KR20220158245A - Cgrp 저해제를 이용한 폐 손상 치료 방법 - Google Patents
Cgrp 저해제를 이용한 폐 손상 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
COVID-19의 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19를 치료하는 방법이 제공되되, 방법은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, COVID-19의 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19를 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공되되, 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 미국 특허법 35 U.S.C. § 119하에 2020년 3월 23일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/993,451호에 대한 우선권 및 이로부터 발생하는 모든 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
호흡기 장애는 전 세계적으로 광범위한 문제를 나타낸다. 이는 염증성 병태, 감염, 외상, 색전증 및 유전 질환을 포함한 여러 주요 범주에 속한다. 바이러스에 의한 감염은 가장 흔한 호흡기 장애 중 하나이다.
코로나바이러스는 동물 또는 인간에서 질병을 일으킬 수 있는 바이러스의 큰 과이다. 인간의 경우, 여러 코로나바이러스가 감기에서 중동 호흡기 증후군(Middle East Respiratory Syndrome: MERS) 및 중증 급성 중동 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome: SARS)과 같은 보다 심각한 질환에 이르기까지 호흡기 감염을 일으키는 것으로 알려져 있다. 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)은 사람에서 사람으로 퍼질 수 있는 호흡기 질병이다. COVID-19를 유발하는 바이러스는 중국 우한에서 발생에 대한 조사 과정에서 처음 확인된 신종 코로나바이러스("SARS-CoV-2"로 지칭됨)이다.
COVID-19는 가장 최근에 발견된 코로나바이러스에 의해 발생하는 전염병이다. 질환은 빠르게 전 세계로 확산되어 수 십만 명의 사람들을 감염시키고 대유행을 초래하였다. COVID-19는 주로 기침 또는 재채기를 할 때 감염된 사람과의 접촉을 통해 퍼진다. 이는 또한 사람이 바이러스가 있는 표면이나 물체를 만진 다음 눈, 코 또는 입을 만질 때에도 퍼진다. 질환은 기침과 발열과 같은 독감-유사 증상이 있는 호흡기 질병을 유발한다. COVID-19 바이러스에 감염된 대부분의 사람들은 경증에서 중등도의 호흡기 질병을 경험하고 특별한 치료 없이 회복될 것이다. 그러나, 고령자 및 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 호흡기 질환 및 암과 같은 기저 질환이 있는 사람들은 사망을 초래할 수 있는 심각한 병으로 발달할 가능성이 더 높다.
COVID-19의 심각한 사례의 환자는 폐(폐 조직) 손상을 경험한다. 이러한 장애 중 많은 경우에서 폐 손상의 일반적인 원인은 호중구, 대식세포 및 호산구와 같은 염증성 세포의 유입과 관련이 있다. 염증성 세포는 조직을 손상시키고 생리학적 변화를 유발할 수 있는 유해 효소를 방출한다. 엘라스테이스(elastase)는 염증성 세포가 방출하는 유해 효소의 한 범주이다. 엘라스테이스 효소는 폐의 탄성 섬유(엘라스틴)를 분해한다. 엘라스테이스 효소로 인한 손상은 조직 칼리크레인(kallikrein: TK)의 방출을 유발할 수 있으며, 추가적인 염증성 세포를 폐로 유인하는 캐스케이드를 유발할 수 있다. 이러한 추가적인 염증성 세포의 유입은 더 많은 엘라스테이스 효소를 방출하여 폐 조직 손상의 "악순환"이 뒤따른다. 현재 COVID-19의 진행을 막을 수 있는 요법은 없다.
CGRP(calcitonin gene-related peptide: 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드)는 37개의 아미노산의 신경펩타이드로, 칼시토닌, 아드레노메둘린 및 아밀린을 포함하는 펩타이드 패밀리에 속한다. 인간의 경우, 두 가지 형태의 CGRP(a-CGRP 및 13-CGRP)가 존재하며, 유사한 활성을 갖는다. 이들은 3개의 아미노산에 의해 다르며, 차등적인 분포를 나타낸다. 적어도 2개의 CGRP 수용체 아형이 또한 차등적인 활성을 설명할 수 있다. CGRP 수용체는 통증-신호전달 경로, 두개내 동맥 및 비만 세포 내에 위치하며, 이의 활성화는 편두통 병태생리에서 인과적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
CGRP는 또한 신경-면역 축(neuro-immune axis)에서 핵심 신경전달물질로 알려져 있다(Assas et al. "Calcitonin gene-related peptide is a key neurotransmitter in the neuro-immune axis" Frontiers in Neuroscience, 2014, 14, 23). CGRP 신경펩타이드는 주로 일시적 수용체 전위(transient receptor potential: TRP) 이온 채널 활성화를 통해 다양한 외부(감염, 화학적, 열적, 기계적) 및 내부 자극에 대한 반응으로 침해수용성(nociceptive)(통증) 뉴런 및 여러 다른 세포 유형에 의해 방출된다. TRP의 활성화에 의해 방출되는 CGRP는 인체의 장벽 표면에서 신경계와 면역계 사이의 상호작용에 관여하는 핵심 신경펩타이드이다. CGRP는 방출은 부기, 혈류 증가 및 부종을 통해 염증을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이는 IL-6 및 다른 전염증성 사이토카인(IL-17, IL-9)을 증가시키고, T-세포 분화를 Th2 및 Th17로 분극화한다(Kabata H. et al. "Neuro-immune Crosstalk and Allergic Inflammation" J. Clin. Invest. 2019, 130, 1475-1482).
양성-가닥(리노바이러스) 및 음성-가닥(RSV, 홍역) RNA 바이러스 모두는 TRP 채널을 상향조절하는 것으로 나타났다. 상향조절된 TRP의 활성화는 호흡기 감염에서 기침 반사의 추정 원인이며, TRP 채널의 증가는 바이러스 복제에 유리한 Ca2+를 증가시킨다. 다양한 TRP 활성화는 부종 및 신경성 염증을 매개하는 CGRP의 방출로 수렴된다(Benemei S. et al. "TRP Channels and Migraine: Recent Developments and New Therapeutic Opportunities" Pharmaceuticals, 2019, 12, 54).
따라서, COVID-19의 치료를 위한 새로운 요법이 요구되고 있다.
본 발명에 의해, CGRP 저해제를 단독으로 또는 다른 치료학적으로 유효한 작용제와 조합하여 투여함으로써 COVID-19를 치료하는 것이 가능할 수 있다. 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 COVID-19와 관련된 증상, 합병증 또는 병태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 개선, 저해, 감속 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또한, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 COVID-19를 예방하는 방법이 제공된다.
또한, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19와 관련된 폐 부종을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19와 관련된 신경성 염증을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 일시적 수용체 전위 채널의 상향조절을 특징으로 하는 COVID-19와 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게서 다른 사람으로의 COVID-19와 관련된 세균 또는 바이러스 감염의 전파를 늦추거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 치료에 적합한 폐 손상은 SARS-CoV-2에 의해 유발되는 바이러스성 폐 손상이다. 폐 손상은, 예를 들어, COVID-19와 관련된 폐 염증, 예를 들어, 폐렴과 같은 폐 염증일 수 있다.
CGRP 저해제는 CGRP 항체, CGRP 수용체 항체, CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체로부터의 항원-결합 단편, CGRP 주입 저해 단백질, CGRP 생물 중화제, CGRP 수용체 길항제, 소분자 CGRP 저해제 또는 폴리펩타이드 CGRP 저해제를 포함할 수 있다.
일 양태에서, CGRP 저해제는 CGRP 항체, CGRP 수용체 항체, 또는 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체로부터의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 항원-결합 단편은 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체로부터의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있고/있거나 경쇄 가변 영역은 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다. 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역은 CGRP 또는 CGRP 수용체 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. CGRP 항체는 갈카네주맙(galcanezumab)-gnlm, 프레마네주맙(fremanezumab)-vfrm, 엡티네주맙(eptinezumab)-jjmr 및 에레누맙(erenumab)-aooe로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, CGRP 저해제는 소분자 CGRP 저해제일 수 있다. CGRP 저해제는 CGRP 수용체 길항제일 수 있다. CGRP 수용체 길항제는 올세게판트(olcegepant), 텔카게판트(telcagepant), 우브로게판트(ubrogepant), 아토게판트(atogepant), 리메게판트(rimegepant) 및 자베게판트(zavegepant)로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, CGRP 수용체 길항제는 리메게판트일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CGRP 수용체 길항제는 자베게판트일 수 있다. CGRP 저해제는 비강내로 또는 코에서 뇌로(nose-to-brain) 투여될 수 있다.
방법은 인터류킨 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 인터류킨 저해제는 IL-6 저해제, IL-9 저해제, IL-17 저해제 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 실시형태에서, IL-6 저해제는 ACTEMRA®(토실리주맙(tocilizumab)) 및 SYLVANT®(실툭시맙(siltuximab))로부터 선택되는 적어도 1종일 수 있다. 예를 들어, IL-6 저해제는 ACTEMRA®(토실리주맙)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, IL-6 저해제는 올로키주맙(olokizumab)(CDP6038), 엘실리모맙(elsilimomab), BMS-945429(ALD518), 시루쿠맙(sirukumab)(CNTO136), 레빌리맙(levilimab)(BCD-089) 및 CPSI-2364로부터 선택되는 적어도 1종일 수 있다.
IL-17 저해제는 COSENTYX®(세쿠키누맙(secukinumab)), TALTZ®(이세키주맙(ixekizumab)) 및 SILIQ®(브로달루맙(brodalumab))로부터 선택되는 적어도 1종일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 인터류킨 저해제는 ARCALYST®(릴로나셉트(rilonasept)), ILARIS®(카나키누맙(canakinumab)), KINERET®(아나킨라(anakinra)), CINQAIR®(레슬리주맙(reslizumab)), STELARA®(우스테키누맙(ustekinumab)), FACENRA®(벤랄리주맙(benralizumab)), NUCALA®(메폴리주맙(mepolizumab)), DUPIXENT®(두필루맙(dupilumab)), ILUMYA®(틸드라키주맙(tildrakizumab)), TREMFYA®(구셀쿠맙(guselkumab)), KEVZARA®(사릴루맙(sarilumab)), SIMULECT®(바실릭시맙(basiliximab)), SKYRIZI®(리산키주맙(risankizumab)), ZENAPAX®(다클리주맙(daclizumab)) 및 ZINBRYTA®(다클리주맙)로부터 선택되는 적어도 1종일 수 있다.
방법은 항-바이러스제를 환자에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 항-바이러스제는 렘데시비르(remdesivir), 리토나비르(ritonavir), 로피나비르(lopinavir) 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 항-바이러스제는 인터페론 베타를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 항-바이러스제는 렘데시비르를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 항-바이러스제는 리토나비르 및 로피나비르를 포함할 수 있다. 항-바이러스제는 인터페론 베타를 추가로 포함할 수 있다.
방법은 항-세균제를 환자에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 항-세균제는 항-말라리아제를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 항-말라리아제는 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 항-말라리아제는 하이드록시클로로퀸 및 아지트로마이신을 포함할 수 있다.
또한, CGRP 저해제와, 인터류킨 저해제, 항-바이러스제 및 항-세균제로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 환자에서 COVID-19와 관련된 병태를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 투여에 대한 지침을 포함할 수 있다. 키트는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 기구, 예를 들어, 흡입기 또는 분무기를 추가로 포함할 수 있다.
하기 상세한 설명은 본 발명을 실시하는 데 있어서 당업자를 돕기 위해 제공된다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 설명된 실시형태에서 수정 및 변형을 할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 설명에서 사용되는 용어는 단지 특정한 실시형태를 설명하기 위한 것으로, 한정하려는 의도가 아니다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 다음 용어 각각은 아래에 제시된 의미를 가질 것이다. 추가적인 정의는 본 출원 전체에 걸쳐 제시되어 있다. 용어가 본 명세서에 구체적으로 정의되지 않은 경우, 해당 용어는 본 발명을 설명하는 문맥에서 해당 용어를 사용하는 당업자에 의해 당업계에서 인정하는 의미를 부여한다.
"단수형"은 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 단수형의 문법적 목적의 하나 또는 둘 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "약"은 당업자에 의해 결정된 특정 값 또는 구성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 구성을 지칭하며, 이는 값 또는 구성이 측정되거나 또는 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계의 관행에 따라 1 또는 1 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 최대 10% 또는 20%(즉, ±10% 또는 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3㎎은 2.7㎎ 내지 3.3㎎(10%의 경우) 또는 2.4㎎ 내지 3.6㎎(20%의 경우) 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 최대 10-배(an order of magnitude) 또는 최대 5-배의 값을 의미할 수 있다. 특정 값 또는 구성이 출원 및 청구범위에 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약"의 의미는 해당 특정 값 또는 구성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 가정하여야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하는"은 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 복수 회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있고, 치료학적으로 유효한 용량 또는 치료용량 이하(subtherapeutic)의 용량일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"(Ab)는 제한 없이 항원에 특이적으로 결합하고, 이황화 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질 면역글로불린 또는 이의 항원-결합 부분을 지칭한다. 각각의 H 사슬은 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 불변 도메인 CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(framework region: FR)이라고 하는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)이라고 하는 초가변 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카복시-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 포함한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 비롯한 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
면역글로불린은 IgA, 분비 IgA, IgG 및 IgM을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 일반적으로 공지된 아이소타입으로부터 유래할 수 있다. IgG 하위클래스는 또한 당업자에게 잘 알려져 있으며, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "아이소타입"은 제한 없이 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화되는 항체 클래스 또는 하위클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 효과기 기능을 변경하기 위해, 아이소타입의 하나 이상의 아미노산이 돌연변이될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생적 및 비-자연 발생적 Ab 모두; 단일클론 및 다중클론 Ab; 키메라 및 인간화된 Ab; 인간 또는 비인간 Ab; 완전 합성 Ab; 및 단일쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 이의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명시적으로 언급되지 않은 경우 그리고 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 임의의 전술한 면역글로불린의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하며, 1가 및 2가 단편 또는 부분 및 단일쇄 항체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "~와 조합하여" 및 "~와 함께"는 다른 치료 양식에 더한 한 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "~와 조합하여" 또는 "~와 함께"는 대상체에게 다른 치료 양식을 투여하기 이전, 동안 또는 이후에 한 치료 양식의 투여를 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위해 환자의 위장관의 위액 또는 위장액에서 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 전형적으로 제공되는 본 명세서에 기재된 화합물의 하나 이상의 염의 형태를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 적용 가능한 경우 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 파생되는 것들을 포함한다. 적합한 염은, 예를 들어, 약학 분야에 잘 알려진 많은 다른 산 및 염기 중에서 포타슘 및 소듐과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염과 같은 알칼리 토금속으로부터 파생되는 것들을 포함한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 용어 "비인간 동물"은 비인간 영장류, 양, 개와 같은 척추동물 및 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 작용제(때때로 본 명세서에서 "약물"로도 지칭됨)의 "유효량", "치료학적 유효량", "치료학적으로 유효한 투여량" 및 "치료학적으로 유효한 용량"은 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 사용될 때, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 기간의 증가 또는 질환으로 인한 손상(impairment) 또는 장애(disability)의 경감에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 작용제의 임의의 양을 지칭한다. 치료학적 유효량의 작용제는 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정하는 것에 의해서와 같은 숙련된 의사에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
용어 "치료"는 대상체의 병태 또는 질환의 임의의 치료를 지칭하며, 다음을 포함할 수 있다: (i) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환 또는 병태를 저해하는 것, 즉, 발병을 저지하는 것; 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉, 병태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (iii) 질환에 의해 유발된 병태, 즉, 질환의 증상을 개선하거나 또는 완화시키는 것. 치료는 다른 표준 요법과 병용하거나 또는 단독으로 사용될 수 있다. 대상체의 치료 또는 "요법"은 또한 질환과 관련된 증상, 합병증 또는 병태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 개선, 저해, 감속 또는 예방하기 위한 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 프로세스, 또는 대상체에 대한 작용제의 투여를 포함한다.
질환과 관련하여, "치료"는 유익하거나 또는 목적하는 임상 결과를 얻기 위한 접근 방식이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 또는 목적하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 중증도 감소, 주요 증상 강도 및 다른 관련 증상의 완화, 재발 빈도의 감소, 증상으로 고통받는 사람들의 삶의 질의 증가 및 증상의 치료에 필요한 다른 약물의 용량 감소를 비롯한 주요 증상의 임의의 양태의 개선.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 출발 물질은 상업적으로 쉽게 입수 가능하거나 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다.
감각 신경전달물질은 광범위하게 연구되었으며, 다양한 연구에서 다양한 신체 기능에 영향을 미치는 능력이 있는 것으로 나타났다. 면역 기능에 관여하는 주요 감각 신경전달물질 중 하나는 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(CGRP)이다. CGRP는 자극 부위에서 방출되어 즉각적인 반응에 영향을 미칠 뿐만 아니라 나머지 신경계로의 정보 흐름을 매개하기 때문에 신경면역 연결인자의 예가 된다. CGRP는 중요하며 고도로 발현되는 감각 신호이며, 신경-면역 커뮤니케이션 경로의 중요한 구성원이다. 가장 작은 직경의 무수초 감각 뉴런인 C 섬유는 이러한 신경펩타이드의 주요 공급원이다. 작은 직경은 이들이 중요한 역할을 나타내는 신경계에서 가장 낮은 역치 반응 요소 중 하나를 생성하게 한다. 현재까지, 이러한 낮은 역치는 통증 경로를 통해 손상/독소를 처음으로 나타내기 때문에 침해수용성 뉴런의 범주에 배치되었다. 이러한 분류는 c 섬유가 표면에서 조직 손상에 대한 핵심 반응인 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(transient receptor potential vanilloid 1: TRPV1)을 발현한다는 사실에 의해 보강된다. 그러나, 통증 역치 이하에서, C 섬유는 생리학적 시스템, 특히, 숙주에서 이들의 낮은 활성화 전위로 인한 숙주 방어 및 면역 반응의 활성화를 모니터링하는 데 중요한 역할을 할 가능성이 높다.
CGRP는 신경계 및 면역계 모두에서 TRPV1의 활성화에 대한 반응으로 방출된다. 신경계에서, TRPV1은 CNS의 말초에서 체세포까지 감각 c 섬유 뉴런의 전체 길이에 따라 발현된다. 이러한 뉴런은 신체의 모든 기관 및 조직을 자극한다. TRPV1의 주요 외인성 리간드는 캡사이신이지만, TRPV1은 또한 열(43℃ 초과), 양성자(약 pH 4.5), 아난다미드, 포스파티딜이노시톨(4,5)-바이포스페이트(PIP2)와 같은 지질 및 전압을 포함한 다양한 다른 내인성 효능제에 의해 활성화된다(도 1). 열 및 낮은 pH는 별개의 분자 인식 부위에 의해 TRPV1을 활성화한다(문헌[Assas et al. "Calcitonin gene-related peptide is a key neurotransmitter in the neuro-immune axis" Frontiers in Neuroscience, 2014, 14, 23] 및 본 명세서에 인용된 참고문헌).
감각 뉴런은 자극에 대한 민감도, 전도 속도(수초화) 및 신경펩타이드 함량과 관련하여 이질적이다. 각각의 감각 신경 말단은 Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9, 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(TRPV1), 일시적 수용체 전위 안키린 1(transient receptor potential ankyrin 1: TRPA1) 및 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 M 구성원 8(transient receptor potential cation channel subfamily M member 8: TRPM8)을 포함한 다양한 자극을 감지하기 위해 다양한 조합의 이온 채널을 발현한다(도 2). TRPV1은 고온 및 캡사이신에 반응하는 반면, TRPA1은 주로 화학적 및 기계적 스트레스뿐만 아니라 고추냉이 및 저온을 포함한 화학적 자극에 반응한다. TRPM8은 저온 및 멘톨에 반응한다. 유해하거나 또는 잠재적으로 유해한 자극을 감지하는 감각 뉴런의 특수화된 서브세트는 통각수용기(nociceptor)라고 하며, 이는 피부, 관절, 호흡기 및 위장관을 자극한다. 대부분의 통각수용기는 C-섬유라고 지칭되는 직경이 작고, 무수초의 느리게 전도하는 신경이다. 통각수용기는 TRPA1 및 TRPV1뿐만 아니라 ATP, 아데노신, 5-하이드록시트립타민, 시스테인일 류코트리엔 및 프로테이스-활성화된 수용체를 포함한 사이토카인, 지질 매개체 및 성장 인자에 대한 다양한 수용체를 발현한다. 따라서, 염증성 매개체를 포함한 다양한 자극제는 이러한 수용체를 통해 통각수용기의 활성화를 유도한다(도 2). 예를 들어, IL-4, IL-5 및 IL-13과 같은 유형 2 사이토카인은 감각 신경 활성화를 유도하고, 만성 가려움증을 유발한다. 또한, 흉선 기질 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin: TSLP)은 최근 아토피 피부염 환자의 피부에 있는 감각 신경에 있는 수용체인 TSLPR에 결합함으로써 TRPA1을 활성화하는 것으로 밝혀졌다. 또한, Th2 세포-유래 IL-31은 TRPV1+TRPA1+ 감각 신경을 활성화하고, 비만 세포와 무관한 가려움증을 유발한다. 특히, 통각수용기의 말단은 유해 자극 및 염증에 반응하여 빠르게 방출되는 CGRP, 물질 P 및 VIP와 같은 신경펩타이드를 포함한다. 이러한 신경펩타이드는 다양한 면역 세포에 직접 작용한다(도 2). 물질 P는 T 세포, 대식세포, DC, 비만 세포, 호산구 및 호중구를 비롯한 여러 면역 세포를 활성화하는 전염증성 신경펩타이드로 알려져 있다. VIP 및 CGRP의 기능은 Th2 사이토카인-유사 표현형에 특정되는 경향이 있다. 게다가, VIP는 DC 및 대식세포로부터 유래되는 염증성 사이토카인을 억제하는 반면, VIP는 Th2 세포 분화, 생존 및 이동을 촉진하고, CGRP는 비만 세포 탈과립을 유도하고 랑게르한스 세포를 변이시켜(shift) Th2 분화를 촉진한다. 이러한 신경펩타이드는 면역 세포의 추가 동원에 관여하는 비면역 세포에 영향을 미치고 혈관 투과성을 증가시킨다(문헌[Kabata H. et al. "Neuro-immune Crosstalk and Allergic Inflammation" J. Clin. Invest. 2019, 130, 1475-1482] 및 본 명세서에 인용된 참고문헌).
일시적 수용체 전위(TRP) 채널은 TRPA, TRPC, TRPM, TRPP, TRPL 및 TRPV를 포함하는 6개의 패밀리로 클러스터링되는 세포막에서 주로 발현되는 양이온 채널 패밀리이다. 이러한 채널은 열 감각 및 통증에서 소포체에서 Ca2+ 수준의 조절에 이르기까지 다양한 생리학적 과정에 기여할 가능성이 있다.
여러 TRP 채널이 TRPV1, TRPA1, TRPV4 및 TRPM8을 포함하는 수막을 자극하는 삼차신경 감각 뉴런에서 발현된다. 이러한 채널은 병리학적 관점(예를 들어, TRPA1에 대한 아크롤레인(acrolein)) 및 치료적 관점(예를 들어, TRPA1에 대한 파르테놀라이드(parthenolide)) 모두에서 편두통과 관련된 자극에 반응한다. 추가적인 조절제가 각각의 TRP 채널 아래에 열거되어 있다.
뇌막 구심성 신경(meningeal afferent)에서 TRP 채널의 활성화는 활동 전위 신호를 삼차신경 꼬리핵(trigeminal nucleus caudalis)(왼쪽)으로 유도하여 궁극적으로 두통을 유발한다(도 3). 이러한 뉴런에서 TRP 채널의 활성화는 또한 CGRP와 같은 신경펩타이드의 방출을 유도하여 혈관(오른쪽 및 하단)의 CGRP 수용체를 활성화하여 혈관확장을 유발하고 신경성 염증에 기여한다. 제시되지는 않았지만, TRP 채널은 또한 뇌막 구심성 신경의 중심 말단에서도 발현되고, CGRP는 이 시냅스에서 전달물질로서 방출되며, 둘 다 이 회로 내 신호전달에 기여할 수 있다. 감소된 CGRP 방출 감소에 간접적으로 기여할 수 있으며 TRP 채널의 막으로의 동원을 저해할 수 있는 BoNTA; CGRP 수용체를 차단하는 GEPANT; 세포외 CGRP를 격리하는 항-CGRP mAb; 및 CGRP 수용체에 결합하여 이를 차단하는 항-CGRP-R mAb를 포함하는 여러 편두통 치료제가 이 회로에서 작용할 수 있다(문헌[Benemei S. et al. "TRP Channels and Migraine: Recent Developments and New Therapeutic Opportunities" Pharmaceuticals, 2019, 12, 54] 및 본 명세서에 인용된 참고문헌).
급성 폐 손상(열적, 화학적, 바이러스)이 TRP 채널의 상향조절 및 이후의 CGRP의 활성화로 이어진다는 증거가 있다. 이는 폐 손상(급성기 사이토카인/매개체 방출을 동반한 폐부종)에 이어 유리질(hyaline) 막 형성, 섬유증 및 확산 능력 감소를 동반한 만성 폐 손상 모두를 초래한다. 다양한 유형의 폐 손상으로 인한 일반적인 경로인 급성 호흡곤란 증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome: ARDS)은 이러한 병원성 과정의 일부이다. 폐포를 둘러싼 면역학적 환경은 IL-6 및 IL-17을 포함한 Th17 사이토카인으로 전환되며, 이는 유인 인자(inciting agent)에 관계없이 일반적으로 나타나는 것으로 보인다.
연구에 따르면 심하게 분극화된 Th17 면역 반응은 SARS-유형 폐 손상의 특징이다. 도 4는 IL-17이 MERS 환자에서 가장 상향조절된 사이토카인임을 도시한다. 도 5는 COVID-19 환자 T-세포의 유세포 분석이 Th17 반응을 나타내는 것을 도시한다. Th17 세포가 폐를 포함한 여러 기관에서 섬유화를 촉진한다는 점을 감안할 때, CGRP 수용체를 저해하여 Th17 분극화를 방지하면 COVID-19의 섬유화 합병증을 줄일 수 있다. 따라서, CGRP 저해는 급성 염증성/바이러스 복제 단계(IL-6 상승을 특징으로 함) 및 진행성 ALI/ARDS 단계(IL-17/Th17에 의한 폐 변화) 모두에서 COVID-19 합병증을 완화할 수 있다.
COVID-19 감염은 급성 폐 손상 변화와 유사한 병리학적 진행을 거치며, 인간 숙주 면역계에 의해 역전되지 않으면 만성의 비가역적인 폐 손상으로 진행될 수 있다. 적어도 부분적으로, CGRP의 TRP 매개성 상향조절 및 그 결과로 인한 Th17 사이토카인 및 매개체로의 면역학적 이동이 COVID-19의 폐 병인에 기여하여 폐 손상을 초래한다고 예상하는 것이 합리적이다. 이러한 예비 데이터는 CGRP의 저해가 화학적 또는 다른 유인에 대한 이차적인 폐 염증을 차단할 수 있음을 시사할 수 있다.
본 발명에 따르면, COVID-19와 관련된 폐 손상이 있는 환자는 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 복용할 수 있다. 폐 손상은, 예를 들어, SARS-관련 코로나바이러스로 인한 바이러스 폐 손상일 수 있다.
환자는 또한 폐 염증성 장애, 만성 기침, 감기, 유행성 독감, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 중증 급성 중동 호흡기 증후군, 중동 호흡기 증후군, 크룹(croup), 급성 폐 손상, 특발성 호흡곤란 증후군 또는 특발성 폐 섬유증 폐고혈압, 신생아 폐고혈압, 신생아 기관지폐 이형성증, 폐 색전증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종(emphysema), 세기관지염, 기관지확장증, 방사선 폐렴, 과민증, 흉막 삼출, 백일해, 흉막염, 폐렴, 석면증, 급성 염증성 천식, 급성 연기 흡입, 알레르기성 천식, 업무-관련 천식, 의인성 천식, 결절성 경화증, 낭포성 섬유증, 결핵, 폐암, 유육종증, 수면 무호흡증, 폐활량 측정, 유아 돌연사 증후군, 폐포 단백증 또는 알파-L-프로테이스 결핍과 관련될 수 있는 또 다른 폐 손상을 앓을 수 있다. 폐 염증은 COVID-19 외에도 위의 두 가지 이상의 장애와 관련이 있을 수 있다.
폐 손상은 CGRP 항체, CGRP 수용체 항체, CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체로부터의 항원-결합 단편, CGRP 주입 저해 단백질, CGRP 생물 중화제, CGRP 수용체 길항제, 소분자 CGRP 저해제 또는 폴리펩타이드 CGRP 저해제를 포함할 수 있는 CGRP 저해제를 투여함으로써 치료될 수 있다. 항원-결합 단편은 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체로부터의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 중쇄 가변 영역은 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있고/있거나 경쇄 가변 영역은 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3를 포함한다. 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역은 CGRP 또는 CGRP 수용체 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, CGRP 저해제는 생물학적 제제일 수 있으며, 이는, 즉, 항체, 항체 단편 또는 펩타이드로부터 선택될 수 있다. 이러한 생물학적 제제는 약 900달톤 초과, 예를 들어, 1,100달톤 초과, 1,300달톤 초과, 1,500달톤 초과, 5,000달톤 초과, 10,000달톤 초과, 50,000달톤 초과 또는 100,000달톤 초과의 질량을 갖는 분자를 포함한다. 상업적으로 입수 가능하거나 또는 현재 연구 중인 CGRP 생물학적 제제의 예는 다음을 포함한다. 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Company)로부터 입수 가능한 EMGALITY™(갈카네주맙-gnlm)는 칼시토닌-유전자 관련 펩타이드(CGRP) 리간드에 특이적인 인간화된 IgG4 단일클론 항체이다. 갈카네주맙-gnlm은 재조합 DNA 기술에 의해 차이니즈 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary: CHO) 세포에서 생산된다. 갈카네주맙-gnlm은 2개의 동일한 면역글로불린 카파 경쇄 및 2개의 동일한 면역글로불린 감마 중쇄로 구성되며, 전체 분자량은 대략 147kDa이다. 테바 파마슈티컬 인더스트리스(Teva Pharmaceutical Industries)로부터 입수 가능한 AJOVY™(프레마네주맙-vfrm) 주사제는 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(CGRP) 리간드에 특이적인 완전히 인간화된 IgG2Da/카파 단일클론 항체이다. 프레마네주맙-vfrm은 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합 DNA 기술에 의해 생산된다. 항체는 1324개의 아미노산으로 구성되며, 분자량은 대략 148kDa이다. 에이치. 룬드벡 에이/에스(H. Lundbeck A/S)로부터 입수 가능한 VYEPTI™(엡티네주맙-jjmr)는 효모(피키아 파스토리스(Pichia pastoris))를 사용하여 제조된 완전히 인간화된 IgG1 항체이다. 암젠 인크(Amgen Inc.)로부터 입수 가능한 AIMOVIG™(에레누맙-aooe) 주사제는 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드 수용체에 높은 친화력으로 결합하는 인간 면역글로불린 G2(IgG2) 단일클론 항체이다. 에레누맙-aooe는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합 DNA 기술을 사용하여 생산된다. 이것은 각각 456개의 아미노산을 포함하는 2개의 중쇄 및 각각 대략적인 분자량이 150kDa인 216개의 아미노산을 포함하는 람다 하위클래스의 2개의 경쇄로 구성된다.
또 다른 양태에서, CGRP 저해제는 소분자 CGRP 저해제일 수 있다. 예를 들어, CGRP 저해제는 올세게판트, 텔카게판트, 우브로게판트, 아토게판트, 리메게판트 및 자베게판트로부터 선택될 수 있는 CGRP 수용체 길항제일 수 있다.
리메게판트의 화학식은 C28H28F2N6O3이며, IUPAC 명칭은 [(5S,6S,9R)-5-아미노-6-(2,3-다이플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일] 4-(2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트이다. 리메게판트는 또한 BHV-3000로도 알려져 있으며 이로 지칭된다.
리메게판트의 구조는 하기와 같다:
리메게판트는, 예를 들어, 2011년 4월 21자로 공개된 WO 2011/046997에 기술되어 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 리메게판트는 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 바람직한 염 형태는 2013년 9월 6일자로 공개된 WO 2013/130402에 기술되어 있다.
염 형태의 화학식은 C28H28F2N6O3·0.5 H2SO4·1.5 H2O이며, 구조는 하기와 같다:
또 다른 CGRP 길항제는 2011년 10월 6일자로 공개된 WO 2011/123232에 기술되어 있으며, 하기 구조(BHV-3500으로도 알려져 있음)를 갖는 자베게판트(이전에 "바제게판트(vazegepant)"로 공지됨)이다:
또 다른 CGRP 길항제는 하기 구조를 갖는 우브로게판트이다:
또 다른 CGRP 길항제는 하기 구조를 갖는 아토게판트이다:
또 다른 CGRP 길항제는 하기 구조를 갖는 올세게판트이다:
전형적으로, 본 발명에 따르면, 폐 손상을 치료하기 위해 섭취되는 CGRP 저해제는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어 및 에어로졸과 같은 것을 포함하는 임의의 적합한 투여 형태로 제조될 수 있는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다.
본 발명의 CGRP 저해제를 포함하는 약제학적 조성물은 또한 전형적으로, 예를 들어, 결합제, 윤활제, 희석제, 코팅제, 붕괴제, 장벽층 성분, 활택제, 착색제, 용해도 향상제, 겔화제, 충전제, 단백질, 보조인자, 유화제, 가용화제, 현탁제, 향미제, 방부제 및 이들의 혼합물과 같은 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 당업자는 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제가 본 발명에 따른 제형에 포함될 수 있음을 알 것이다. 부형제의 선택은 제형 내 조성물의 특성 및 다른 약리학적 활성 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다. 적절한 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며(문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hill] 참조), 예상치 못한 특성을 갖는 신규한 설하 제형을 생성하는 데 이용되었다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체의 예는 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제조물, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔트검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리바이닐-피롤리돈(PVP), 활석, 칼슘 설페이트, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산 완충 용액, 유화제, 등장성 식염수, 무발열원수 및 이들의 조합물을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 원하는 경우, 붕해제도 조합될 수 있으며, 예시적인 붕해제는 가교된 폴리바이닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 이의 염일 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 양태에서, 향미제는 민트, 페퍼민트, 베리, 체리, 멘톨 및 소듐 클로라이드 향미제 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 본 발명의 양태에서, 감미료는 당, 수크랄로스, 아스파탐, 아세설팜, 테오탐 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 종래의 방법, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부양, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 공정 등에 의해 제조될 수 있다.
일 양태에서, CGRP 저해제는 1일 약 1㎎ 내지 1000㎎의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, CGRP 저해제는 1일 약 1㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 40㎎, 50㎎, 60㎎, 70㎎, 80㎎, 90㎎, 100㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 400㎎, 500㎎, 750㎎ 또는 1000㎎의 용량으로 투여된다. 일 양태에서, CGRP 저해제는 경구로 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, CGRP 저해제는 비강내로 또는 코에서 뇌로 투여될 수 있다. 경구로 투여되는 CGRP 저해제의 예는 리메게판트이다. 비강내로 또는 코에서 뇌로 투여되는 CGRP 저해제의 예는 자베게판트이다.
본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 다른 전형적인 경로는 제한 없이 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장 및 질을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본 발명의 소정의 실시형태에 따른 약제학적 조성물은 환자에게 조성물을 투여할 때 그 안에 함유된 활성 성분이 생체이용 가능하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다.
고체 조성물은 일반적으로 용량당 약 1㎎ 내지 약 1000㎎의 활성 성분을 제공하는 투여 단위로 제형화된다. 고체 투여 단위의 일부 예는 0.1㎎, 1㎎, 10㎎, 37.5㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 300㎎, 500㎎, 600㎎ 및 1000㎎이다. 본 발명에 따른 전형적인 용량 범위는 약 10㎎ 내지 600㎎, 25㎎ 내지 300㎎, 25㎎ 내지 150㎎, 50㎎ 내지 100㎎, 60㎎ 내지 90㎎ 및 70㎎ 내지 80㎎을 포함한다. 액체 조성물은 일반적으로 1 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 단위 투여량 범위에 있다. 액체 투여 단위의 일부 예는 0.1 ㎎/㎖, 1 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖ 및 100 ㎎/㎖이다.
일 양태에서, 약제학적 조성물은 약 50중량% 내지 60중량%의 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 약 30중량% 내지 35중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 2중량% 내지 7중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 3중량% 내지 7중량%의 크로스카멜로스 소듐 및 약 0.1중량% 내지 1.0중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 57.1중량%의 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 약 33.4중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 4.0중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 5.0중량%의 크로스카멜로스 소듐 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 70중량% 내지 80중량%의 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 약 10중량% 내지 20중량%의 어류 젤라틴, 약 10중량% 내지 20중량%의 충전제 및 0.1중량% 내지 5.0중량%의 향미제를 포함할 수 있다.
흡입기 및 분무기와 같은 당업자에게 공지된 의료 장치는 본 발명에 따라 환자에게 CGRP 저해제를 투여하는 데 사용될 수 있다. 이러한 장치는, 예를 들어, 정량 흡입기, 건조 분말 흡입기, 연무 흡입기 및 분무기를 포함한다. 이러한 장치는 상업적으로 쉽게 이용 가능하다.
본 발명에 따른 방법은 인터류킨 저해제를 독립적으로 또는 CGRP 저해제와 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 인터류킨 저해제는 IL-6 저해제, IL-9 저해제, IL-17 저해제 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 실시형태에서, CGRP 저해제는 제넨테크 유에스에이 인크(Genentech USA, Inc)로부터 입수 가능한 IL-6 수용체 길항제인 ACTEMRA®(토실리주맙)와 조합하여 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, CGRP 저해제는 얀센 바이오텍, 인크(Janssen Biotech, Inc)로부터 입수 가능한 IL-6 저해제인 SYLVANT®(실툭시맙)와 조합하여 투여될 수 있다. CGRP 저해제와 조합하여 사용될 수 있는 다른 IL-6 저해제의 예는 올로키주맙(CDP6038), 엘실리모맙, BMS-945429(ALD518), 시루쿠맙(CNTO136), 레빌리맙(BCD-089) 및 CPSI-2364이다. IL-17 저해제의 예는 노바티스 인터내셔널 에이지(Novartis International AG)로부터 입수 가능한 COSENTYX®(세쿠키누맙), 엘리 릴리 앤 컴퍼니로부터 입수 가능한 TALTZ®(이세키주맙) 및 바슈 헬스 컴퍼니즈, 인크(Bausch Health Companies, Inc)로부터 입수 가능한 SILIQ®(브로달루맙)를 포함한다. CGRP 저해제와 조합하여 사용될 수 있는 다른 인터류킨 저해제의 예는 ARCALYST®(릴로나셉트), ILARIS®(카나키누맙), KINERET®(아나킨라), CINQAIR®(레슬리주맙), STELARA®(우스테키누맙), FACENRA®(벤랄리주맙), NUCALA®(메폴리주맙), DUPIXENT®(두필루맙), ILUMYA®(틸드라키주맙), TREMFYA®(구셀쿠맙), KEVZARA®(사릴루맙), SIMULECT®(바실릭시맙), SKYRIZI®(리산키주맙), ZENAPAX®(다클리주맙) 및 ZINBRYTA®(다클리주맙)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, CGRP 저해제는 항-바이러스제 또는 항-감염제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, CGRP 저해제는 길리어드 사이언시스, 인크.(Gilead Sciences, Inc.)에 의해 개발된 렘데시비르(GS-5734), 애브비, 인크.(AbbVie, Inc.)로부터 입수 가능한 NORVIR®(리토나비르), 애브비, 인크로부터 입수 가능한 로피나비르 또는 KALETRA®(리토나비르 및 로피나비르의 조합)와 조합하여 투여될 수 있다. 조합은 인터페론 베타를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 리메게판트는 렘데시비르와 조합하여 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 리메게판트는 KALETRA® 및 선택적으로 인터페론 베타와 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 예에서, CGRP 저해제는 항-세균제, 예를 들어, 항-말라리아제와 함께 투여될 수 있다. 항-세균제는 클로로퀸(CQ), 하이드록시클로로퀸(HCQ), 아지트로마이신 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 리메게판트는 클로로퀸(CQ), 하이드록시클로로퀸(HCQ), 아지트로마이신, 또는 클로로퀸(CQ) 또는 하이드록시클로로퀸(HCQ)과 아지트로마이신의 조합물과 함께 투여될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 사용하기 위한 지침을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 지침은 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 폐 손상을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물의 투여에 대한 설명을 포함한다. 키트는, 예를 들어, 개체가 폐 손상이 있는지 여부 또는 개체가 폐 손상을 입을 위험이 있는지 여부를 확인하는 것에 기초하여 치료에 적합한 개체를 선택하는 것에 대한 설명을 포함할 수 있다. 지침은 전형적으로 약제학적 조성물이 환자에게 제공되는 관할권에 대한 권한을 갖는 규제 기관의 요구 사항에 따라 패키지 삽입물 또는 라벨의 형태로 제공된다.
또 다른 실시형태에서, COVID-19와 관련된 폐 부종의 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19와 관련된 폐 부종을 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, COVID-19와 관련된 신경성 염증의 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19와 관련된 신경성 염증을 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 환자에서 COVID-19와 관련된 폐 손상과 관련된 증상, 합병증 또는 병태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 개선, 저해, 감속 또는 예방하는 방법은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 환자에서 COVID-19와 관련된 폐 손상을 예방하는 방법은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, COVID-19와 관련된 폐 부종의 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19와 관련된 폐 부종을 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, COVID-19와 관련된 신경성 염증의 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19와 관련된 신경성 염증을 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, COVID-19와 관련된 일시적 수용체 전위 채널의 상향조절을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, COVID-19와 관련된 세균 또는 바이러스 감염이 환자에서 다른 사람으로 전파되는 것을 늦추거나 또는 예방하는 방법은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
이러한 모든 방법에 대한 설명은 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 투여함으로써 COVID-19와 관련된 폐 손상을 치료하는 방법에 대해 위에 제공된 설명과 동일하거나 또는 유사하다.
다음의 예는 설명을 목적으로 제공되며, 뒤따르는 청구범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1 - COVID-19의 치료
하기 프로토콜은 본 발명에 따라 환자를 치료하기 위한 임상 연구를 설명한다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 저자명 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공개 번호로 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 본 명세서에 기재되고 청구된 본 발명의 날짜를 기준으로 당업자에게 공지된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 원용된다. 그러나, 본 명세서에서 참조의 인용은 그러한 참조가 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
당업자는 본 명세서에 기술된 특정 절차에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 일상적인 실험만 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되며, 하기 청구범위에 포함된다. 예를 들어, 본 명세서의 설명 및 실시예에 구체적으로 개시된 것 이외의 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용될 수 있다. 또한, 항목의 목록 내의 특정 항목 또는 더 큰 항목의 그룹 내의 항목의 서브세트 그룹은 본 명세서에 이러한 조합을 확인하는 특정 개시내용이 있는지 여부에 관계없이 다른 특정 항목, 항목의 서브세트 그룹 또는 더 큰 항목의 그룹과 결합될 수 있는 것으로 의도된다.
Claims (41)
- COVID-19의 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 환자에서 COVID-19와 관련된 폐 손상과 관련된 증상, 합병증 또는 병태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 개선, 저해, 감속 또는 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 환자에서 COVID-19와 관련된 폐 손상을 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- COVID-19와 관련된 폐 부종의 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19와 관련된 폐 부종을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- COVID-19와 관련된 신경성 염증의 치료를 필요로 하는 환자에서 COVID-19와 관련된 신경성 염증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- COVID-19와 관련된 일시적 수용체 전위 채널의 상향조절을 특징으로 하는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- COVID-19와 관련된 세균 또는 바이러스 감염이 환자에서 다른 사람으로 전파되는 것을 늦추거나 또는 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 CGRP 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 또 다른 폐 손상을 갖는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 다른 폐 손상은 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 인간 메타뉴모바이러스(human metapneumovirus), 아데노바이러스(adenovirus), 리노바이러스(rhinovirus), 엔테로바이러스(enterovirus), 한타바이러스(hantavirus), 코로나바이러스(coronavirus) 또는 이들의 조합에 의해 유발되는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 다른 폐 손상은 MERS-관련 코로나바이러스에 의해 유발되는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 환자는 폐 염증이 있는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 폐 염증은 폐 염증성 장애, 만성 기침, 감기, 유행성 독감, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 중증 급성 중동 호흡기 증후군, 중동 호흡기 증후군, 크룹(croup), 급성 폐 손상, 특발성 호흡곤란 증후군 또는 특발성 폐 섬유증 폐고혈압, 신생아 폐고혈압, 신생아 기관지폐 이형성증, 폐 색전증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 세기관지염, 기관지확장증, 방사선 폐렴, 과민증, 흉막 삼출, 백일해, 흉막염, 폐렴, 석면증, 급성 염증성 천식, 급성 연기 흡입, 알레르기성 천식, 업무-관련 천식, 의인성 천식, 결절성 경화증, 낭포성 섬유증, 결핵, 폐암, 유육종증, 수면 무호흡증, 폐활량 측정, 유아 돌연사 증후군, 폐포 단백증 또는 알파-L-프로테이스 결핍과 관련되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CGRP 저해제는 CGRP 항체, CGRP 수용체 항체, CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체로부터의 항원-결합 단편, CGRP 주입 저해 단백질, CGRP 생물 중화제, CGRP 수용체 길항제, 소분자 CGRP 저해제 또는 폴리펩타이드 CGRP 저해제를 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 항원-결합 단편은 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체로부터의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역 중 하나 또는 둘 다를 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역은 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체의 중쇄 가변 영역으로부터의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3를 포함하고/하거나 상기 경쇄 가변 영역은 CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역은 CGRP 또는 CGRP 수용체 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 CGRP 항체는 갈카네주맙(galcanezumab)-gnlm, 프레마네주맙(fremanezumab)-vfrm, 엡티네주맙(eptinezumab)-jjmr 및 에레누맙(erenumab)-aooe로부터 선택되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 CGRP 수용체 길항제는 올세게판트(olcegepant), 텔카게판트(telcagepant), 우브로게판트(ubrogepant), 아토게판트(atogepant), 리메게판트(rimegepant) 및 자베게판트(zavegepant)로부터 선택되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 CGRP 수용체 길항제는 리메게판트인, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 CGRP 수용체 길항제는 자베게판트인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CGRP 저해제는 비강내로, 또는 코에서 뇌로(nose-to-brain) 또는 상기 환자의 폐에 직접 전달함으로써 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인터류킨 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 인터류킨 저해제는 IL-6 저해제, IL-9 저해제, IL-17 저해제 또는 이들의 조합인, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 IL-6 저해제는 ACTEMRA®(토실리주맙(tocilizumab)) 및 SYLVANT®(실툭시맙(siltuximab))로부터 선택되는 적어도 1종인, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 IL-6 저해제는 ACTEMRA®(토실리주맙)인, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 IL-6 저해제는 올로키주맙(olokizumab)(CDP6038), 엘실리모맙(elsilimomab), BMS-945429(ALD518), 시루쿠맙(sirukumab)(CNTO136), 레빌리맙(levilimab)(BCD-089) 및 CPSI-2364로부터 선택되는 적어도 1종인, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 IL-17 저해제는 COSENTYX®(세쿠키누맙(secukinumab)), TALTZ®(이세키주맙(ixekizumab)) 및 SILIQ®(브로달루맙(brodalumab))로부터 선택되는 적어도 1종인, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 인터류킨 저해제는 ARCALYST®(릴로나셉트(rilonasept)), ILARIS®(카나키누맙(canakinumab)), KINERET®(아나킨라(anakinra)), CINQAIR®(레슬리주맙(reslizumab)), STELARA®(우스테키누맙(ustekinumab)), FACENRA®(벤랄리주맙(benralizumab)), NUCALA®(메폴리주맙(mepolizumab)), DUPIXENT®(두필루맙(dupilumab)), ILUMYA®(틸드라키주맙(tildrakizumab)), TREMFYA®(구셀쿠맙(guselkumab)), KEVZARA®(사릴루맙(sarilumab)), SIMULECT®(바실릭시맙(basiliximab)), SKYRIZI®(리산키주맙(risankizumab)), ZENAPAX®(다클리주맙(daclizumab)) 및 ZINBRYTA®(다클리주맙(daclizumab))로부터 선택되는 적어도 1종인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-바이러스제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 항-바이러스제는 렘데시비르(remdesivir), 리토나비르(ritonavir), 로피나비르(lopinavir) 또는 이들의 조합물을 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 항-바이러스제는 인터페론 베타를 추가로 포함하는, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 항-바이러스제는 렘데시비르를 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 항-바이러스제는 리토나비르 및 로피나비르를 포함하는, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 항-바이러스제는 인터페론 베타를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-세균제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 항-세균제는 항-말라리아제를 포함하는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 항-말라리아제는 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아지트로마이신 또는 이들의 조합물을 포함하는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 항-말라리아제는 하이드록시클로로퀸 및 아지트로마이신을 포함하는, 방법.
- 약제학적 조성물로서, CGRP 저해제와, 인터류킨 저해제, 항-바이러스제 및 항-세균제로부터 선택되는 적어도 1종을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 환자에서 폐 손상과 관련된 병태를 치료하기 위한 키트로서,
(a) 제39항의 약제학적 조성물; 및
(b) 상기 약제학적 조성물의 투여에 대한 지침
을 포함하는, 키트. - 제40항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하기 위한 기구를 추가로 포함하는, 키트.
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