JP2023532617A - Ｃｇｒｐ阻害剤による肺損傷の治療方法 - Google Patents
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Abstract
ＣＯＶＩＤ－１９の治療を必要とする患者において、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含む、方法が提供される。ＣＯＶＩＤ－１９の治療を必要とする患者において、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための医薬組成物であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を含む、医薬組成物も提供される。【選択図】なし
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関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９９３，４５１号の優先権、及び米国特許法第１１９条の下でそこから生じる全ての利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９９３，４５１号の優先権、及び米国特許法第１１９条の下でそこから生じる全ての利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
呼吸器疾患は、世界中で広範囲にわたる問題を呈する。これらは、炎症状態、感染症、外傷、塞栓症、及び遺伝性疾患を含む、いくつかの主要なカテゴリーに分類される。ウイルスによって引き起こされる感染症は、最も多い呼吸器疾患の１つである。
コロナウイルスは、動物又はヒトに病気を引き起こし得るウイルスの大きなファミリーである。ヒトにおいて、いくつかのコロナウイルスは、一般的な風邪から、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）及び重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）などのより重篤な疾患までの範囲の呼吸器感染を引き起こすことが知られている。２０１９新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、ヒトからヒトへと広がる可能性のある呼吸器疾患である。ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすウイルスは、中国の武漢での大発生に関する調査中に初めて確認された新型コロナウイルス（「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」と呼ばれる）である。
ＣＯＶＩＤ－１９は、ごく最近になって発見されたコロナウイルスによって引き起こされる感染性疾患である。この疾患は世界中に急速に広がり、何十万人もの人々に感染し、パンデミックを引き起こした。ＣＯＶＩＤ－１９は、主に、感染者が咳又はくしゃみをしたときにこの感染者と接触することにより広がる。ＣＯＶＩＤ－１９は、ヒトがウイルスの付着している表面又は物体に触れ、その後、自身の目、鼻、又は口に触れたときにも広がる。この疾患は、咳及び発熱などのインフルエンザ様の症状を伴う呼吸器疾患を引き起こす。ＣＯＶＩＤ－１９ウイルスに感染したほとんどのヒトは、軽度から中等度の呼吸器疾患を経験し、特別な治療を必要とすることなく回復する。しかしながら、高齢者、並びに心血管疾患、糖尿病、慢性呼吸器疾患、及びがんなどの基礎疾患を有する者は、死に至り得る重篤な疾患を発症する可能性が高い。
ＣＯＶＩＤ－１９の重篤な症例を有する患者は、肺（肺組織）損傷を経験する。これらの障害の多くにおける肺損傷の一般的な要因は、好中球、マクロファージ、及び好酸球などの炎症性細胞の流入に関連している。炎症性細胞は、組織を損傷し、かつ生理学的変化を引き起こす可能性のある有害酵素を放出する。エラスターゼは、炎症性細胞が放出する有害酵素のカテゴリーの１つである。エラスターゼ酵素は肺内の弾性線維（エラスチン）を分解する。エラスターゼ酵素によって引き起こされた損傷は、組織カリクレイン（ＴＫ）の放出を引き起こす場合があり、肺に追加の炎症性細胞を引き付けるカスケードを誘発し得る。この追加の炎症性細胞の流入により、より多くのエラスターゼ酵素が放出され、肺組織損傷の「悪循環」が生じる。現在、ＣＯＶＩＤ－１９の進行を止める療法は存在しない。
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、３７アミノ酸神経ペプチドであり、カルシトニン、アドレノメデュリン、及びアミリンを含むペプチドファミリーに属する。ヒトでは、２つの形態のＣＧＲＰ（ａ－ＣＧＲＰ及び１３－ＣＧＲＰ）が存在し、同様の活性を有する。これらは３つのアミノ酸だけ異なり、差次的分布を呈する。少なくとも２つのＣＧＲＰ受容体サブタイプも差次的活性を説明し得る。ＣＧＲＰ受容体は、疼痛シグナル伝達経路、頭蓋内動脈、及びマスト細胞内に位置し、その活性化は、片頭痛病態生理学において因果的役割を果たすことが知られている。
ＣＧＲＰは、神経免疫軸における主要な神経伝達物質としても知られている（Ａｓｓａｓ ｅｔ ａｌ．“Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏ－ｉｍｍｕｎｅ ａｘｉｓ”Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，１４，２３）。ＣＧＲＰニューロペプチドは、主に一過性受容体電位（ＴＲＰ）イオンチャネル活性化を介して、様々な外的刺激（感染、化学的、熱、機械的）及び内的刺激に応答して、侵害受容性（疼痛）ニューロン及び複数の他の細胞型によって放出される。ＴＲＰの活性化によって放出されるＣＧＲＰは、人体上のバリア表面における神経系と免疫系との間の相互作用に関与する主要な神経ペプチドである。ＣＧＲＰ放出は、腫脹、血流増加、及び浮腫を介して炎症を媒介することが知られている。これは、ＩＬ－６及び他の炎症促進性サイトカイン（ＩＬ－１７、ＩＬ－９）を増加させ、Ｔ細胞分化をＴｈ２及びＴｈ１７に極性化させる（Ｋａｂａｔａ Ｈ．ｅｔ ａｌ．”Ｎｅｕｒｏ－ｉｍｍｕｎｅ Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９，１３０，１４７５－１４８２）。
正鎖ＲＮＡウイルス（ライノウイルス）及び負鎖（ＲＳＶ、麻疹）ＲＮＡウイルスの両方がＴＲＰチャネルを上方制御することが示されている。上方制御されたＴＲＰの活性化は、呼吸器感染における咳反射の推定的な原因であり、ＴＲＰチャネルの増加によりウイルス複製に有益なＣａ２＋の増加がもたらされる。多様なＴＲＰ活性化は、浮腫及び神経原性炎症を媒介するＣＧＲＰの放出に集中する（Ｂｅｎｅｍｅｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ．“ＴＲＰ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ Ｍｉｇｒａｉｎｅ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１９，１２，５４）。
したがって、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための新たな療法が所望される。
本発明により、ＣＧＲＰ阻害剤を単独で又は他の治療上有効な薬剤と組み合わせて投与することによって、ＣＯＶＩＤ－１９を治療することが可能になり得る。ＣＯＶＩＤ－１９の治療を必要とする患者において、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含む、方法が提供される。
患者において、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する症状、合併症若しくは状態、又は生化学的兆候の発症、進行、発現、重症度、又は再発を逆転させる、緩和する、改善する、抑制する、減速させる、又は予防するための方法であって、治療上有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含む、方法も提供される。
また、患者においてＣＯＶＩＤ－１９を予防するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含む、方法も提供される。
ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺浮腫の治療を必要とする患者において、それを治療するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含む、方法も提供される。
ＣＯＶＩＤ－１９に関連する神経原性炎症の治療を必要とする患者において、それを治療するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含む、方法も提供される。
一過性受容体電位チャネルの上方制御を特徴とするＣＯＶＩＤ－１９に関連する障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を投与することを含む、方法も提供される。
ＣＯＶＩＤ－１９に関連する細菌又はウイルス感染が、患者から別の者への伝染することを減速させるか、又は予防するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含む、方法も提供される。
本発明による治療に好適な肺損傷は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるウイルス性肺損傷である。肺損傷は、肺炎症、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺炎症、例えば、肺臓炎などであってもよい。
ＣＧＲＰ阻害剤は、ＣＧＲＰ抗体、ＣＧＲＰ受容体抗体、ＣＧＲＰ抗体若しくはＣＧＲＰ受容体抗体由来の抗原結合断片、ＣＧＲＰ注入阻害タンパク質、ＣＧＲＰ生物中和剤、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬、小分子ＣＧＲＰ阻害剤、又はポリペプチドＣＧＲＰ阻害剤を含んでもよい。
一態様では、ＣＧＲＰ阻害剤は、ＣＧＲＰ抗体、ＣＧＲＰ受容体抗体、又はＣＧＲＰ抗体若しくはＣＧＲＰ受容体抗体由来の抗原結合断片を含んでもよい。抗原結合断片は、ＣＧＲＰ抗体又はＣＧＲＰ受容体抗体由来の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の一方又は両方を含んでもよい。重鎖可変領域は、ＣＧＲＰ抗体又はＣＧＲＰ受容体抗体の重鎖可変領域由来のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含んでいてもよく、及び／又は軽鎖可変領域は、ＣＧＲＰ抗体又はＣＧＲＰ受容体抗体の軽鎖可変領域由来のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域は、ＣＧＲＰ又はＣＧＲＰ受容体抗体の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域を含んでもよい。ＣＧＲＰ抗体は、ガルカネズマブ－ｇｎｌｍ、フレマネズマブ－ｖｆｒｍ、エプチネズマブ－ｊｊｍｒ、及びエレヌマブ－ａｏｏｅから選択されてもよい。
別の態様では、ＣＧＲＰ阻害剤は、小分子ＣＧＲＰ阻害剤であってもよい。ＣＧＲＰ阻害剤は、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬であってもよい。ＣＧＲＰ受容体拮抗薬は、オルセゲパント、テルカゲパント、ウブロゲパント、アトゲパント、リメゲパント、及びザベゲパントから選択されてもよい。一実施形態では、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬は、リメゲパントであってもよい。別の実施形態では、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬は、ザベゲパントであってもよい。ＣＧＲＰ阻害剤は、鼻腔内投与又は鼻から脳へ投与されてもよい。
本方法は、患者にインターロイキン阻害剤を投与することを更に含んでもよい。インターロイキン阻害剤は、ＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、又はそれらの組み合わせであってもよい。一実施形態では、ＩＬ－６阻害剤は、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）及びＳＹＬＶＡＮＴ（登録商標）（シルツキシマブ）から選択される少なくとも１つであってもよい。例えば、ＩＬ－６阻害剤は、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）であってもよい。別の実施形態では、ＩＬ－６阻害剤は、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、ＢＭＳ－９４５４２９（ＡＬＤ５１８）、シルクマブ（ＣＮＴＯ１３６）、レビリマブ（ＢＣＤ－０８９）、及びＣＰＳＩ－２３６４から選択される少なくとも１つであってもよい。
ＩＬ－１７阻害剤は、ＣＯＳＥＮＴＹＸ（登録商標）（セクキヌマブ）、ＴＡＬＴＺ（登録商標）（イキセキズマブ）、及びＳＩＬＩＱ（登録商標）（ブロダルマブ）から選択される少なくとも１つであってよい。
更に別の実施形態では、インターロイキン阻害剤は、ＡＲＣＡＬＹＳＴ（登録商標）（リロナセプト）、ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）（カナキヌマブ）、ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）（アナキンラ）、ＣＩＮＱＡＩＲ（登録商標）（レスリズマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、ＦＡＣＥＮＲＡ（登録商標）（ベンラリズマブ）、ＮＵＣＡＬＡ（登録商標）（メポリズマブ）、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）（デュピルマブ）、ＩＬＵＭＹＡ（登録商標）（チルドラキズマブ）、ＴＲＥＭＦＹＡ（登録商標）（グセルクマブ）、ＫＥＶＺＡＲＡ（登録商標）（サリルマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標）（バシリキシマブ）、ＳＫＹＲＩＺＩ（登録商標）（リサンキズマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、及びＺＩＮＢＲＹＴＡ（登録商標）（ダクリズマブ）から選択される少なくとも１つであってもよい。
本方法は、抗ウイルス剤を患者に投与することを更に含んでもよい。抗ウイルス剤は、レムデシビル、リトナビル、ロピナビル、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。抗ウイルス剤は、インターフェロンβを更に含んでもよい。一実施形態では、抗ウイルス剤は、レムデシビルを含んでもよい。別の実施形態では、抗ウイルス剤は、リトナビル及びロピナビルを含んでもよい。抗ウイルス剤は、インターフェロンβを更に含んでもよい。
本方法は、抗菌剤を患者に投与することを更に含んでもよい。抗菌剤は、抗マラリア剤を含んでもよい。一実施形態では、抗マラリア剤は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。別の実施形態では、抗マラリア剤は、ヒドロキシクロロキン及びアジスロマイシンを含んでもよい。
ＣＧＲＰ阻害剤と、インターロイキン阻害剤、抗ウイルス剤、及び抗菌剤から選択される少なくとも１つと、を含む、医薬組成物も提供される。
患者においてＣＯＶＩＤ－１９に関連する状態を治療するためのキットも提供される。本キットは、医薬組成物と、医薬組成物を投与するための説明書と、を含んでもよい。本キットは、吸入器、ネブライザー等、医薬組成物を投与するための装置を更に含んでもよい。
本発明を実施する際に当業者を支援するために、以下の詳細な説明が提供される。当業者であれば、本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に修正及び変形を加えることができる。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本記述で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。
本出願で使用される場合、別途本明細書で明示的に提供される場合を除き、以下の用語は各々、以下に記載の意味を有するものとする。追加の定義は、本出願を通して記載される。用語が本明細書で具体的に定義されていない場合、その用語には、本発明を説明する際のその用語の使用に関連してその用語を適用する当業者によって当該技術分野で認識されている意味が与えられる。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が明らかにそうではないと指示しない限り、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（すなわち少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値又は組成に対する許容誤差範囲内の値又は組成を指し、これは、その値又は組成がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの制限に部分的に依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従って、１標準偏差以内又は１標準偏差超を意味し得る。あるいは、「約」は、最大１０％又は２０％（すなわち±１０％又は±２０％）の範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇ～３．３ｍｇ（１０％の場合）又は２．４ｍｇ～３．６ｍｇ（２０％の場合）の任意の数を含むことができる。更に、特に生体系又は生物学的過程に関して、この用語は、最大１桁又は最大５倍の値を意味し得る。特定の値又は組成が本出願及び特許請求の範囲に提供される場合、別段の記載がない限り、「約」の意味は、その特定の値又は組成の許容誤差範囲内であると想定されるべきである。
「投与」という用語は、当業者に既知の様々な方法及び送達システムのうちのいずれかを使用して、治療薬を含む組成物を対象に物理的に導入することを指す。投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１以上の長期間にわたって行うこともでき、治療有効量又は治療量以下用量とすることができる。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語（Ａｂ）は、抗原に特異的に結合し、かつジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリン、又はその抗原結合部分を指すが、これらに限定されない。重鎖は各々、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと省略される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含む。軽鎖は各々、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと省略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域に更に細分することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に散在する。ＶＨ及びＶＬは各々、アミノ末端からカルボキシ末端に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序で配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ、及びＩｇＭを含むが、これらに限定されない、一般に知られているアイソタイプのうちのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」という用語は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス又はサブクラス（例えば、ＩｇＭ又はＩｇＧ１）を指すが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、アイソタイプの１つ以上のアミノ酸を変異させて、エフェクター機能を変化させることができる。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、一例として、天然に存在する抗体及び非天然に存在する抗体の両方、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体、キメラ抗体及びヒト化抗体、ヒト抗体又は非ヒト抗体、完全合成抗体、並びに一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、組換え方法によってヒト化されて、ヒトにおけるその免疫原性を低下させることができる。明示的に記載されていない場合、かつ文脈がそうではないと指示しない限り、「抗体」という用語は、前述の免疫グロブリンのうちのいずれかの抗原結合断片又は抗原結合部分も含み、一価及び二価断片又は部分、並びに一本鎖抗体も含む。
「と組み合わせて」及び「と併せて」という用語は、ある治療様式に加えて別の治療様式の施行を指す。したがって、「と組み合わせて」又は「と併せて」とは、対象へのある治療様式の施行前、施行中、又は施行後に他の治療様式を施行することを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、典型的には患者の胃腸管の胃液又は胃腸液中での化合物の溶解度を増加させて、化合物の溶解及び生物学的利用能を促進するために提示され本明細書に記載の化合物の１つ以上の塩形態を指す。薬学的に許容される塩には、該当する場合、薬学的に許容される無機又は有機塩基及び酸に由来するものが含まれる。好適な塩には、医薬分野で周知の多数の他の酸及び塩基のうちとりわけ、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウム塩などのアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。
「対象」及び「患者」という用語は、任意のヒト又は非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」という用語には、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、並びにげっ歯類、例えば、マウス、ラット、及びモルモットが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用される。
薬剤（本明細書で「薬物」と称されることもある）の「有効量」、「治療有効量」、「治療有効投薬量」、及び「治療有効用量」という用語は、単独で又は別の薬剤と組み合わせて使用される場合、疾患の発症から対象を保護する薬剤、又は疾患症状の重症度の減少、無疾患症状期間の頻度及び期間の増加、又は疾患の苦痛に起因する機能障害若しくは身体障害の緩和によって証明される疾患退行を促進する薬剤の任意の量を指す。薬剤の治療有効量は、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性が予測される動物モデル系において、又はインビトロアッセイで薬剤の活性をアッセイすることによって、当業者に既知の様々な方法を使用して評価することができる。
「治療」という用語は、対象における状態又は疾患の任意の治療を指し、（ｉ）疾患に罹り易い傾向があり得るが、疾患を有するとは診断されていない対象に疾患若しくは状態が発生するのを防止すること、（ｉｉ）疾患若しくは状態を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること、疾患若しくは状態を緩和すること、すなわち、その状態の退行を引き起こすこと、又は（ｉｉｉ）疾患によって引き起こされる状態、すなわち、疾患の症状を改善若しくは緩和することを含み得る。治療は、他の標準療法と組み合わせて使用することも単独で使用することもできる。対象の治療又は「療法」には、疾患に関連する症状、合併症若しくは状態、又は生化学的兆候の発症、進行、発現、重症度、又は再発を逆転させる、緩和する、改善する、抑制する、減速させる、又は予防することを目的とする、対象に行われる任意の種類の介入若しくはプロセス、又は対象への薬剤の投与も含まれる。
疾患に関して、「治療」又は「治療すること」は、有益な又は所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益又は所望の臨床結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：重症度の軽減、主要な症状及び他の関連する症状の強度の緩和、再発の頻度の低減、症状に罹患している人々の生活の質の向上、並びに症状の治療に必要な他の医薬の投薬量の減少を含む、主要な症状の任意の態様の改善。
本発明の医薬組成物を作製するのに有用な出発物質は、容易に商業的に入手可能であるか、又は当業者によって調製され得る。
感覚神経伝達物質は広範囲にわたって研究されており、様々な身体機能に影響を及ぼす能力が様々な研究で示されている。免疫機能に関与する主要な感覚神経伝達物質の１つは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）である。ＣＧＲＰは、刺激部位で放出されるため、神経免疫コネクタを例示し、即時応答に影響を及ぼすとともに、神経系の他の部分への情報の流れを媒介する。ＣＧＲＰは、重要で、高度に発現された感覚シグナルであり、神経免疫通信経路の重要なメンバーとなる。Ｃ線維は、最小径の無髄性感覚ニューロンであり、この神経ペプチドの主な供給源である。それらの小径は、神経系における最も低い閾値応答要素の１つを生成し、それらの重要な役割を示す。これまで、この低い閾値は、疼痛経路を介して損傷／毒素を登録する最初のものであるため、それらを侵害受容性ニューロンのカテゴリーに含めてきた。この分類は、ｃ線維が、組織損傷に対する主要な応答因子である一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）をその表面上で発現することによって強化される。しかしながら、疼痛閾値を下回ると、Ｃ線維は、生理系、特に、宿主のモニタリング及び宿主防御及び免疫応答の活性化において、その低い活性化可能性に起因して重要な役割を果たす可能性が高い。
ＣＧＲＰは、神経系及び免疫系の両方におけるＴＲＰＶ１の活性化に応答して放出される。神経系では、ＴＲＰＶ１は、中枢神経系（ＣＮＳ）内の末梢から神経細胞体まで、感覚ｃ線維ニューロンの全長に沿って発現する。これらのニューロンは、体内のあらゆる臓器や組織を支配する。ＴＲＰＶ１の主要な外因性リガンドは、カプサイシンであるが、ＴＲＰＶ１は、熱（＞４３℃）、プロトン（～約ｐＨ４．５）、アナンダミド、ホスファチジルイノシトール（４，５）－二リン酸（ＰＩＰ２）等の脂質、及び電圧（図１）などの他の一連の内因性アゴニストによっても活性化される。熱及び低ｐＨは、別個の分子認識部位によってＴＲＰＶ１を活性化する（Ａｓｓａｓ ｅｔ ａｌ．“Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏ－ｉｍｍｕｎｅ ａｘｉｓ”Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，１４，２３、及びその中で引用される参考文献）。
感覚ニューロンは、刺激に対する感受性、伝導速度（髄鞘形成）、及び神経ペプチド含有量に関して不均一である。各感覚神経終末は、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８、Ｎａｖ１．９、一過性受容体電位バニロイド１（ＴＲＰＶ１）、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）、及び一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＭメンバー８（ＴＲＰＭ８）を含む、様々な刺激を感知するために、イオンチャネルの様々な組み合わせを発現する（図２）。ＴＲＰＶ１は、高温及びカプサイシンに応答するが、ＴＲＰＡ１は、主に化学的及び機械的ストレス、並びにワサビを含む化学的刺激物質及び低温に応答する。ＴＲＰＭ８は、低温及びメンソールに応答する。有害又は潜在的に有害な刺激を検出する感覚ニューロンの特殊なサブセットは、皮膚、関節、呼吸器、及び消化管を支配する侵害受容器と呼ばれる。ほとんどの侵害受容器は、Ｃ線維と呼ばれる小径、無髄のゆっくりとした伝導性の神経である。侵害受容器は、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１だけでなく、ＡＴＰ、アデノシン、５－ヒドロキシトリプタミン、システニルロイコトリエン、並びにプロテアーゼ活性化受容体を含む、サイトカイン、脂質メディエーター、及び成長因子の様々な受容体も発現する。したがって、炎症媒介物質を含む様々な刺激物質は、これらの受容体を介して侵害受容体の活性化をもたらす（図２）。例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、及びＩＬ－１３などの２型サイトカインは、感覚神経活性化を誘導し、慢性痒みを誘発する。加えて、胸腺間質リンポポエチン（ＴＳＬＰ）は、最近、アトピー性皮膚炎患者の皮膚の感覚神経上で、その受容体であるＴＳＬＰＲに結合することによって、ＴＲＰＡ１を活性化することが見出された。更に、Ｔｈ２細胞由来のＩＬ－３１は、ＴＲＰＶ１＋ＴＲＰＡ１＋感覚神経を活性化し、肥満細胞に依存しない痒みを誘導する。侵害受容器の末端は、ＣＧＲＰ、物質Ｐ、及びＶＩＰなどの神経ペプチドを含有し、有毒な刺激及び炎症に応答して迅速に放出されることが特筆される。これらの神経ペプチドは、様々な免疫細胞に直接作用する（図２）。物質Ｐは、Ｔ細胞、マクロファージ、ＤＣ、肥満細胞、好酸球、及び好中球を含む、複数の免疫細胞を活性化する炎症促進性神経ペプチドであることが知られている。ＶＩＰ及びＣＧＲＰの機能は、Ｔｈ２サイトカイン様表現型に偏る。更に、ＶＩＰは、ＤＣ及びマクロファージに由来する炎症性サイトカインを抑制する一方で、Ｔｈ２細胞分化、生存、及び遊走を促進し、ＣＧＲＰは肥満細胞脱顆粒を誘導し、Ｔｈ２分化を促進するためにランゲルハンス細胞をシフトさせる。これらの神経ペプチドはまた、非免疫細胞に影響を与え、血管透過性を増加させ、これは、免疫細胞の更なる動員に関与する（Ｋａｂａｔａ Ｈ．ｅｔ ａｌ．“Ｎｅｕｒｏ－ｉｍｍｕｎｅ Ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９，１３０，１４７５－１４８２、及びそれらに引用される参照文献を参照されたい）。
一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルは、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＰ、ＴＲＰＬ、及びＴＲＰＶを含む６つのファミリーにクラスター化する、細胞膜上で主に発現されるカチオンチャネルのファミリーである。これらのチャネルは、温度感覚及び疼痛から小胞体におけるＣａ２＋レベルの調節まで、いくつかの異なる生理学的プロセスに寄与する可能性が高い。
複数のＴＲＰチャネルは、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＶ４、及びＴＲＰＭ８を含む髄膜を支配する三叉神経感覚ニューロン上で発現する。これらのチャネルは、病理学的観点（例えば、ＴＲＰＡ１上のアクロレイン）及び治療的観点（例えば、ＴＲＰＡ１上のパルテノリド）の両方から、片頭痛に関与する刺激に応答する。追加の調節因子を、それぞれのＴＲＰチャネルの下に列挙する。
髄膜求心性物質上のＴＲＰチャネルの活性化は、三叉神経核尾部（左）への活動電位シグナル伝達につながり、最終的には頭痛が発生する（図３）。また、これらのニューロン上のＴＲＰチャネルの活性化は、ＣＧＲＰ等の神経ペプチドの放出、血管（右側及び底側）上のＣＧＲＰ受容体の活性化、血管拡張を引き起こし、神経原性炎症に寄与する。図示されていないが、ＴＲＰチャネルは、髄膜求心性物質の中央末端にも発現し、ＣＧＲＰは、このシナプスにおいて伝達物質として放出され、これらの両方は、この回路内のシグナル伝達にも寄与し得る。以下を含め、複数の片頭痛治療薬がこの回路に作用することがある：ＣＧＲＰの放出の減少に間接的に貢献することができ、膜へのＴＲＰチャネルの動員を阻害し得るＢｏＮＴＡ；ＣＧＲＰ受容体を遮断するＧＥＰＡＮＴ；細胞外ＣＧＲＰを隔離する抗ＣＧＲＰ ｍＡｂ；及びＣＧＲＰ受容体に結合し、これを遮断する抗ＣＧＲＰ－Ｒ ｍＡｂ（Ｂｅｎｅｍｅｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ．“ＴＲＰ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ Ｍｉｇｒａｉｎｅ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１９，１２，５４、及びその中で引用されている参考文献）。
急性肺損傷（熱、化学、ウイルス）は、ＴＲＰチャネルの上方制御、次いでＣＧＲＰの活性化につながるという証拠がある。これにより、急性肺損傷（急性期サイトカイン／メディエーター放出を伴う肺浮腫）、続いてヒアリン膜形成を伴う慢性肺損傷、線維症、及び拡散能力の低下がもたらされる。多様な種類の肺損傷から生じる一般的な経路である急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、この病原性プロセスの一部である。肺胞を取り囲む免疫学的環境は、誘発物質にかかわらず、一般的であると思われる、ＩＬ－６及びＩＬ－１７を含むＴｈ１７サイトカインに向かってシフトする。
研究では、重極性化したＴｈ１７免疫応答が、ＳＡＲＳ型肺障害の特徴であることが示されている。図４は、ＩＬ－１７がＭＥＲＳ患者において最も上方制御されたサイトカインであることを図示する。図５は、ＣＯＶＩＤ－１９患者Ｔ細胞のフローサイトメトリーを図示し、Ｔｈ１７応答を示す。Ｔｈ１７細胞が肺を含む複数の臓器で線維化促進であることを考えると、ＣＧＲＰ受容体を阻害することによってＴｈ１７の分極を防止することは、ＣＯＶＩＤ－１９の線維化合併症を減少させることができる。したがって、ＣＧＲＰ阻害は、急性炎症性／ウイルス複製段階（ＩＬ－６上昇を特徴とする）、及び進行性ＡＬＩ／ＡＲＤＳ段階（ＩＬ－１７／Ｔｈ１７駆動性肺変化）の両方で、ＣＯＶＩＤ－１９合併症を軽減し得る。
新型コロナウイルス感染症は、急性肺損傷の変化を伴う同様の病理学的進行を経て、ヒト宿主免疫系によって回復されない場合、慢性的で不可逆的な肺損傷に進行する可能性がある。少なくとも部分的には、ＴＲＰがＣＧＲＰの上方調節を媒介し、結果としてＴｈ１７サイトカイン及び媒介物質への免疫学的シフトが、肺損傷をもたらすＣＯＶＩＤ－１９の肺の病因に寄与すると予測することが妥当である。この予備データは、ＣＧＲＰの阻害が、化学的又はその他の煽動に二次的な肺炎症をブロックすることができることを示唆している場合がある。
本発明によれば、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺損傷を有する患者は、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を服用してもよい。肺損傷は、例えば、ＳＡＲＳ関連コロナウイルスによって引き起こされるウイルス性肺損傷であってもよい。
患者はまた、肺の炎症性疾患、慢性咳嗽、風邪、パンデミックインフルエンザ、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、重症急性呼吸器症候群、中東呼吸器症候群、クループ、急性肺損傷、特発性呼吸窮迫症候群、又は特発性肺線維症肺高血圧症、新生児肺高血圧症、新生児気管支肺異形成症、肺塞栓症、慢性閉塞性肺疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、細気管支炎、気管支拡張症、放射線肺臓炎、過敏症、胸水、百日咳、胸膜炎、肺臓炎、石綿肺、急性炎症性喘息、急性煙吸入、アレルギー性喘息、労働関連喘息、医原性喘息、結節性硬化症、嚢胞性線維症、結核、肺がん、サルコイドーシス、睡眠時無呼吸、スパイロメトリー、乳幼児突然死症候群、肺胞タンパク症、又はアルファ－Ｌ－プロテアーゼ欠乏症に関連する場合がある他の肺損傷にも罹患している場合がある。肺炎症は、ＣＯＶＩＤ－１９に加えて、上記の障害のうちの２つ以上に関連し得る。
肺損傷は、ＣＧＲＰ抗体、ＣＧＲＰ受容体抗体、ＣＧＲＰ抗体若しくはＣＧＲＰ受容体抗体由来の抗原結合断片、ＣＧＲＰ注入阻害タンパク質、ＣＧＲＰ生物中和剤、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬、小分子ＣＧＲＰ阻害剤、又はポリペプチドＣＧＲＰ阻害剤を含んでもよいＣＧＲＰ阻害剤を投与することにより、治療することができる。抗原結合断片は、ＣＧＲＰ抗体又はＣＧＲＰ受容体抗体由来の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の一方又は両方を含んでもよい。重鎖可変領域は、ＣＧＲＰ抗体又はＣＧＲＰ受容体抗体の重鎖可変領域由来のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含んでいてもよく、及び／又は軽鎖可変領域は、ＣＧＲＰ抗体又はＣＧＲＰ受容体抗体の軽鎖可変領域由来のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域は、ＣＧＲＰ又はＣＧＲＰ受容体抗体の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域を含んでよい。
したがって、ある態様では、ＣＧＲＰ阻害剤は、生物学的であってもよく、これは、すなわち、抗体、抗体断片、又はペプチドから選択されてもよい。かかる生物学的製剤は、約９００ダルトンを超える、例えば、１，１００ダルトンを超える、１，３００ダルトンを超える、１，５００ダルトンを超える、５，０００ダルトンを超える、１０，０００ダルトンを超える、５０，０００ダルトンを超える、又は１００，０００ダルトンを超える質量を有する分子を含む。市販されている、又は現在研究されているＣＧＲＰ生物学的製剤の例としては、以下が挙げられる。Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＥＭＧＡＬＩＴＹ（商標）（ガルカネズマブ－ｇｎｌｍ）は、カルシトニン－遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）リガンドに特異的なヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ガルカネズマブ－ｇｎｌｍは、組換えＤＮＡ技術によってチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で産生される。ガルカネズマブ－ｇｎｌｍは、２つの同一の免疫グロブリンカッパ軽鎖及び２つの同一の免疫グロブリンガンマ重鎖から構成され、約１４７ｋＤａの全体的な分子量を有する。Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＡＪＯＶＹ（商標）（フレマネズマブ－ ｖｆｒｍ）注射は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）リガンドに特異的な完全ヒト化ＩｇＧ２Ｄａ／カッパモノクローナル抗体である。フレマネズマブ－ ｖｆｒｍは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞における組換えＤＮＡ技術によって産生される。抗体は、１３２４個のアミノ酸からなり、約１４８ｋＤａの分子量を有する。Ｈ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ａ／Ｓから入手可能なＶＹＥＰＴＩ（商標）（エプチネズマブ－ｊｊｍｒ）は、酵母（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）を使用して製造された完全ヒト化ＩｇＧ１抗体である。Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．から入手可能なＡＩＭＯＶＩＧ（商標）（エレヌマブ－ａｏｏｅ）注射は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体に高い親和性結合を有するヒト免疫グロブリンＧ２（ＩｇＧ２）モノクローナル抗体である。エレヌマブ－ａｏｏｅは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞における組換えＤＮＡ技術を使用して作製される。各々が４５６個のアミノ酸を含有する２つの重鎖、及び各々が約１５０ｋＤａの分子量を有する２１６個のアミノ酸を含有するラムダサブクラスの２つの軽鎖からなる。
別の態様では、ＣＧＲＰ阻害剤は、小分子ＣＧＲＰ阻害剤であってもよい。例えば、ＣＧＲＰ阻害剤は、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬であってもよく、これは、オルセゲパント、テルカゲパント、ウブロゲパント、アトゲパント、リメゲパント、及びザベゲパントから選択されてもよい。
リメゲパントは、化学式、Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３及びＩＵＰＡＣ名［（５Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）－５－アミノ－６－（２，３－ジフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－９－イル］４－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを有する。リメゲパントは、ＢＨＶ－３０００としても知られており、本明細書ではＢＨＶ－３０００と称される。
リメゲパントの構造は、以下である。
リメゲパントは、例えば、２０１１年４月２１日に公開されたＷＯ２０１１／０４６９９７に記載されている。
本発明の好ましい態様では、リメゲパントは、ヘミ硫酸セスキ水和物塩の形態で存在してもよい。この好ましい塩形態は、２０１３年９月６日に公開されたＷＯ２０１３／１３０４０２に記載されている。
塩形態の化学式はＣ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３・０．５Ｈ２ＳＯ４・１．５Ｈ２Ｏであり、構造は以下のとおりである。
別のＣＧＲＰ拮抗薬は、ザベゲパント（以前は「ヴァゼジェパント」として知られていた）であり、これは、２０１１年１０月６日に公開されたＷＯ２０１１／１２３２３２に記載されており、以下の構造（ＢＨＶ－３５００としても知られている）を有する。
別のＣＧＲＰ拮抗薬は、以下の構造を有するウブロゲパントである。
別のＣＧＲＰ拮抗薬は、以下の構造を有するアトゲパントである。
別のＣＧＲＰ拮抗薬は、以下の構造を有するオルセゲパントである。
典型的には、本発明によれば、肺損傷を治療するために服用されるＣＧＲＰ阻害剤は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入器、ゲル、マイクロスフェア、及びエアロゾルを含む、任意の好適な剤形で調製され得る、医薬組成物の形態で投与される。
ＣＧＲＰ阻害剤を含む本発明の医薬組成物は、典型的には、他の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、バリア層成分、流動化剤、着色剤、可溶性向上剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、補助因子、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤、香味料、防腐剤、及びそれらの混合物も含む。当業者であれば、どのような他の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を本発明による製剤に含めることができるかを知っているであろう。賦形剤の選択は、組成物の特徴及び製剤中の他の薬理学的に活性な化合物の性質に依存するであろう。適切な賦形剤は、当業者に既知であり（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５（Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．ＭｃＧｒａｗ，Ｈｉｌｌ編）を参照されたい）、それらを利用して、予想外の特性を有する新規な舌下製剤が得られている。
本発明の医薬組成物の調製に使用され得る薬学的に許容される担体の例としては、充填剤、例えば乳糖、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩水、ピロゲンフリー水、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。所望される場合、崩壊剤もまた組み合わせることができ、例示的な崩壊剤は、限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウム等のその塩であってもよい。本発明の一態様では、香味剤は、ミント、ペパーミント、ベリー、チェリー、メンソール及び塩化ナトリウムの香味剤、及びそれらの組み合わせから選択される。本発明の一態様では、甘味料は、糖、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファム、ネオテーム、及びそれらの組み合わせから選択される。
一般に、本発明の医薬組成物は、当該技術分野で既知の従来の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラギー作製、浮遊、乳化、カプセル化、捕捉、凍結乾燥プロセス等によって製造され得る。
一態様では、ＣＧＲＰ阻害剤は、１日当たり約１～１０００ｍｇの用量で投与される。別の態様では、ＣＧＲＰ阻害剤は、１日当たり約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、７５０、又は１０００ｍｇの用量で投与される。一態様では、ＣＧＲＰ阻害剤は、経口投与されてもよい。別の態様では、ＣＧＲＰ阻害剤は、鼻腔内に投与されるか、又は鼻から脳に投与されてもよい。経口投与されるＣＧＲＰ阻害剤の例としては、リメゲパントが挙げられる。鼻腔内に投与されるか、又は鼻から脳に投与されるＣＧＲＰ阻害剤の例は、ザベゲパントである。
本発明の医薬組成物を投与する他の典型的な経路としては、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、及び膣内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。本発明のある特定の実施形態に従う医薬組成物は、患者に組成物を投与した後に、そこに含まれる活性成分が生物学的に利用可能であることを可能にするように製剤化される。対象又は患者に投与される組成物は、１つ以上の投薬単位の形態をとり得る。かかる剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、又は明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照されたい。
固体組成物は、通常、用量当たり約１～約１０００ｍｇの活性成分を提供する投薬単位で製剤化される。固体投薬単位のいくつかの例は、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、及び１０００ｍｇである。本発明による典型的な用量範囲は、約１０～６００ｍｇ、２５～３００ｍｇ、２５～１５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、６０～９０ｍｇ、及び７０～８０ｍｇを含む。液体組成物は、一般に、１～１００ｍｇ／ｍＬの単位投薬範囲である。液体投薬単位のいくつかの例は、０．１ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、及び１００ｍｇ／ｍＬである。
ある態様では、医薬組成物は、約５０～６０重量％のリメゲパントヘミ硫酸セスキ水和物、約３０～３５重量％の微結晶セルロース、約２～７重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約３～７重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．１～１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。別の態様では、医薬組成物は、約５７．１重量％のリメゲパントヘミ硫酸セスキ水和物、約３３．４重量％の微結晶セルロース、約４．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約５．０重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。別の態様では、医薬組成物は、約７０～８０重量％のリメゲパントヘミ硫酸セスキ水和物、約１０～２０重量％の魚ゼラチン、約１０～２０重量％の充填剤、及び０．１～５．０重量％の香味料を含んでもよい。
吸入器及びネブライザーなどの当業者に既知の医療デバイスを使用して、本発明に従って患者にＣＧＲＰ阻害剤を投与することができる。かかるデバイスとしては、例えば、定量用量吸入器、乾燥粉末式吸入器、軟質ミスト吸入器、及びネブライザーが挙げられる。かかるデバイスは容易に商業的に入手可能である。
本発明による方法は、独立して、又はＣＧＲＰ阻害剤と組み合わせて、インターロイキン阻害剤を患者に投与することを更に含んでもよい。インターロイキン阻害剤は、ＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、又はそれらの組み合わせであってもよい。一実施形態では、ＣＧＲＰ阻害剤は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．から入手可能なＩＬ－６受容体拮抗薬であるＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）と組み合わせて投与されてもよい。別の実施形態では、ＣＧＲＰ阻害剤は、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から入手可能なＩＬ－６阻害剤であるＳＹＬＶＡＮＴ（登録商標）（シルツキシマブ）と組み合わせて投与されてもよい。ＣＧＲＰ阻害剤と組み合わせて使用してもよい他のＩＬ－６阻害剤の例は、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、ＢＭＳ－９４５４２９（ＡＬＤ５１８）、シルクマブ（ＣＮＴＯ１３６）、レビリマブ（ＢＣＤ－０８９）、及びＣＰＳＩ－２３６４である。ＩＬ－１７阻害剤の例としては、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＧから入手可能なＣＯＳＥＮＴＹＸ（登録商標）（セクキヌマブ）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＴＡＬＴＺ（登録商標）（イキセキズマブ）、及びＢａｕｓｃｈ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃから入手可能なＳＩＬＩＱ（登録商標）（ブロダルマブ）が挙げられる。ＣＧＲＰ阻害剤と併用され得る他のインターロイキン阻害剤の例としては、ＡＲＣＡＬＹＳＴ（登録商標）（リロナセプト）、ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）（カナキヌマブ）、ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）（アナキンラ）、ＣＩＮＱＡＩＲ（登録商標）（レスリズマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、ＦＡＣＥＮＲＡ（登録商標）（ベンラリズマブ）、ＮＵＣＡＬＡ（登録商標）（メポリズマブ）、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）（デュピルマブ）、ＩＬＵＭＹＡ（登録商標）（チルドラキズマブ）、ＴＲＥＭＦＹＡ（登録商標）（グセルクマブ）、ＫＥＶＺＡＲＡ（登録商標）（サリルマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標）（バシリキシマブ）、ＳＫＹＲＩＺＩ（登録商標）（リサンキズマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、及びＺＩＮＢＲＹＴＡ（登録商標）（ダクリズマブ）が挙げられる。
本発明によれば、ＣＧＲＰ阻害剤は、抗ウイルス薬又は抗感染薬と組み合わせて投与されてもよい。例えば、ＣＧＲＰ阻害剤は、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．によって開発されたレムデシビル（ＧＳ－５７３４）、ＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．から入手可能なＮＯＲＶＩＲ（登録商標）（リトナビル）、ロピナビル、又はＡｂｂＶｉｅ，Ｉｎｃ．から入手可能なＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（リトナビル及びロピナビルの組み合わせ）と併用して投与されてもよい。併用は、インターフェロンβを更に含んでもよい。一実施形態では、リメゲパントは、レムデシビルと併用して投与されてもよい。別の実施形態では、リメゲパントは、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）、及び所望により、インターフェロンβと併用して投与されてもよい。
別の実施例では、ＣＧＲＰ阻害剤は、抗菌剤、例えば、抗マラリア剤とともに投与されてもよい。抗菌剤は、クロロキン（ＣＱ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、アジスロマイシン、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。一実施形態では、リメゲパントは、クロロキン（ＣＱ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、アジスロマイシン、又はクロロキン（ＣＱ）、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）及びアジスロマイシンの組み合わせとともに投与されてもよい。
ある態様では、本発明はまた、本方法で使用するためのキットを提供する。本キットは、本明細書に記載の医薬組成物及び本明細書に記載の方法のうちのいずれかに従って使用するための説明書を含む１つ以上の容器を含むことができる。概して、これらの説明書は、本明細書に記載の方法のいずれかによる、肺損傷を治療する、改善する、又は予防するための医薬組成物の投与の説明を含む。例えば、本キットは、個体が肺損傷を有するか、又は個体が肺損傷を有するリスクがあるかの識別に基づいて、治療に好適な個体の選択の説明を含んでもよい。説明書は、典型的には、医薬組成物が患者に提供される管轄区域を管轄する規制当局の要件に従って、添付文書又はラベルの形態で提供される。
別の実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺損傷の治療を必要とする患者において、それを治療するための方法は、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含んでもよい。
別の実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する神経原性炎症の治療を必要とする患者において、それを治療するための方法は、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含んでもよい。
別の実施形態では、患者において、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺損傷に関連する症状、合併症若しくは状態、又は生化学的兆候の発症、進行、発現、重症度、又は再発を逆転させる、緩和する、改善する、抑制する、減速させる、又は予防するための方法は、治療上有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含んでもよい。
別の実施形態では、患者において、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺損傷を予防するための方法は、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含んでもよい。
別の実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺浮腫の治療を必要とする患者において、それを治療するための方法は、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含んでもよい。
別の実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する神経原性炎症の治療を必要とする患者において、それを治療するための方法は、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含んでもよい。
別の実施形態では、一過性受容体電位チャネルの上方制御を特徴とする、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する障害を治療するための方法は、かかる治療を必要とする患者に、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を投与することを含んでいる。
ＣＯＶＩＤ－１９に関連する細菌又はウイルス感染が、患者から別の者への伝染することを減速させるか、又は予防するための方法は、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を患者に投与することを含んでもよい。
これらの方法の全ての説明は、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を投与することによるＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺損傷の治療方法について上記に提供される説明と同一又は類似である。
以下の実施例は、例示的な目的のために提供され、以下に続く特許請求の範囲の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１－ＣＯＶＩＤ－１９の治療
以下のプロトコルは、本発明による患者を治療するための臨床試験を記載する。
以下のプロトコルは、本発明による患者を治療するための臨床試験を記載する。
本出願を通して、様々な刊行物は、著者の氏名及び日付、又は特許番号若しくは特許公開番号によって参照される。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載されており、かつ本明細書で特許請求される本発明の日付の時点で当業者に既知の最先端技術をより完全に説明するために、参照によりそれらの全体が本出願に組み込まれる。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、かかる参考文献が本発明の先行技術であるという認識として解釈されるべきではない。
当業者であれば、本明細書に記載の特定の手順に相当する多数の等価物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、又は確認することができるであろう。かかる等価物は、本発明の範囲内にあるとみなされ、以下の特許請求の範囲によって包含される。例えば、本明細書の発明を実施するための形態及び実施例で具体的に開示されるもの以外の薬学的に許容される塩を用いることができる。更に、項目リスト内の特定の項目、又はより大きい項目群内の項目サブセット群を、他の特定の項目、項目サブセット群、又はより大きい項目群と組み合わせることが、かかる組み合わせを特定する本明細書の特定の開示の有無にかかわらず可能であるよう意図されている。
Claims (41)
- ＣＯＶＩＤ－１９の治療を必要とする患者において、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺損傷に関連する症状、合併症若しくは状態、又は生化学的兆候の発症、進行、発現、重症度又は再発を逆転させる、緩和する、改善する、抑制する、減速させる、又は予防するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
- 患者において、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺損傷を予防するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
- ＣＯＶＩＤ－１９に関連する肺浮腫の治療を必要とする患者において、それを治療するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
- ＣＯＶＩＤ－１９に関連する神経原性炎症の治療を必要とする患者において、それを治療するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
- 一過性受容体電位チャネルの上方制御を特徴とする、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を投与することを含む、方法。
- ＣＯＶＩＤ－１９に関連する細菌又はウイルス感染の患者から別の者への伝染を減速させるか、又は予防するための方法であって、治療有効量のＣＧＲＰ阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記患者が他の肺損傷を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記他の肺損傷が、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトメタ肺炎ウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、ハンタウイルス、コロナウイルス、又はそれらの組み合わせによって引き起こされる、請求項８に記載の方法。
- 前記他の肺損傷が、ＭＥＲＳ関連コロナウイルスによって引き起こされる、請求項８に記載の方法。
- 前記患者が肺炎症を有する、請求項８に記載の方法。
- 前記肺炎症が、肺の炎症性疾患、慢性咳嗽、風邪、パンデミックインフルエンザ、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、重症急性呼吸器症候群、中東呼吸器症候群、クループ、急性肺損傷、特発性呼吸窮迫症候群、又は特発性肺線維症肺高血圧症、新生児肺高血圧症、新生児気管支肺異形成症、肺塞栓症、慢性閉塞性肺疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、細気管支炎、気管支拡張症、放射線肺臓炎、過敏症、胸水、百日咳、胸膜炎、肺臓炎、石綿肺、急性炎症性喘息、急性煙吸入、アレルギー性喘息、労働関連喘息、医原性喘息、結節性硬化症、嚢胞性線維症、結核、肺がん、サルコイドーシス、睡眠時無呼吸、スパイロメトリー、乳幼児突然死症候群、肺胞タンパク症、又はアルファ－Ｌ－プロテアーゼ欠乏症に関連する、請求項１１に記載の方法。
- 前記ＣＧＲＰ阻害剤が、ＣＧＲＰ抗体、ＣＧＲＰ受容体抗体、ＣＧＲＰ抗体若しくはＣＧＲＰ受容体抗体由来の抗原結合断片、ＣＧＲＰ注入阻害タンパク質、ＣＧＲＰ生物中和剤、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬、小分子ＣＧＲＰ阻害剤、又はポリペプチドＣＧＲＰ阻害剤を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原結合断片が、ＣＧＲＰ抗体又はＣＧＲＰ受容体抗体由来の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の一方又は両方を含む、請求項１３に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域が、ＣＧＲＰ抗体又はＣＧＲＰ受容体抗体の前記重鎖可変領域由来のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、及び／又は前記軽鎖可変領域は、ＣＧＲＰ抗体又はＣＧＲＰ受容体抗体の前記軽鎖可変領域由来のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域及び／又は前記軽鎖可変領域が、ＣＧＲＰ又はＣＧＲＰ受容体抗体の前記重鎖可変領域及び／又は前記軽鎖可変領域を含む、請求項１５に記載の方法。
- 前記ＣＧＲＰ抗体が、ガルカネズマブ－ｇｎｌｍ、フレマネズマブ－ｖｆｒｍ、エプチネズマブ－ｊｊｍｒ、及びエレヌマブ－ａｏｏｅから選択される、請求項１３に記載の方法。
- 前記ＣＧＲＰ受容体拮抗薬が、オルセゲパント、テルカゲパント、ウブロゲパント、アトゲパント、リメゲパント、及びザベゲパントから選択される、請求項１３に記載の方法。
- 前記ＣＧＲＰ受容体拮抗薬が、リメゲパントである、請求項１８に記載の方法。
- 前記ＣＧＲＰ受容体拮抗薬が、ザベゲパントである、請求項１８に記載の方法。
- 前記ＣＧＲＰ阻害剤が、鼻腔内に投与されるか、又は鼻から脳に投与されるか、又は前記患者の肺に直接送達されることによって投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者にインターロイキン阻害剤を投与することを更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インターロイキン阻害剤が、ＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－９阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項２２に記載の方法。
- 前記ＩＬ－６阻害剤が、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）及びＳＹＬＶＡＮＴ（登録商標）（シルツキシマブ）から選択される少なくとも１つである、請求項２３に記載の方法。
- 前記ＩＬ－６阻害剤が、ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ）である、請求項２４に記載の方法。
- 前記ＩＬ－６阻害剤が、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、ＢＭＳ－９４５４２９（ＡＬＤ５１８）、シルクマブ（ＣＮＴＯ１３６）、レビリマブ（ＢＣＤ－０８９）、及びＣＰＳＩ－２３６４から選択される少なくとも１つである、請求項２３に記載の方法。
- 前記ＩＬ－１７阻害剤が、ＣＯＳＥＮＴＹＸ（登録商標）（セクキヌマブ）、ＴＡＬＴＺ（登録商標）（イキセキズマブ）、及びＳＩＬＩＱ（登録商標）（ブロダルマブ）から選択される少なくとも１つである、請求項２３に記載の方法。
- 前記インターロイキン阻害剤が、ＡＲＣＡＬＹＳＴ（登録商標）（リロナセプト）、ＩＬＡＲＩＳ（登録商標）（カナキヌマブ）、ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）（アナキンラ）、ＣＩＮＱＡＩＲ（登録商標）（レスリズマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）、ＦＡＣＥＮＲＡ（登録商標）（ベンラリズマブ）、ＮＵＣＡＬＡ（登録商標）（メポリズマブ）、ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）（デュピルマブ）、ＩＬＵＭＹＡ（登録商標）（チルドラキズマブ）、ＴＲＥＭＦＹＡ（登録商標）（グセルクマブ）、ＫＥＶＺＡＲＡ（登録商標）（サリルマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標）（バシリキシマブ）、ＳＫＹＲＩＺＩ（登録商標）（リサンキズマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、及びＺＩＮＢＲＹＴＡ（登録商標）（ダクリズマブ）から選択される少なくとも１つである、請求項２２に記載の方法。
- 抗ウイルス剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤が、レムデシビル、リトナビル、ロピナビル、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤がインターフェロンβを更に含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤がレムデシビルを含む、請求項３０に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤がリトナビル及びロピナビルを含む、請求項３３に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤がインターフェロンβを更に含む、請求項３０に記載の方法。
- 抗菌剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗菌剤が抗マラリア剤を含む、請求項３５に記載の方法。
- 前記抗マラリア剤が、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３６に記載の方法。
- 前記抗マラリア剤がヒドロキシクロロキン及びアジスロマイシンを含む、請求項３６に記載の方法。
- ＣＧＲＰ阻害剤と、インターロイキン阻害剤、抗ウイルス剤、及び抗菌剤から選択される少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
- 患者において、肺損傷に関連する状態を治療するためのキットであって、
（ａ）請求項３９に記載の医薬組成物と、
（ｂ）前記医薬組成物を投与するための説明書と、を含む、キット。 - 前記医薬組成物を投与するための装置を更に含む、請求項４０に記載のキット。
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