体组合物通常配制在剂量单位中，提供从约1至约1000mg活性成分/剂量。固体剂量单位的一些例子是0.1mg、1mg、10mg、37.5mg、75mg、100mg、150mg、300mg、500mg、600mg和1000mg。根据本发明的典型剂量范围包括约10-600mg、25-300mg、25-150mg、50-100mg、60-90mg、和70-80mg。液体组合物的单位剂量范围通常为1-100mg/mL。液体剂量单位的一些例子是0.1mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、和100mg/mL。
在一个方面，所述药物组合物可以包含约50-60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约30-35重量％的微晶纤维素、约2-7重量％的羟丙基纤维素、约3-7重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.1-1.0重量％的硬脂酸镁。在另一个方面，所述药物组合物可以包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.5重量％的硬脂酸镁。在另一个方面，所述药物组合物可以包含从约70-80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约10-20重量％的鱼明胶、约10-20重量％的填充剂、和0.1-5.0重量％的调味剂。
在另一个方面，所述填充剂可以是甘露醇。
在另一个方面，所述药物组合物可以是喷雾干燥的组合物。
在另一个方面，所述喷雾干燥的组合物可以包含羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯和治疗有效量的突破性CGRP拮抗剂或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述喷雾干燥的组合物可以包含乌布罗吉泮。含有乌布罗吉泮的基质可以通过以下方式来制备：喷雾干燥乌布罗吉泮和羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯类型
Figure BDA0003169941420000201
(Shin Etsu，商品(article of commerce)的溶液，将干燥的颗粒物与各种赋形剂共混，并且将混合物压成片剂，如2018年4月5日公开的美国专利公开号2018/0092899中所述。
在一些实施方案中，方法可以包括与瑞美吉泮同时或顺序地向受试者施用一种或多种另外的药剂。在一些实施方案中，另外的药剂可以是抗头痛药物，诸如本领域已知的示例性抗头痛药物(例如，5-HT1激动剂、曲坦、麦角生物碱、阿片类、肾上腺素能拮抗剂、NSAID或抗体)。在一些实施方案中，与单独使用瑞美吉泮或一种或多种另外的药剂相比，治疗效果可能更大。因此，可以实现瑞美吉泮与一种或多种另外的药剂之间的协同作用。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的药剂可以由受试者预防性地服用。
在一方面，本发明还提供了用于本发明方法的试剂盒。试剂盒可以一个或多个容器和用于根据本文所述任何方法使用的说明书，所述一个或多个容器包含本文所述药物组合物。通常，这些说明书包括根据本文所述的任何方法施用药物组合物以治疗、改善或预防头痛(诸如偏头痛)或其他CRGP障碍的描述。所述试剂盒可以例如包含选择适用于治疗的个体(基于鉴定该个体是否已患有头痛或所述个体是否处于具有患头痛的风险)的描述。根据对在何处将药物组合物提供给患者的管辖权具有权威的法规的要求，典型地以包装插页或标签的形式提供说明书。
实施例
以下实施例说明了本发明并且不旨在限制本发明的范围。
实施例1
片剂制造-制备批料以制造含有75mg剂量的瑞美吉泮的片剂，如下。批料的组成列于下表1中。片剂由所指示的批料制成。
表1
Figure BDA0003169941420000211
Figure BDA0003169941420000221
1在过程中去除纯化水。分配过量的量。记录消耗的部分。颗粒内分配的固体不包含水。
称重瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐和所有赋形剂。
使瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、微晶纤维素(颗粒内部分)、羟丙基纤维素、和交联羧甲基纤维素钠(颗粒内部分)通过20目筛网。
将来自2的过筛混合物负载到配备适当尺寸碗的合适制粒机中，并且将干混10分钟。将叶轮速度设置为低并且将切刀关闭。
在混合时，给制粒机配备喷嘴并且添加纯化水，直到达到终点。
将湿物质混合30秒，其中叶轮设置为低并且切刀设置为低。
将湿物质排放到流化床干燥器的膨胀室中。干燥至<2％的目标LOD。
使用带有适当筛网(0.075R)和垫片(0.050)的Comil将干燥的颗粒物研磨。进行堆积密度和振实密度以及粒度分布分析。记录结果。从两个样品计算卡尔指数(Carr Index)和卡尔指数平均值。
计算分数产率。重新计算颗粒外量。
使微晶纤维素和交联甲羧纤维素通过20目筛网。
将研磨的颗粒与重新计算的微晶纤维素(颗粒外部分)、交联羧甲基纤维素钠(颗粒外部分)合并在2立方英尺料箱(tote)中，并且共混150转。
使硬脂酸镁通过30目筛网。
将筛选的硬脂酸镁添加到2立方英尺料箱内容物中，并且共混75转。
按计划收集共混均匀度样品。
进行堆积密度和振实密度以及粒度分析并且计算卡尔指数。
排放到合适的容器中并且称重。
装配具有7mm圆形凹面平面工具的716工位旋转式压片机。根据需要调整工位数。
调整压片机以使片剂达到以下规格：脆碎度≤0.3％损失；硬度10-14kP；厚度3.60-4.10mm；以及崩解≥2:30分钟。
如下进行过程中测试：
在运行开始、中间和结束时的片剂脆碎度和崩解
以15分钟间隔的片剂硬度、片剂厚度、单个片剂重量、平均片剂重量和外观
使片剂通过除尘器和金属检测器。
将片剂包装在合适的容器中的双PE袋中。
实施例2
临床试验-BHV3000-201：偏头痛急性治疗的开放标签安全性研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT 03266588)
用约2000名参与者进行2/3期临床研究，如下。
研究描述
简要概述：
本研究的目的是评估BHV-3000(瑞美吉泮)的安全性和耐受性。
病症或疾病 干预/治疗 期
偏头痛 药物：瑞美吉泮 2期/3期
研究设计
研究类型： 干预性(临床试验)
估计招募： 2000名参与者
干预模式： 单组分配
设盲： 无(开放标签)
主要目的： 治疗
正式标题： 在偏头痛急性治疗中BHV-3000的多中心的开放标签长期安全性研究
实际研究开始日期： 2017年8月30日
估计主要完成日期： 2019年7月
估计研究完成日期： 2019年7月
组和干预
Figure BDA0003169941420000231
Figure BDA0003169941420000241
结局量度
主要结局量度：
通过以下方式评估瑞美吉泮(BHV-3000)的安全性和耐受性：测量不良事件的频率和严重程度以及因不良事件而导致的停药[时间框架：52周]，如通过实验室测试、ECG、体检结果(安全性和耐受性)评估的治疗中出现的不良事件的受试者的数量
次要结局量度：
ALT或AST>3x ULN并且总胆红素>2x ULN[时间框架：52周]升高肝功能测试
肝脏相关不良事件和导致停药的肝脏相关不良事件[时间框架：52周]与肝相关的不良事件
有关临床研究的其他细节，包括资格标准、联系人和地点以及更多信息，可以在www.clinicaltrials.gov中找到，ClinicalTrials.gov标识符：NCT03266588。
实施例3
来自实施例2中描述的临床试验的结果总结如下。研究BHV-3000-201展示了初始的积极结果。中期分析(数据库截止于2018年11月21日)证明，患有偏头痛的患者长期给药瑞美吉泮的安全性和耐受性与迄今为止在1-3期研究中观察到的概况一致。允许患者治疗所有严重程度(轻度到重度)的偏头痛发作，最多每天一次，持续一整年。75mg瑞美吉泮在研究参与者中的肝脏安全性和耐受性的初始结果基于对不良事件和定期安排的肝功能测试两者的审查。中期肝脏数据由外部且独立的肝脏专家小组审查。没有评估为可能与研究药物相关的肝脏病例，并且也没有鉴定出海氏法则(Hy’s Law)病例。小组得出结论，迄今为止没有检测到肝脏安全性信号，包括接近每日给药(≥15剂/月)的患者的亚组。总的来说，注意到与用除瑞美吉泮以外的药物的偏头痛试验相比，在瑞美吉泮治疗的患者中肝功能测试异常总体升高的发生率非常低(血清ALT或AST>3x ULN的发生率1.0％)。受试者将继续参与研究201，并且在NDA中提交另外的数据分析并且要求120天的安全性更新。
相当令人惊讶的是，除了中期安全性分析之外，来自研究201的关于头痛频率的初步开放标签数据显示，75mg瑞美吉泮的间歇性给药与偏头痛天数/月(即，30天)减少相关，表明瑞美吉泮的预防作用。在研究201中的探索性分析中，在标准护理观察期内(即，在用瑞美吉泮开始治理之前)经历15或更多偏头痛天数/月的患者证明了通过用75mg瑞美吉泮歇性给药12周，头痛减少平均4天/月。在观察期内具有15或更多头痛天数/月的患者中的大约40％显示，通过用瑞美吉泮治疗12周，其每月头痛天数至少减少30％或更多。早在第一个月开始观察到平均头痛天数/月的减少并且在随后的治疗月中持续。
实施例4
突破性治疗患者
实施例2中描述的研究中的某些受试者正在经受用生物CGRP抑制剂厄瑞努单抗-aooe的治疗。偏头痛突破的记录示出在下表2-6中。向经历突破的受试者施用瑞美吉泮。相当令人惊讶的是，施用瑞美吉泮的受试者获得偏头痛的缓解，而无需服用其他药物，诸如曲坦或NSAID。
Figure BDA0003169941420000261
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Figure BDA0003169941420000531
下面记录了来自经历突破的受试者的代表性观察结果。
受试者A
受试者A是36岁女性，其具有从17岁开始偏头痛的长期历史。她的主要偏头痛类型是有先兆的偏头痛，并且她报告了典型地经历11次中度至重度偏头痛/月。她的用于急性治疗偏头痛的标准药物是舒马曲坦、酮咯酸、美沙酮、枢复宁和苯那君。她在2018年5月29日接受她的第一剂瑞美吉泮。
她在2018年8月3日开始每月用140mg厄瑞努单抗治疗。在用厄瑞努单抗开始治疗之后，她继续经受偏头痛。她成功地使用75mg瑞美吉泮进行这些突破性偏头痛的急性治疗。在2018年8月4日、2018年8月5日、2018年8月8日、2018年8月18日、以及2018年8月23日、2018年8月26日、2018年8月27日、2018年8月31日、2018年9月2日、和2018年9月4日，根据需要使用75mg瑞美吉泮进行偏头痛的急性治疗。用瑞美吉泮的急性治疗是有效的，并且在她服用瑞美吉泮的那些天，她不需要针对偏头痛的任何其他急性治疗。在接受瑞美吉泮伴随厄瑞努单抗时，她没有经历不良事件。
受试者B
受试者B是44岁女性，其具有自22岁起偏头痛的长期历史。她报告了她的主要偏头痛类型是无先兆的偏头痛，并且典型地具有8次中度至重度偏头痛/月。她的标准偏头痛药物是舒马曲坦、布洛芬、和埃克塞德林偏头痛药。她在2017年11月22日接受她的第一剂瑞美吉泮。
她在2018年6月29日开始每月用70mg厄瑞努单抗治疗。在用厄瑞努单抗开始治疗之后，她继续经受偏头痛。在2018年7月7日、2018年7月8日、2018年7月13日、2018年7月18日、和2018年7月25日，她成功地使用75mg瑞美吉泮进行这些突破性偏头痛的急性治疗。用瑞美吉泮的急性治疗是有效的，并且在她服用瑞美吉泮的那些天，她不需要针对偏头痛的任何其他急性治疗。在回答药物偏向问题“研究药物与您的医生为您的偏头痛疼痛所开的先前一种或多种药物相比如何？”时，受试者回答到：“好得多，我更偏向这种药物”。在回答药物满意度(SM)问题“您对研究药物治疗您的偏头痛的满意程度如何？”时，受试者回答到：“非常满意”。在接受瑞美吉泮伴随厄瑞努单抗时，她没有经历不良事件。
受试者C
受试者C是具有59年偏头痛的长期历史的71岁女性。她以225mg/月的剂量用弗雷曼单抗治疗六个月。她被招募在BHV-3000-201中：偏头痛急性治疗的开放标签安全性研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT 03266588)，如实施例2所述。在用弗雷曼单抗治疗时，她经历了三次偏头痛突破，其使用75mg瑞美吉泮得到成功治疗。用瑞美吉泮的成功治疗被定义为临床和患者报告的在所述偏头痛发作期间无需另外的急性治疗或救援药物的偏头痛治疗。
在另一个方面，基础治疗可以包括用神经毒性蛋白(诸如Botox)的治疗。
描述了来自根据实施例2中描述的研究治疗的受试者的代表性观察结果，所述受试者已经用abotulinum
Figure BDA0003169941420000551
治疗。
受试者D
受试者D是18岁女性高加索人，其具有自青春期早期起9-10次偏头痛发作/月的历史。过去用于治疗头痛的药物是曲坦、钙通道阻滞剂、美托洛尔、托吡酯、阿米替林和口服避孕药。另外，她在上一年每三个月接受一次
Figure BDA0003169941420000552
注射剂作为预防性治疗。在用
Figure BDA0003169941420000553
治疗之前，她将经历>20次偏头痛/月，并且在开始预防性治疗后，她将经历9次偏头痛/月。偏头痛发作的症状包括疼痛、畏光和恶心。如果不治疗，则她的头痛将变得中度至重度并且致残。当用
Figure BDA0003169941420000554
治疗她的偏头痛时，她的偏头痛强度将降低，但她将不会在24h内摆脱疼痛并且将需要服用救援药物，包括泰勒诺(Tylenol)和非甾体抗炎药物。她的头痛将持续数天，并且她将定期经历反弹性头痛。她将不得不尝试努力克服持续性疼痛并且经历由曲坦使用带来的肌肉疼痛。她还报告了对感官刺激的超敏反应。她的等级“因偏头痛而下降”，并且这对她的生活具有负面影响。
受试者D被招募到口服降钙素基因肽拮抗剂瑞美吉泮的长期安全性试验中，所述口服降钙素基因肽拮抗剂瑞美吉泮已在两项良好对照的临床试验中证明了功效。作为研究参与的一部分，给予受试者D每日提供瑞美吉泮并且根据需要允许用单一每日剂量的瑞美吉泮治疗她的头痛。在进入研究的一周内，受试者D经历了其典型的偏头痛的发作。她自行施用75mg瑞美吉泮并且在半小时内注意到疼痛缓解，并且她的头痛没有恶化超过轻度强度。她的头痛在1小时内完全消除。她没有经历她典型的恶心和对感觉的超敏反应。在谈话治疗后，她能够适当发挥功能并且参与她的学习，这是受试者D陈述的当头痛发作时她典型地将无法做到的事情。受试者D注意到她在随后的几天里一直没有头痛并且不需要任何救援药物或另外剂量的瑞美吉泮。她没有报告治疗的任何不良作用。
受试者D还报告了当她接受她典型的每月一次施用
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时，
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会诱导急性偏头痛，其通常持续多于一天；然而，她注意到，在她接受她的
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后，她服用了瑞美吉泮并且在服用瑞美吉泮的一个小时内她的
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诱导了头痛的完全消除。
受试者D的父母报告说“这是她两年来第一次恢复正常。对家庭的压力消耗了生命，并且无法告诉你这有多大的缓解。上个月她服用了4或5剂瑞美吉泮，并且她经历的头痛天数明显减少...我们相信间歇性服用瑞美吉泮具有预防作用。”
实施例5
预防性药物使用
在多中心的双盲3期试验中，将口服接受75mg剂量的瑞美吉泮或匹配安慰剂以治疗单一偏头痛发作的具有至少1年偏头痛历史和2至8次中度或重度强度偏头痛发作/月的成年人随机分配。主要终点是由患者鉴定的无疼痛和无最困扰症状(疼痛除外)，两者均在施用所述剂量的瑞美吉泮或安慰剂后2小时进行评估。所述研究的更多细节可以在ClinicalTrials.gov编号NCT03237845中找到，将其细节通过引用如完全列举那样并入本文。
用于测量功效终点的方法描述在以下。
疼痛强度以四点顺序量表(0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝重度)测量。使用在给药后两小时没有报告疼痛的可评估患者的数量来评估无疼痛。使用在给药后两小时报告不存在其最困扰症状的可评估患者的数量来评估无最困扰症状。使用二元量表(0＝不存在，1＝存在)测量最困扰症状。在次要功效终点中，通过将在基线时经历过这些症状的患者亚组中在给药后两小时报告没有这些症状的患者的数量制成表格来评估无畏光、声音恐惧症和恶心。使用在基线时报告中度或重度疼痛强度(四点李克特(Likert)量表中的二或三个)并且然后在给药后两小时报告无或轻度(零或一)的疼痛强度的可评估患者的数量来评估在给药后两小时的疼痛缓解。使用在施用研究药物的24小时内服用救援药物的患者的数量来评估需要救援药物的可能性。使用在感兴趣的时间段内未经历任何头痛疼痛的患者的数量来评估在给药后2至24小时和2至48小时的持续无疼痛。使用在感兴趣的时间段内未使用任何救援药物并且未经历中度或重度头痛疼痛的患者的数量来评估在给药后2至24小时和2至48小时的持续疼痛缓解。使用在给药后两小时无疼痛并且然后在服用研究药物的48小时内具有任何强度的头痛疼痛的患者的数量来评估疼痛复发。使用在四点数字评定量表(正常功能、轻度损伤、严重损伤、需要卧床休息)上自行报告功能正常的患者的数量来评估在给药后两小时能够正常发挥功能的患者的比例。
研究结果示出在表7至12中。
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实施例6
在偏头痛疗法中小分子CGRP受体拮抗剂+单克隆抗体的治疗益处
下面总结了以下实施例。
目的
提供第一个临床报告：2种降钙素基因相关肽(CGRP)疗法-小分子CGRP受体拮抗剂和抗CGRP受体抗体-可以同时用于治疗难治性偏头痛。
方法
参与75mg瑞美吉泮口服片剂用于急性治疗的长期安全性研究(NCT03266588)的2名患者的病例报告。在FDA批准厄瑞努单抗后，两名患者均根据方案允许每月开始皮下厄瑞努单抗。
结果
患者为年龄44岁和36岁的女性，其自我报告了对多种偏头痛药物的反应不是最理想的≥20年。患者1使用瑞美吉泮6个月，并且然后每月开始皮下70mg厄瑞努单抗。尽管对用厄瑞努单抗的预防性治疗有反应，但在用瑞美吉泮治疗7次急性发作中的7次时她经历了显著缓解，并且取消了经常频繁的布洛芬和含咖啡因的镇痛药的使用。患者2使用瑞美吉泮60天，然后每月皮下开始140mg厄瑞努单抗。在使用厄瑞努单抗时，用瑞美吉泮治疗的9次发作中的9次有反应。她停止了几乎每天使用的可注射酮咯酸和苯海拉明。在单独使用瑞美吉泮或与厄瑞努单抗一起使用时，患者报告没有不良事件。
结论
75mg瑞美吉泮可能对在伴随的厄瑞努单抗预防性施用期间的急性治疗有效。小分子CGRP受体拮抗剂和抗CGRP受体抗体的伴随使用的益处的潜在机制尚不清楚并且需要进一步研究。
方法
本实施例总结了参与75mg瑞美吉泮口服片剂用于急性治疗的长期安全性研究(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03266588)的2名患有偏头痛的患者的病例。虽然方案禁止使用研究性生物药剂，但在美国食品和药物管理局批准厄瑞努单抗(2018年5月)后，两名患者都开始了每月皮下预防性疗法。在每个试验中心的独立机构审查委员会和/或伦理委员会批准了长期安全性研究方案。未对本文报告的结果进行统计分析；它们基于患者的报告和研究者的观察结果。
患者1
第一位患者是44岁女性高加索人，其具有自1995年的无先兆的偏头痛的历史。在招募到瑞美吉泮试验中之前，她报告了在前3个月内平均8次中度至重度强度的疼痛发作/月。她用100mg舒马曲坦口服片剂或乙酰氨基酚、乙酰水杨酸和咖啡因的固定组合进行急性治疗。布洛芬根据需要用于痛经和偏头痛。
在临床试验的30天导入期，患者使用舒马曲坦治疗10次中度至重度疼痛强度的偏头痛发作。在导入期后，她进入长期安全性试验的治疗阶段，并且根据需要接受75mg瑞美吉泮，最多每日一次，用于偏头痛的急性治疗。在1周内，她停止布洛芬用于偏头痛，并且在进入用75mg瑞美吉泮的治疗后5周停用含咖啡因的镇痛药。
尽管她的急性发作对75mg瑞美吉泮的治疗反应良好，但发作频繁，并且在瑞美吉泮长期安全性研究中6个月后，她开始用每月皮下70mg厄瑞努单抗作为预防性疗法。在开始厄瑞努单抗后，她的每月偏头痛天数(MMD)在前4周内降低了46％，任何疼痛强度从13到7次MMD，但她继续经历偏头痛发作。在随后的一个月内，她用75mg瑞美吉泮口服片剂治疗了在用厄瑞努单抗中发生的7次突破性偏头痛发作。每次发作都得到缓解。不需要其他急性偏头痛药物来消除瑞美吉泮治疗的发作。在单独接受瑞美吉泮时，她经历了1次链球菌性咽炎的不良事件，研究者认为其与瑞美吉泮无关。在接受单独的瑞美吉泮或伴随厄瑞努单抗时，她没有经历与治疗相关的不良事件。在研究结束访视时，她报告了她对瑞美吉泮非常满意，并且将其评价为比先前的治疗“好得多”。
患者2
第二位患者是36岁女性高加索人，其具有19年的无先兆的偏头痛的历史。她报告了平均11次MHD，具有中度至重度强度的疼痛。她的治疗历史涉及皮下舒马曲坦；鼻内佐米曲坦；以及利扎曲坦、依立曲坦、那拉曲坦和阿莫曲坦的口服片剂，它们都不是最理想的(例如，缓解花费太久，没有持续，不一致)；她还具有6年的用植入枕神经刺激器(ONS)治疗的历史。在招募时，她的偏头痛治疗包括100mg口服舒马曲坦、30mg肌内(IM)酮咯酸氨丁三醇、100mg IM苯海拉明、80mg口服美沙酮、8mg口服昂丹司琼、250mg口服唑尼沙胺、和ONS。在招募之前，她停止使用美沙酮，其为试验禁用药物。
在长期安全性试验的30天磨合期间，患者经历了22次中度至重度疼痛强度的发作。在进入招募期后，她接受了30片75mg瑞美吉泮并且按指示服用75mg瑞美吉泮，根据需要每个日历日最多一次，用于任何疼痛强度的偏头痛发作的急性治疗。在治疗的前30天，她使用16剂瑞美吉泮；在第二个30天内，她使用11剂瑞美吉泮并且停用昂丹司琼、酮咯酸和苯海拉明。由于头痛频率高，她随后开始每月一剂140mg厄瑞努单抗。在开始厄瑞努单抗后的前30天内，她经历了9次发作，其均用瑞美吉泮得到成功治疗。在单独使用瑞美吉泮或与厄瑞努单抗一起使用时，她没有经历不良事件。
讨论
75mg瑞美吉泮口服片剂和70mg厄瑞努单抗和140mg皮下注射剂分别在单独的随机化对照临床试验中证明了对偏头痛的急性和预防性治疗的功效。这些患者对厄瑞努单抗的反应似乎是典型的。然而，在长期多重服用急性药物的历史的情况下，两名患者都有预防性治疗失败的风险。虽然厄瑞努单抗的开始减少了MHD，但用瑞美吉泮的治疗的开始使第一位患者能够结束22年的用含咖啡因的组合镇痛药的急性治疗。第二位患者取消了几乎每天使用的2种可注射药物：IM非甾体抗炎药和IM抗恶心药。从长远来看，发作频率的减少和多种急性药物的经常频繁使用的取消很可能对这些患者具有重要的临床意义。
在用瑞美吉泮和厄瑞努单抗的临床试验和经验中看到的益处概况倾向于与本文所述的那些相似，并且表明这两种化合物在偏头痛医疗资源中都将具有有意义的作用。它们伴随使用的益处可能涉及叠加作用，并且可泛化到抗CGRP药剂与不同分子靶点的其他组合。由于其为小的病例系列，因此本研究提供了IV类证据，其表明将瑞美吉泮与厄瑞努单抗组合可以为具有难治性偏头痛历史的患者提供有效且安全的治疗。
相当令人惊讶的是，已经发现本发明的CGRP拮抗剂(例如，瑞美吉泮)可以用作偏头痛的预防性治疗。
实施例7
在偏头痛疗法中小分子CGRP受体拮抗剂+肉毒毒素的治疗益处
实施例2中描述的研究中的某些受试者正在经受用肉毒毒素的治疗。偏头痛突破的记录示出在下表13-20中。向经历突破的受试者施用瑞美吉泮。相当令人惊讶的是，施用瑞美吉泮的受试者获得偏头痛的缓解，而无需服用其他药物，诸如曲坦或NSAID。
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受试者1711与以上在说明书中所述的受试者D相同。
在整个申请中，以作者姓名和日期或者专利号或专利公开号引用各出版物。将这些出版物的公开内容通过引用以其整体特此并入本申请，以便更全面地描述本领域技术人员已知的截至本文所述和要求保护的本发明的日期为止的本领域技术状态。然而，本文引用的参考文献不应被解释为承认此参考文献是本发明的现有技术。
本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的具体程序的许多等效方案。此类等效方案被认为是在本发明的范围内，并且由所附权利要求覆盖。例如，可以使用除本文说明书和实施例中具体公开的那些以外的药学上可接受的盐。此外，在条款列表内的具体条款或在较大条款组内的条款子集组旨在可以与其他具体条款、条款子集组或较大条款组组合，无论本文是否存在鉴定此类组合的具体公开内容。

Claims (68)

1.一种治疗正在经受用偏头痛药物的基础治疗的患者的突破性偏头痛的方法，所述患者已经历导致偏头痛、症状或发作的突破，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的突破性CGRP拮抗剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中用于所述基础治疗的所述偏头痛药物是生物制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述生物制剂是抗体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗体选自伽奈珠单抗-gnlm、弗雷曼单抗-vfrm、依普奈珠单抗和厄瑞努单抗-aooe。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是非生物性CGRP拮抗剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂不包含抗体、抗体片段或肽。
7.根据权利要求1和5-6中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。
8.根据权利要求1和5-7中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂选自乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。
9.根据权利要求1和5-8中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
10.根据权利要求1和5-8中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。
11.根据权利要求1和5-8中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。
12.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是伽奈珠单抗-gnlm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
13.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是伽奈珠单抗-gnlm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。
14.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是伽奈珠单抗-gnlm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。
15.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是弗雷曼单抗-vfrm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
16.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是弗雷曼单抗-vfrm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。
17.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是弗雷曼单抗-vfrm，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。
18.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是依普奈珠单抗，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
19.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是依普奈珠单抗，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。
20.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是依普奈珠单抗，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。
21.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是厄瑞努单抗-aooe，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是乌布罗吉泮或阿托吉泮。
22.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是厄瑞努单抗-aooe，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。
23.根据权利要求3-4和7中任一项所述的方法，其中所述抗体是厄瑞努单抗-aooe，并且其中所述突破性CGRP拮抗剂是vazegepant。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中用于所述基础治疗的所述偏头痛药物包含曲坦和抗体。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述曲坦选自利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、和佐米曲坦。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述曲坦不是利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、多尼曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、或佐米曲坦。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述基础治疗包括用至少一种非曲坦药物的治疗。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述基础治疗进行一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、或十二周或更多周。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中在用所述CGRP拮抗剂治疗后，所述患者经历偏头痛频率降低或严重程度降低。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述偏头痛、症状或发作选自窦炎、恶心、鼻咽炎、畏光、食欲改变、认知和注意力困难、肢冷、腹泻或其他肠道变化、兴奋或易激惹、疲劳、尿频、记忆力改变、虚弱、打哈欠、伸展、看到亮点或闪光、视力丧失、看到黑点、刺痛感、言语问题、失语、耳鸣、胃潴留、头部一侧或两侧的脉动性或搏动性疼痛、对光(畏光)、声音(声音恐惧症)或气味极度敏感、在体力活动期间疼痛恶化、以及呕吐、腹痛或胃灼热、食欲不振、头晕、视力模糊、和昏厥。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述偏头痛、症状或发作在用至少一种曲坦药物和至少一种抗体治疗后出现。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述偏头痛、症状或发作在用所述CGRP拮抗剂治疗后降低。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中以约1-1000mg/天的剂量施用所述CGRP拮抗剂。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中以约1、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、250、300、400、500、750、或1000mg/天的剂量施用所述CGRP拮抗剂。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中口服施用所述CGRP拮抗剂。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中鼻内施用所述CGRP拮抗剂。
37.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约50mg或100mg乌布罗吉泮或效力等同于约50mg或100mg乌布罗吉泮的其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约75mg瑞美吉泮或效力等同于约75mg瑞美吉泮的其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述瑞美吉泮呈半硫酸盐倍半水合物盐的形式。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂的形式。
41.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈胶囊的形式。
42.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约50-60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约30-35重量％的微晶纤维素、约2-7重量％的羟丙基纤维素、约3-7重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.1-1.0重量％的硬脂酸镁。
43.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.5重量％的硬脂酸镁。
44.根据权利要求1和38-40中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈口服固体模制的快速分散剂型的形式。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述药物组合物包含从约70-80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约10-20重量％的鱼明胶、约10-20重量％的填充剂、和0.1-5.0重量％的调味剂。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述填充剂是甘露醇。
47.根据权利要求1或37所述的方法，其中所述药物组合物是喷雾干燥的组合物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述喷雾干燥的组合物包含羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯和治疗有效量的突破性CGRP拮抗剂或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求2所述的方法，其中所述生物制剂是神经毒性蛋白。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述神经毒性蛋白是肉毒毒素。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。
52.根据权利要求49-51中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述瑞美吉泮呈半硫酸盐倍半水合物盐的形式。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物包含约50-60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约30-35重量％的微晶纤维素、约2-7重量％的羟丙基纤维素、约3-7重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.1-1.0重量％的硬脂酸镁。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.5重量％的硬脂酸镁。
56.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈口服固体模制的快速分散剂型的形式。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包含从约70-80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约10-20重量％的鱼明胶、约10-20重量％的填充剂、和0.1-5.0重量％的调味剂。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述填充剂是甘露醇。
59.根据权利要求2所述的方法，其中所述生物制剂是神经毒性蛋白和抗体。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述神经毒性蛋白是肉毒毒素，并且其中所述抗体选自伽奈珠单抗-gnlm、弗雷曼单抗-vfrm、依普奈珠单抗和厄瑞努单抗-aooe。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布罗吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和vazegepant。
62.根据权利要求59-61中任一项所述的方法，其中所述突破性CGRP拮抗剂是瑞美吉泮。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述瑞美吉泮呈半硫酸盐倍半水合物盐的形式。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述药物组合物包含约50-60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约30-35重量％的微晶纤维素、约2-7重量％的羟丙基纤维素、约3-7重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.1-1.0重量％的硬脂酸镁。
65.根据权利要求63所述的方法，其中所述药物组合物包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠、和约0.5重量％的硬脂酸镁。
66.根据权利要求62所述的方法，其中所述药物组合物呈口服固体模制的快速分散剂型的形式。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述药物组合物包含从约70-80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物盐、约10-20重量％的鱼明胶、约10-20重量％的填充剂、和0.1-5.0重量％的调味剂。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述填充剂是甘露醇。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202009199YA (en) * 2018-03-25 2020-10-29 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Rimegepant for cgrp related disorders
WO2020008402A2 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 Allergan Pharmaceuticals International Limited Combination therapy with cgrp antagonists and clostridial derivatives
WO2021005494A1 (en) * 2019-07-05 2021-01-14 Allergan Pharmaceuticals International Limited Cgrp antagonists and clostridial derivatives for the treatment of neuropsychiatric and neurological disorders
WO2021062282A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Allergan Pharmaceuticals International Limited Combination therapy with cgrp antagonists
CA3202137A1 (en) * 2020-11-19 2022-05-27 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Compositions for improved delivery of cgrp inhibitors
IT202000029459A1 (it) * 2020-12-03 2022-06-03 Alberto Chiarugi Terapia dei disturbi emotivi
CA3210160A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of cgrp inhibitors and methods of their use
WO2023034466A1 (en) * 2021-09-02 2023-03-09 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Cgrp antagonists for treating psoriasis
CN114053232A (zh) * 2021-11-23 2022-02-18 莱默(北京)药业科技有限公司 一种乌布吉泮冻干口崩片及制备方法
WO2023177823A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Vasoceuticals, Inc. Combined use of individual compounds for treatment of chronic pain disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104136437A (zh) * 2012-02-27 2014-11-05 百时美施贵宝公司 N-(5s,6s,9r)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐
WO2018055574A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
US20180092899A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating acute migraine with cgrp-active compound

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9908014D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US8481546B2 (en) * 2010-03-30 2013-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonist
TWI754772B (zh) * 2017-09-06 2022-02-11 美商美國禮來大藥廠 用於治療偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)與cgrp拮抗劑之組合療法
SG11202009199YA (en) * 2018-03-25 2020-10-29 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Rimegepant for cgrp related disorders
US20190374518A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
WO2020008402A2 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 Allergan Pharmaceuticals International Limited Combination therapy with cgrp antagonists and clostridial derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104136437A (zh) * 2012-02-27 2014-11-05 百时美施贵宝公司 N-(5s,6s,9r)-4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[b]吡啶-9-基酯半硫酸盐
WO2018055574A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
US20180092899A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating acute migraine with cgrp-active compound

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K M CONNOR等: "Randomized, controlled trial of telcagepant for the acute treatment of migraine", 《NEUROLOGY》 *
KUAN HSIANG LIN等: "Efficacy, safety, and predictors of response to botulinum toxin type A in refractory chronic migraine: A retrospective study", 《JOURNAL OF THE CHINESE MEDICAL ASSOCIATION》 *
LARS EDVINSSON: "CGRP Antibodies as Prophylaxis in Migraine", 《CELL》 *

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