KR20230015324A - 편두통의 예방적 치료 - Google Patents
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Abstract
리메게판트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 편두통의 예방적 치료를 위한 방법이 개시된다. 리메게판트를 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제학적 조성물과 설명서를 포함하는 키트가 또한 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 미국 특허법 35 U.S.C. § 119하에 2020년 3월 29일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/001,341호, 2020년 11월 9일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/111,138호, 2020년 12월 14일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/125,247호에 대한 우선권 및 이들로부터 얻어지는 모든 이익을 주장하며, 이들의 내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 편두통의 예방적 치료를 위한 리메게판트(rimegepant) 및 이의 염의 용도에 관한 것이다.
편두통은 메스꺼움 또는 구토 및/또는 소리에 대한 민감성(소리공포증) 및 빛에 대한 민감성(광선공포증)과 관련된 중등도에서 중증의 통증 강도의 편두통, 박동성 두통을 비롯한 여러 증상과 함께 4시간 내지 72시간 지속되는 반복되는 발작을 특징으로 하는 만성 및 쇠약 장애이다. 편두통은 종종 전조로 알려진 일시적인 신경학적 경고 증상이 선행되며, 이는 전형적으로 깜빡이는 불빛과 같은 시각 장애를 포함하지만, 신체 일부의 마비 또는 따끔거림을 수반할 수도 있다. 편두통은 만연해 있으며 장애를 초래한다. 편두통 연구 재단(Migraine Research Foundation)은 편두통을 세계에서 세 번째로 널리 퍼진 질병으로 선정하였으며, 2015년 글로벌 질환 부담 연구(Global Burden of Disease Study 2015)는 편두통을 전 세계적으로 장애의 7번째로 높은 특정 원인으로 평가한다. 편두통 연구 재단에 따르면, 미국에서 대략 3600만명의 개인이 편두통 발작으로 고통받고 있다. 대부분의 환자는 한 달에 한 번 또는 두 번 편두통 발작을 경험하지만, 4백만명 이상의 사람들이 3개월 이상 동안 한 달에 적어도 15일은 두통, 그 중 적어도 8일은 편두통을 경험하는 것으로 정의되는 만성 편두통을 앓고 있다. 다른 사람들은 한 달에 15일 미만의 편두통을 경험하는 것을 특징으로 하는 간헐적(episodic) 편두통이 있다. 간헐적 편두통이 있는 사람들은 시간이 지남에 따라 만성 편두통으로 진행될 수 있다. 편두통 발작은 4시간에서 또는 최대 3일까지 지속될 수 있다. 편두통 발작으로 고통받는 개인의 90% 이상이 편두통 발작 동안 정상적으로 일하거나 또는 기능할 수 없으며, 많은 사람들이 우울증, 불안 및 불면증과 같은 동반 병태를 경험한다. 또한, 편두통으로 고통받는 사람들은 종종 메스꺼움을 동반하며, 발작 동안 음식 또는 액체를 섭취하는 것을 혐오한다.
CGRP(calcitonin gene-related peptide: 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드)는 37개의 아미노산의 신경펩타이드로, 칼시토닌, 아드레노메둘린 및 아밀린을 포함하는 펩타이드 패밀리에 속한다. 인간의 경우, 두 가지 형태의 CGRP(a-CGRP 및 13-CGRP)가 존재하며, 유사한 활성을 갖는다. 이들은 3개의 아미노산에 의해 다르며, 차등적인 분포를 나타낸다. 적어도 2개의 CGRP 수용체 아형이 또한 차등적인 활성을 설명할 수 있다. CGRP 수용체는 통증-신호전달 경로, 두개내 동맥 및 비만 세포 내에 위치하며, 이의 활성화는 편두통 병태생리에서 인과적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 연구 및 임상 연구는 다음을 보여준다: 편두통 발작 동안 CGRP의 혈청 수준은 상승하고, 정맥내 CGRP의 주입은 편두통 환자 및 비-편두통 환자에서 지속적인 통증을 발생시키며, 항-편두통 약물을 이용한 치료는 CGRP 활성을 정상화한다.
편두통에 대한 CGRP의 관여 가능성은, 예를 들어, 올세게판트(olcegepant)(베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim), 코네티컷주 리지필드 소재), 텔카게판트(telcagepant)(머크 샤프 앤 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp.), 뉴저지주 케닐워스 소재), 우브로게판트(ubrogepant)(엘러간 피엘씨(Allergan plc), 아일랜드 더블린 소재), 리메게판트(바이오헤븐 파마슈티컬 홀딩 컴퍼니 엘티디.(Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.), 코네티컷주 뉴헤이븐 소재), 갈카네주맙(galcanezumab)(엘리 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company), 인디애나주 인디애나폴리스 소재), 프레마네주맙(fremanezumab)(테바 파마슈티컬 인더스트리즈, 이스라엘 페타티크바 소재), 엡티네주맙(eptinezumab)(앨더 바이오파마슈티컬스 인크.(Alder BioPharmaceuticals, Inc.), 워싱턴주 보셀 소재) 및 에레누맙(erenumab)(암젠 인크.(Amgen Inc.), 캘리포니아주 사우전드오크스 소재)을 포함한 다수의 화합물의 개빌 및 임상 테스트의 기초가 되었다. 편두통의 치료를 위해 최근 연구된 또 다른 화합물은 라스미디탄(lasmiditan)(엘리 릴리 앤드 컴퍼니, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)이다. 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration: FDA)은 바이오헤븐 파마슈티컬 홀딩 컴퍼니 엘티디.(코네티컷주 뉴헤이븐 소재)로부터 입수 가능한 NURTEC™ ODT(리메게판트), 엘러간 피엘씨(아일랜드 더블린 소재)로부터 입수 가능한 UBRELVY™(우브로게판트), 엘리 릴리 앤드 컴퍼니로부터 입수 가능한 EMGALITY™(갈카네주맙-gnlm), 테바 파마슈티컬 인더스트리즈로부터 입수 가능한 AJOVY™(프레마네주맙-vfrm) 주사제, 룬드벡 에이/에스(H. Lundbeck A/S)로부터 입수 가능한 VYEPTI™(엡티네주맙-jjmr), 암젠 인크로부터 입수 가능한 AIMOVIG™(에레누맙-aooe) 주사제를 포함한 편두통의 치료를 위한 여러 CGFP CGRP 저해제를 승인하였다. FDA는 또한 엘리 릴리 앤드 컴퍼니(인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터 입수 가능한 고친화성 5-HT1F 수용체 효능제인 REYVOW™(라스미디탄)를 승인하였다.
현재, 임상의들은 편두통의 급성 치료를 위해 많은 약리학적 작용제를 사용한다. 2015년 미국 두통 학회(American Headache Society in 2015)에서 발표된 연구는 편두통의 급성 치료에 효과적인 것으로 간주되는 약물이 다음으로 분류되는 것으로 결론지었다: 트립탄(triptan), 에르고타민(ergotamine) 유도체, 비-스테로이드성 항-염증성 약물("NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drug)"), 오피오이드(opioid) 및 복합 약물. 편두통의 급성 치료에 대한 현재의 치료 표준은 세로토닌 5-HT 1B/1D 수용체 효능제인 트립탄의 처방이다. 트립탄은 지난 20년 동안 편두통의 급성 치료를 위해 개발 및 승인되었다. 트립탄의 초기 도입은 편두통이 의심되는 병태생리를 보다 선택적으로 표적으로 하는 약물로의 이동(shift)을 나타낸다. 트립탄은 병원 방문 시 의료인이 처방하는 항-편두통 요법의 거의 80%를 차지하지만, 불완전한 효과 또는 두통 재발과 같은 문제가 여전히 중요한 임상적 한계로 남아 있다. 실제로, 임상 시험에서 트립탄을 복용한 후 2시간 이내에 통증이 없는 환자는 약 30%에 불과하다. 또한, 트립탄은 5-HT 1B-매개성 효과로 인한 전신 및 뇌혈관 수축 가능성으로 인해 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 또는 심각한 위험 인자가 있는 환자에게 금기이다. 또한, 두통 저널에 발표된 2017년 1월 연구에 따르면, 미국에서 약 260만명의 편두통 환자가 치료 옵션으로서 트립탄의 가능성을 제한하는 심혈관 사건, 병태 또는 절차를 가지고 있다. 또한, 편두통의 치료를 위해 처방된 많은 약물이 편두통의 예방적 치료에 적합하지 않다.
따라서, 편두통의 치료에 대한 상당한 충족되지 않은 의학적 수요가 남아 있다. 특히, 편두통의 급성 치료 방법 외에 편두통의 예방적 치료를 위한 새로운 방법이 요망되고 있다.
편두통으로 고통받는 환자는 또한 부비동염으로 고통받을 수 있다. 비부비동염으로도 알려진 부비동염은 부비동을 둘러싸고 있는 점막의 염증으로 인해 증상이 나타난다. 일반적인 증상은 농후한 코 점액, 코막힘 및 안면 통증을 포함한다. 다른 징후 및 증상은 발열, 두통, 후각 저하, 인후통 및 기침을 포함할 수 있다. 급성 부비동염은 전형적으로 4주 미만으로 지속되며, 만성 부비동염은 전형적으로 12주 이상 지속된다. 부비동염은 바이러스 또는 세균 감염, 알레르기, 대기 오염 또는 코의 구조적 문제로 인해 발생할 수 있다. 부비동염은 매년 미국 인구의 15% 이상에 영향을 미치며, 그 결과 58억 달러 이상의 직접적인 의료 지출이 발생하는 것으로 여겨진다. 만성 비부비동염(Chronic Rhinosinusitis: CRS)은 3천만명 이상의 미국인에게 영향을 미치는 부비동염 사례의 큰 부분을 차지한다. 따라서, 부비동염에 대한 치료제가 요망된다.
본 발명은 무엇보다도 리메게판트 및 이의 염을 사용한 편두통의 예방적 치료에 관한 것이다. 본 발명에 의해, 편두통의 예방적 치료를 필요로 하는 환자에게 편두통의 예방적 치료를 제공하는 것이 이제 가능할 수 있다. 매우 놀랍게도, 본 발명에 따르면, 편두통의 급성 치료를 위해 CGRP 길항제를 복용하는 환자는 본 발명에 따라 리메게판트를 복용할 때 편두통 예방의 이점을 경험할 수 있다. 실제로, 급성 편두통 및 편두통 예방을 위한 리메게판트를 복용함으로써, 환자는 치료에서 상승 효과를 경험하고, 전반적으로 더 효과적인 완화를 경험할 수 있다. 본 발명에 따르면, 리메게판트는 편두통 치료의 패러다임을 바꿀 수 있는 잠재력을 가지고 있어, 환자에게 한 번의 간단한 용량과 편리한 제형으로 이중으로 작용하는(급성 및 예방) 요법의 가능성을 제공할 수 있다. 예방 요법의 경우, 월간 주사 또는 정맥내 요법이 아닌 격일로 경구 약물을 복용할 수 있게 하는 것은 환자에게 편두통을 치료하는 덜 침습적인 방법을 제공할 수 있으며, 환자가 편두통을 더 잘 통제할 수 있도록 할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 편두통의 예방적 치료를 필요로 하는 환자에서 편두통의 예방적 치료를 위한 방법이 제공되되, 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소를 제공하기 위해 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 리메게판트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 적어도 격일로 1회 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소는 적어도 20%이다. 본 발명의 양태에서, 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소는 적어도 30%이다. 본 발명의 양태에서, 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소는 적어도 40%이다. 본 발명의 양태에서, 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소는 적어도 50%이다.
본 발명의 양태에서, 약제학적 조성물은 격일로 1회 투여된다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 조성물은 1일 1회 이하로 투여된다.
본 발명의 양태에서, 환자에게는 또한 급성 편두통의 치료를 위한 약물이 투여된다. 본 발명의 양태에서, 약물은 CGRP 항체, CGRP 수용체 항체, CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체로부터의 항원-결합 단편, CGRP 주입 저해 단백질, CGRP 생물 중화제, CGRP 수용체 길항제, 소분자 CGRP 저해제 또는 폴리펩타이드 CGRP 저해제로부터 선택되는 CGRP 저해제이다. 본 발명의 양태에서, CGRP 항체는 갈카네주맙-gnlm, 프레마네주맙-vfrm, 엡티네주맙-jjmr 및 에레누맙-aooe로부터 선택된다. 본 발명의 양태에서, CGRP 수용체 길항제는 올세게판트, 텔카게판트, 우브로게판트, 아토게판트(atogepant), 리메게판트 및 바제게판트(vazegepant)로부터 선택된다.
본 발명의 양태에서, 리메게판트는 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트염의 형태이다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 조성물은 정제의 형태이다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 조성물은 약 50 중량 퍼센트 내지 60 중량 퍼센트(중량%)의 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 약 30중량% 내지 35중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 2중량% 내지 7중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 3중량% 내지 7중량%의 크로스카멜로스 소듐 및 약 0.1중량% 내지 1.0중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 조성물은 약 57.1중량%의 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 약 33.4중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 4.0중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 5.0중량%의 크로스카멜로스 소듐 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 조성물은 경구용 솔리드 성형 속붕해 투여 형태(oral solid molded fast-dispersing dosage form)의 형태이다. 본 발명의 양태에서, 약제학적 조성물은 약 70중량% 내지 80중량%의 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 약 10중량% 내지 20중량%의 어류 젤라틴, 약 10중량% 내지 20중량%의 충전제 및 0.1중량% 내지 5.0중량%의 향미제를 포함한다. 본 발명의 양태에서, 충전제는 만니톨이다.
본 발명의 양태에서, 부비동염과 관련된 증상을 완화시키기 위해 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 리메게판트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 부비동염의 치료를 필요로 하는 환자에서 부비동염을 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 양태에서, 치료는 환자의 통증 완화에 효과적이다. 본 발명의 양태에서, 치료는 환자의 감염을 감소시키는데 효과적이다. 본 발명의 양태에서, 치료는 환자의 염증을 감소시키는데 효과적이다.
하기 상세한 설명은 본 발명을 실시하는데 있어서 당업자를 돕기 위해 제공된다. 당업자는 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 설명된 실시형태에서 수정 및 변형을 할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 설명에서 사용되는 용어는 단지 특정한 실시형태를 설명하기 위한 것으로, 한정하려는 의도가 아니다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에 달리 명시적으로 제공된 경우를 제외하고, 다음 용어 각각은 아래에 제시된 의미를 가질 것이다. 추가적인 정의는 본 출원 전체에 걸쳐 제시되어 있다. 용어가 본 명세서에 구체적으로 정의되지 않은 경우, 해당 용어는 본 발명을 설명하는 문맥에서 해당 용어를 사용하는 당업자에 의해 당업계에서 인정하는 의미를 부여한다.
"단수형"은 문맥이 명백하게 달리 나타내지 않는 한 단수형의 문법적 목적의 하나 또는 둘 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "약"은 당업자에 의해 결정된 특정 값 또는 구성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 구성을 지칭하며, 이는 값 또는 구성이 측정되거나 또는 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계의 관행에 따라 1 또는 1 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 최대 1%, 5%, 10% 또는 20%(즉, ±10% 또는 ±20%)의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3㎎을 2.7㎎과 3.3㎎(10%의 경우) 또는 2.4㎎과 3.6㎎(20%의 경우) 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 최대 10-배(an order of magnitude) 또는 최대 5-배의 값을 의미할 수 있다. 특정 값 또는 구성이 출원 및 청구범위에 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, "약"의 의미는 해당 특정 값 또는 구성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 가정하여야 한다.
용어 "투여하는"은 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 복수 회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있고, 치료학적으로 유효한 용량 또는 치료용량 이하(subtherapeutic)의 용량일 수 있다.
용어 "항체"(Ab)는 제한 없이 항원에 특이적으로 결합하고, 이황화 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질 면역글로불린 또는 이의 항원-결합 부분을 지칭한다. 각각의 H 사슬은 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 불변 도메인 CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(framework region: FR)이라고 하는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)이라고 하는 초가변 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카복시-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 포함한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 비롯한 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
면역글로불린은 IgA, 분비 IgA, IgG 및 IgM을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 일반적으로 공지된 아이소타입으로부터 유래할 수 있다. IgG 하위클래스는 또한 당업자에게 잘 알려져 있으며, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "아이소타입"은 제한 없이 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화되는 항체 클래스 또는 하위클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 효과기 기능을 변경하기 위해, 아이소타입의 하나 이상의 아미노산이 돌연변이될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생적 및 비-자연 발생적 Ab 모두; 단일클론 및 다중클론 Ab; 키메라 및 인간화된 Ab; 인간 또는 비인간 Ab; 완전 합성 Ab; 및 단일쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 이의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명시적으로 언급되지 않은 경우 그리고 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 임의의 전술한 면역글로불린의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하며, 1가 및 2가 단편 또는 부분 및 단일쇄 항체를 포함한다.
용어 "~와 조합하여" 및 "~와 함께"는 다른 치료 양식에 더한 한 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "~와 조합하여" 또는 "~와 함께"는 대상체에게 다른 치료 양식을 투여하기 이전, 동안 또는 이후에 한 치료 양식의 투여를 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위해 환자의 위장관의 위액 또는 위장액에서 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 전형적으로 제공되는 본 명세서에 기재된 화합물의 하나 이상의 염의 형태를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 적용 가능한 경우 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 파생되는 것들을 포함한다. 적합한 염은, 예를 들어, 약학 분야에 잘 알려진 많은 다른 산 및 염기 중에서 포타슘 및 소듐과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염과 같은 알칼리 토금속으로부터 파생되는 것들을 포함한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 용어 "비인간 동물"은 비인간 영장류, 양, 개와 같은 척추동물 및 마우스, 래트 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 작용제(때때로 본 명세서에서 "약물"로도 지칭됨)의 "유효량", "치료학적 유효량", "치료학적으로 유효한 투여량" 및 "치료학적으로 유효한 용량"은 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 사용될 때, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 기간의 증가 또는 질환으로 인한 손상(impairment) 또는 장애(disability)의 경감에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 작용제의 임의의 양을 지칭한다. 치료학적 유효량의 작용제는 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정하는 것에 의해서와 같은 숙련된 의사에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
용어 "치료"는 대상체의 병태 또는 질환의 임의의 치료를 지칭하며, 다음을 포함할 수 있다: (i) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환 또는 병태를 저해하는 것, 즉, 발병을 저지하는 것; 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉, 병태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (iii) 질환에 의해 유발된 병태, 즉, 질환의 증상을 개선하거나 또는 완화시키는 것. 치료는 다른 표준 요법과 병용하거나 또는 단독으로 사용될 수 있다. 대상체의 치료 또는 "요법"은 또한 질환과 관련된 증상, 합병증 또는 병태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 개선, 저해, 감속 또는 예방하기 위한 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 프로세스, 또는 대상체에 대한 작용제의 투여를 포함한다.
두통과 관련하여, "치료"는 대상체에게 유익하거나 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근 방식이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 또는 목적하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 중증도 감소, 통증 강도 및 다른 관련 증상의 완화, 재발 빈도의 감소, 두통으로 고통받는 사람들의 삶의 질의 향상, 두통을 치료하는데 필요한 다른 약물의 용량 감소 및 월간 두통 일수의 감소를 비롯한 두통의 임의의 양태의 개선. 편두통의 경우, 다른 관련 증상은 메스꺼움, 구토 및 빛, 소리 및/또는 움직임에 대한 민감성을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 군발성 두통(cluster headache)의 경우, 다른 관련 증상은 눈 아래 또는 주변의 부기, 과도한 눈물, 충혈, 비루 또는 코 막힘 및 얼굴 홍조를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 목적을 위해, https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm419465.pdf로부터 입수 가능한 2018년 2월 미국 식품의약국(FDA)의 간행물인 산업 설명서, "Migraine: Developing Drugs for Acute Treatment"를 참조한다. 예를 들어, 가장 성가신 증상(most bothersome symptom: MBS) 및 통증 해소(Pain Freedom)와 같은 실시예에서 사용된 용어는 FDA 설명서에 설명되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 출발 물질은 상업적으로 쉽게 입수 가능하거나 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다.
리메게판트의 화학식은 C28H28F2N6O3이며, IUPAC 명칭은[(5S,6S,9R)-5-아미노-6-(2,3-다이플루오로페닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[b]피리딘-9-일] 4-(2-옥소-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트이다. 리메게판트는 또한 본 명세서에서 BHV-3000으로도 지칭된다.
리메게판트의 구조는 하기와 같다:
리메게판트는, 예를 들어, 2011년 4월 21자로 공개된 WO 2011/046997에 기술되어 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 리메게판트는 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트염의 형태로 존재한다. 이러한 바람직한 염 형태는 2013년 9월 6일자로 공개된 WO 2013/130402에 기술되어 있다.
염 형태의 화학식은 C28H28F2N6O3·0.5 H2SO4·1.5 H2O이며, 구조는 하기와 같다:
리메게판트는 바이오헤븐 파마슈티컬 홀딩 컴퍼니 엘티디(코네티컷주 뉴헤이븐 소재)로부터 브랜드 명칭 NURTEC™ ODT(리메게판트)로 입수 가능하다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 비강 스프레이, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로스피어 및 에어로졸과 같은 것들을 포함하는 임의의 적합한 투여 형태로 제조될 수 있다.
리메게판트를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 전형적으로, 예를 들어, 결합제, 윤활제, 희석제, 코팅제, 붕괴제, 장벽층 성분, 활택제, 착색제, 용해도 향상제, 겔화제, 충전제, 단백질, 보조인자, 유화제, 가용화제, 현탁제, 향미제, 방부제 및 이들의 혼합물과 같은 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체(부형제로도 지칭됨)를 포함한다. 부형제의 선택은 제형 내 조성물의 목적하는 특성 및 다른 약리학적 활성 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다. 적합한 부형제는 당업자에게 공지되어 있다(문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hill] 참조).
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체의 예는 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제조물, 예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리바이닐-피롤리돈(PVP), 활석, 칼슘 설페이트, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산 완충 용액, 유화제, 등장성 식염수, 무발열원수 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 원하는 경우, 붕해제도 조합될 수 있으며, 예시적인 붕해제는 가교된 폴리바이닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 이의 염일 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 양태에서, 향미제는 민트, 페퍼민트, 베리, 체리, 멘톨 및 소듐 클로라이드 향미제 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 본 발명의 양태에서, 감미료는 당, 수크랄로스, 아스파탐, 아세설팜, 테오탐 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 종래의 방법, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부양, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 공정 등에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 약제학적 조성물은 2015년 11월 24일자로 허여된 미국 특허 제9,192,580호에 기술되어 있는 것과 같은 경구용 솔리드 성형 속붕해 투여 형태로 제조된다.
어구 "속붕해 투여 형태"는 유체와 접촉시킨 후 1초 내지 60초, 바람직하게는 1초 내지 30초, 보다 바람직하게는 1초 내지 10초, 특히 2초 내지 8초 내에 붕해되거나 또는 분산되는 조성물을 지칭한다. 유체는 바람직하게는 경구 투여에서와 같이 구강, 즉, 타액에서 발견되는 것이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 활성 성분, 리메게판트, 및 어류 젤라틴을 포함하는 수용성 또는 수분산성 담체의 고체 네트워크를 포함하는 고체 속붕해 투여 형태이다. 따라서, 담체는 활성 성분에 대해 불활성이다. 네트워크는 활성 성분 및 용매 중의 담체 용액을 포함하는 조성물인 고체 상태의 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 얻어진다. 본 발명에 따른 투여 형태는 담체로서 어류 젤라틴을 사용하는 Gregory 등의 영국 특허 제1,548,022호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 활성 성분 및 용매 중 어류 젤라틴 담체의 용액을 포함하는 초기 조성물(또는 혼합물)을 제조한 다음 승화시킨다. 승화는 바람직하게는 조성물을 동결 건조시킴으로써 수행된다. 조성물은 임의의 목적하는 모양의 고체 형태를 생성하기 위해 동결 건조 공정 동안 몰드에 담겨있을 수 있다. 몰드는 그 안에 조성물을 증착시키기 전 예비 단계에서 액체 질소 또는 고체 이산화탄소를 사용하여 냉각될 수 있다. 몰드 및 조성물을 동결시킨 후, 이들은 다음으로 감압되고, 원하는 경우, 용매의 승화를 돕기 위해 열의 적용이 제어된다. 공정에서 적용되는 감압은 약 4㎜Hg 미만, 바람직하게는 약 0.3㎜Hg 미만일 수 있다. 그런 다음, 동결 건조된 조성물은 원하는 경우 몰드로부터 제거되거나 또는 나중에 사용할 때까지 몰드에 보관될 수 있다.
방법이 활성 성분, 및 담체로서 어류 젤라틴과 함께 사용하는 경우, 본 명세서에 기재된 어류 젤라틴의 사용과 관련된 이점을 갖는 고체 속붕해 투여 형태가 생성된다. 일반적으로, 어류 젤라틴은 냉수성 및 온수성 어류 공급원으로부터 유래하는 것과 겔화 또는 비겔화 품종으로부터 유래하는 것으로 분류된다. 비겔화 품종의 어류 젤라틴은 겔화 어류 젤라틴 및 소 젤라틴과 비교하여 가교 특성 및 겔화 능력과 관련된 것으로 알려진 프롤린 및 하이드록시프롤린 아미노산 함량이 더 낮다. 비겔화 어류 젤라틴은 최대 약 40%의 용액 농도뿐만 아니라 20℃의 낮은 온도에서 유지될 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 어류 젤라틴은 바람직하게는 냉수성 어류 공급원으로부터 수득되며, 비겔화 유형의 어류 젤라틴이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 일 양태에서, 가수분해되지 않은 형태의 비겔화 어류 젤라틴이 사용된다. 대안적인 실시형태에서, 분무 건조된 가수분해되지 않은 비겔화 어류 젤라틴이 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 어류 젤라틴은 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 활성 성분 및 어류 젤라틴 담체 이외에, 기타 매트릭스 형성제 및 2차 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 매트릭스 형성제는 기타 젤라틴, 덱스트린 및 대두, 밀 및 차전자피 종자 단백질과 같은 동물성 또는 식물성 단백질; 아카시아, 구아, 아가 및 잔탄과 같은 검; 다당류; 알기네이트; 카복시메틸셀룰로스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리바이닐피롤리돈과 같은 합성 중합체; 및 젤라틴-아카시아 복합체와 같은 폴리펩타이드/단백질 또는 다당류 복합체로부터 유래되는 물질을 포함한다.
본 발명의 속용해(fast-dissolving) 조성물에 또한 혼입될 수 있는 다른 물질은 당, 예컨대, 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스 및 트레할로스; 순환 당, 예컨대, 사이클로덱스트린; 무기염, 예컨대, 소듐 포스페이트, 소듐 클로라이드 및 알루미늄 실리케이트; 및 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노산, 예컨대, 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-하이드록시프롤린, L-아이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌을 포함한다. 하나 이상의 매트릭스 형성제가 고형화(동결) 전에 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 매트릭스 형성제는 계면활성제에 추가로 또는 계면활성제를 제외하고 존재할 수 있다. 매트릭스를 형성하는 것 외에도, 매트릭스 형성제는 현탁액의 용액 내에서 임의의 활성 성분의 분산을 유지하는데 도움이 될 수 있다. 이는 물에 충분히 용해되지 않아 용해되지 않고 현탁되어야 하는 활성제의 경우에 특히 유용하다. 방부제, 항산화제, 계면활성제, 점도 향상제, 착색제, 향미제, pH 조절제, 감미료 또는 맛 차폐제와 같은 2차 성분도 또한 속붕해 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 착색제는 적색, 흑색 및 황색 산화철 및 FD & C 염료, 예컨대, 엘리스 앤 에버라드(Ellis & Everard)로부터 입수 가능한 FD&C Blue No. 2 및 FD&C Red No. 40을 포함한다. 적합한 향미제는 민트, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 캐러멜, 바닐라, 체리 및 포도 향 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 pH 조절제는 식용 산 및 염기, 예컨대, 시트르산, 타타르산, 인산, 염산, 말레산 및 수산화나트륨을 포함한다. 적합한 감미료는, 예를 들어, 수크랄로스, 아스파탐, 아세설팜 K 및 타우마틴을 포함한다. 적합한 맛 차폐제는, 예를 들어, 소듐 바이카보네이트, 이온교환 수지, 사이클로덱스트린 내포 화합물, 흡착물 또는 미세캡슐화된 활성제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 전형적인 경로는 제한 없이 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질 및 비강내를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본 발명의 소정의 실시형태에 따른 약제학적 조성물은 환자에게 조성물을 투여할 때 그 안에 함유된 활성 성분이 생체이용 가능하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다.
고체 조성물은 일반적으로 용량당 약 1㎎ 내지 약 1000㎎의 활성 성분을 제공하는 투여 단위로 제형화된다. 고체 투여 단위의 일부 예는 0.1㎎, 1㎎, 10㎎, 37.5㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 300㎎, 500㎎, 600㎎ 및 1000㎎이다. 본 발명에 따른 전형적인 용량 범위는 약 10㎎ 내지 600㎎, 25㎎ 내지 300㎎, 25㎎ 내지 150㎎, 50㎎ 내지 100㎎, 60㎎ 내지 90㎎ 및 70㎎ 내지 80㎎을 포함한다. 액체 조성물은 일반적으로 1 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖의 단위 투여량 범위에 있다. 액체 투여 단위의 일부 예는 0.1 ㎎/㎖, 1 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖ 및 100 ㎎/㎖이다.
일부 양태에서, 본 발명은 리메게판트와 동시에 또는 순차적으로 하나 이상의 추가적인 작용제(들)를 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 추가적인 작용제는, 예를 들어, 당업계에 공지된 항두통 약물(예를 들어, 5-HT1 효능제, 트립탄, 맥각 알칼로이드, 아편제, 아드레날린성 길항제, NSAID 또는 항체)과 같은 항-두통 약물일 수 있다.
일부 양태에서, 추가적인 작용제는 토피라메이트 또는 아미트립틸린일 수 있다.
일부 양태에서, 추가적인 작용제는 항체, 항체 단편 또는 펩타이드로부터 선택되는 것들과 같은 생물학적 제제일 수 있다. 이러한 생물학적 제제는 전형적으로 약 900달톤 초과, 예를 들어, 1,100달톤 초과, 1,300달톤 초과, 1,500달톤 초과, 5,000달톤 초과, 10,000달톤 초과, 50,000달톤 초과 또는 100,000달톤 초과의 질량을 갖는 분자를 포함한다. 상업적으로 입수 가능하거나 또는 현재 연구 중인 CGRP 생물학적 제제의 예는 다음을 포함한다. 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Company)로부터 입수 가능한 EMGALITY™(갈카네주맙-gnlm)는 칼시토닌-유전자 관련 펩타이드(CGRP) 리간드에 특이적인 인간화된 IgG4 단일클론 항체이다. 갈카네주맙-gnlm은 재조합 DNA 기술에 의해 차이니즈 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary: CHO) 세포에서 생산된다. 갈카네주맙-gnlm은 2개의 동일한 면역글로불린 카파 경쇄 및 2개의 동일한 면역글로불린 감마 중쇄로 구성되며, 전체 분자량은 대략 147kD이다. 테바 파마슈티컬 인더스트리스(Teva Pharmaceutical Industries)로부터 입수 가능한 AJOVY™(프레마네주맙-vfrm) 주사제는 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드(CGRP) 리간드에 특이적인 완전히 인간화된 IgG2Da/카파 단일클론 항체이다. 프레마네주맙-vfrm은 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합 DNA 기술에 의해 생산된다. 항체는 1324개의 아미노산으로 구성되며, 분자량은 대략 148kDa이다. 에이치. 룬드벡 에이/에스(H. Lundbeck A/S)로부터 입수 가능한 VYEPTI™(엡티네주맙-jjmr)는 효모(피키아 파스토리스(Pichia pastoris))를 사용하여 제조된 완전히 인간화된 IgG1 항체이다. 암젠 인크(Amgen Inc.)로부터 입수 가능한 AIMOVIG™(에레누맙-aooe) 주사제는 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드 수용체에 높은 친화력으로 결합하는 인간 면역글로불린 G2(IgG2) 단일클론 항체이다. 에레누맙-aooe는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합 DNA 기술을 사용하여 생산된다. 이것은 각각 456개의 아미노산을 포함하는 2개의 중쇄 및 각각 대략적인 분자량이 150kDa인 216개의 아미노산을 포함하는 람다 하위클래스의 2개의 경쇄로 구성된다.
일부 양태에서, 추가적인 작용제는 소분자 CGRP 저해제일 수 있다. 예를 들어, CGRP 저해제는 올세게판트, 텔카게판트, 우브로게판트, 아토게판트, 리메게판트 및 바제게판트로부터 선택되는 것들과 같은 CGRP 수용체 길항제일 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 CGRP 소분자의 예는 바이오헤븐 파마슈티컬 홀딩 컴퍼니 엘티디.(코네티컷주 뉴헤이븐 소재)로부터 입수 가능한 NURTEC™ ODT(리메게판트) 및 엘러간 피엘씨(아일랜드 더블린 소재)로부터 입수 가능한 UBRELVY™(우브로게판트)를 포함한다. 고친화력 5-HT1F 수용체 효능제인 REYVOW™(라스미디탄)는 엘리 릴리 앤드 컴퍼니(인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터 입수 가능하다.
일부 양태에서, 치료적 효과는 리메게판트 또는 하나 이상의 추가적인 작용제(들)를 단독으로 사용하는 것과 비교할 때 더 클 수 있다. 따라서, 예를 들어, 편두통의 급성 치료, 편두통의 예방적 치료 또는 둘 모두에서 리메게판트와 하나 이상의 추가적인 작용제 사이의 상승 효과가 달성될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 사용하기 위한 설명서를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 설명서는 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 편두통을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물의 투여에 대한 설명을 포함한다. 키트는, 예를 들어, 개체가 두통이 있는지 여부 또는 개체가 두통이 있을 위험이 있는지 여부를 확인하는 것에 기초하여 치료에 적합한 개체를 선택하는 것에 대한 설명을 포함할 수 있다. 설명서는 전형적으로 약제학적 조성물이 환자에게 제공되는 관할권에 대한 권한을 갖는 규제 기관의 요구 사항에 따라 패키지 삽입물 또는 라벨의 형태로 제공된다. 예를 들어, NURTEC ODT(리메게판트)에 대한 패키지 삽입물은 https://www.nurtec.com/pi에서 이용 가능하다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
정제 제조 - 다음과 같이 75㎎ 용량의 리메게판트를 포함하는 정제를 제조하기 위한 배취를 준비하였다. 배취의 조성은 아래 표 1에 제시되어 있다. 정제는 지시된 바와 같이 배취로부터 제조하였다.
1. 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트 및 모든 부형제를 칭량한다.
2. 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 미세결정질 셀룰로스(과립내 부분), 하이드록시프로필 셀룰로스 및 크로스카멜로스 소듐(과립내 부분)을 20-메시 스크린을 통해 통과시킨다.
3. 2에서 체질한 혼합물을 적절한 크기의 볼이 장착된 적합한 과립기에 로딩하고, 10분 동안 건식 혼합한다. 임펠러 속도를 낮게 설정하고, 초퍼를 끈다.
4. 혼합하는 동안, 과립기에 분무 팁을 장착하고, 종말점에 도달할 때까지 정제수를 추가한다.
5. 임펠러를 낮게 설정하고 초퍼를 낮게 설정하여 30초 동안 젖은 덩어리를 혼합한다.
6. 젖은 덩어리를 유동층 건조기의 팽창 챔버로 배출한다. 2% 미만의 목표 LOD로 건조한다.
7. 적절한 스크린(0.075R)과 공간(0.050)을 가진 Comil을 사용하여 건조된 과립을 밀링한다. 벌크 및 압축 밀도와 입자 크기 분포 분석을 수행한다. 결과를 기록한다. 두 샘플로부터 Carr 지수(Carr Index) 및 Carr 지수 평균을 계산한다.
8. 수율(fractional yield)을 계산한다. 과립외 양을 다시 계산한다.
9. 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카멜로스를 20-메시 스크린을 통해 통과시킨다.
10. 밀링된 과립을 재계산된 미세결정질 셀룰로스(과립외 부분), 크로스카멜로스 소듐(과립외 부분)과 2-입방 피트 토트(cubic foot tote)에서 합하여 150 회전 동안 배합한다.
11. 마그네슘 스테아레이트를 30-메시 스크린을 통해 통과시킨다.
12. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 2 입방 피트 토트의 내용물에 첨가하고, 75 회전 동안 배합한다.
13.계획당 배합 균일 샘플을 수집한다.
14. 벌크 및 압축 밀도와 입자 크기 분석을 수행하고, Carr 지수를 계산한다.
15. 적합한 용기에 넣고 칭량한다.
16. 7㎜ 원형의 오목 일반 도구로 716-스테이션 회전식 타정기를 설정한다. 필요에 따라 스테이션의 수를 조정한다.
17. 정제에 대해 다음의 사양을 달성하도록 압축기를 조정한다: 0.3% 손실 이하의 마손도(friability); 10kP 내지 14kP의 경도; 3.60㎜ 내지 4.10㎜의 두께; 및 2:30분 이상의 붕해.
18. 다음과 같이 공정 테스트를 수행한다:
19. 정제를 먼지 제거기 및 금속 탐지기에 통과시킨다.
20. 적합한 용기에 이중 폴리에틸렌 백에 정제를 패키징한다.
실시예 2
임상 시험 - BHV3000-305: 편두통 예방에 있어서 리메게판트의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2/3상, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조 연구(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03732638).
2/3상 임상적 연구는 1629명의 참가자를 대상으로 다음과 같이 수행하였다.
연구 설명
이 연구의 목적은 월간 편두통 일수의 감소로 측정된 편두통에 대한 예방 치료제로서 BHV-3000(리메게판트)과 위약의 효능을 비교하는 것이다.
결과 측정
1차 결과 측정:
1. 월간 평균 편두통 일수의 기준선으로부터의 변화[기간: 3개월(12주)에 걸쳐 평가된 월간 평균 편두통 일수]
연구의 12주 이중 맹검 단계에서 측정된 월간 평균 편두통 일수의 기준선으로부터의 변화.
2차 결과 측정:
1. 중등도 내지 중증의 월간 평균 편두통 일수의 기준선으로부터 적어도 50% 감소의 달성. [기간: 기준선에서 12주 말까지]
이중 맹검 치료 단계 동안 중등도 내지 중증의 월간 평균 편두통 일수의 기준선으로부터 적어도 50% 감소의 달성.
2. 월간 평균 구제 약물 일수. [기간: 월간 측정으로 기준선에서 12주 말까지]
이중 맹검, 치료 단계 동안 월간 평균 구제 약물 일수. 구제 약물은 이 프로토콜에 정의된 구제 약물을 포함한다.
3. 이상 반응. [기간: 기준선에서 12주 말까지]
치료 피험자의 적어도 5%에서 발생하는 이상 반응; 사례 보고서 양식에 보고된 바와 같이 심각한 이상 반응, 중단으로 이어지는 이상 반응 및 임상적으로 유의한 실험실 이상이 있는 고유한 피험자의 빈도.
4. AST 또는 ALT 상승의 빈도. [기간: 기준선에서 12주 말까지]
3x ULN 초과의 AST 또는 ALT 상승과 동시에 2x ULN 초과의 빌리루빈 상승의 빈도는 이러한 짝을 이룬 사건을 갖는 고유한 대상체의 수를 표로 작성함으로써 평가될 것이다.
5. 간-관련 이상 반응의 빈도 및 간-관련 치료. [기간: 기준선에서 12주 말까지]
간-관련 이상 반응 및 간-관련 치료 중단의 빈도는 사례 보고서 양식에서 표로 작성될 것이며, 이러한 사건을 보고하는 고유한 피험자를 기반으로 할 것이다.
6. MSQ 역할 기능의 기준선으로부터의 평균 변화[기간: 기준선에서 12주 말까지]
이중 맹검 치료 단계의 12주차에 MSQ 역할 기능-제한 영역 점수의 기준선으로부터의 평균 변화.
7. MIDAS 총점의 기준선으로부터의 평균 변화. [기간: 기준선에서 12주 말까지]
이중 맹검 치료 단계의 12주차에 MIDAS 총점의 기준선으로부터의 평균 변화.
자격 기준, 연락처 및 위치를 포함한 임상 연구에 대한 추가의 세부사항 및 추가 정보는 ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03732638에 대해 www.clinicaltrials.gov에서 찾을 수 있다.
실시예 3
실시예 2에 기재된 연구 결과는 아래 제시된 표 1 내지 표 3에 나타나 있다.
실시예 2에 기재된 연구는 간헐적 및 만성 편두통 환자 모두에서 편두통의 예방적 치료를 위한 경구 리메게판트 75㎎의 효능 및 안정성을 평가한 무작위, 위약-대조 중추적(pivotal) 임상 시험(NCT03732638)에서의 긍정적인 가장 중요한 결과를 보여준다. 연구는 1차 종말점을 충족하였으며, 위약에 비해 리메게판트로 치료받은 환자에서 월간 편두통 일수가 기준선으로부터 통계적으로 유의하게 감소하였음을 보여준다. 격일로 리메게판트 75㎎을 투여받은 사람들은 위약 그룹에서의 3.7일의 감소와 비교하여 월간 편두통 일수가 기준선으로부터 통계적으로 유의한 4.5일의 감소를 경험하였다(p=0.0176). 연구 참가자의 총 22%가 토피라메이트 및 아미트립틸린을 포함한 동시 예방적 치료를 받고 있었다. 동시 예방적 치료를 받지 않은 연구 참가자에서, 모든 기준선 편두통 일수의 변화는 위약 그룹(n=269)에서의 3.7일의 감소와 비교하여 리메게판트 그룹(n=273)에서 월간 편두통 일수가 기준선으로부터 4.9일 감소하였다. 중요하게는, 리메게판트 그룹의 48%는 위약 그룹의 41%와 비교하여 중등도 내지 중증의 월간 평균 편두통 일수가 기준선으로부터 적어도 50% 감소하였다. 본 발명에 따른 평균 편두통 일수의 감소는, 예를 들어, 위약과 비교하여 적어도 20%, 30%, 40% 또는 50%일 수 있다. 예를 들어, (4.9 - 3.7)/3.7*100=32%이다.
이러한 중추적 연구에는 간헐적 및 만성 편두통이 모두 있는 환자가 등록되었다. 연구는 등록 전 3개월 동안 적어도 1년 이상 편두통이 있었고 매월 4회 내지 18회의 중등도 내지 중증 편두통 발작이 있었던 위약 대비 환자(n=371)에서 예방적 편두통의 치료를 위해 격일로 투여된 리메게판트 75㎎(n=370)의 효능 및 안전성을 평가하였다. 1개월의 관찰 기간 동안, 환자들은 월 평균 10.7일의 편두통을 경험하였으며, 같은 기간 동안 중등도 내지 중증의 편두통 일수는 7.4일이었다.
이러한 데이터는 편두통 환자에게 잠재적으로 새로운 경구 예방적 치료 옵션을 제공하기 위한 리메게판트의 광범위한 임상 활동을 보여준다. 이 연구의 리메게판트 치료 암(arm)에서 4.5일 감소 효과의 크기는 편두통에 대해 승인된 다른 예방적 약물 및 또한 중등도 내지 중증 강도의 편두통 환자의 월간 편두통 일수에서 최대 5.3일 감소를 보인 리메게판트의 대규모 공개 2상 시험과도 일치하였다. 본 발명자들의 전략 목표는 편두통 치료에 대한 환자의 요구를 해결하기 위해 하나의 약물을 전달하는 것이다. 효능 및 안전성 결과는 편두통의 예방적 및 급성 치료 모두에 이상적인 1차 경구 요법이 될 수 있음을 시사한다.
격일로 리메게판트 75㎎을 투여받은 370명의 환자에서 관찰된 안전성 프로파일은 이전 임상 시험 경험과 일치하였다. 3 x ULN 초과의 ALT 또는 AST 및 2 x ULN 초과의 빌리루빈의 사례는 없었다. 독립적인 간 모니터링 패널은 임의의 ALT/AST 상승이 연구 약물과 관련 가능성이 있거나 확실히 관련이 있는 범주에 속한다고 결정하지 않았다.
본 명세서의 실시예 1에 기재된 것과 같은 정제 형태의 리메게판트 75㎎의 생물학적 동등성은 2019년 10월 3일자로 공개된 WO 2019/191008 A1의 실시예 5에 기술된 바와 같이 임상적으로 입증되었다. 경구 붕해형 정제(orally disintegrating tablet: ODT) 형태의 리메게판트 75㎎의 안전성 및 효능은 임상 시험 "BHV3000-303: 3상: 편두통의 급성 치료를 위한 BHV-3000(리메게판트) 경구 붕해형 정제(ODT)의 이중 맹검, 무작위, 위약-대조, 안전성 및 효능 시험"(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03461757)에 설명된 바와 같이 임상적으로 입증되었다.
경구 붕해형 정제(ODT) 형태의 리메게판트 75㎎의 안전성 및 효능은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Robert Croop, Richard B. Lipton, David Kudrow, David A. Stock, Lisa Kamen, Charles M. Conway, Elyse G. Stock, Vladimir Coric, Peter J. Goadsby "Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial" published in Lancet 2021, 397(10268), 51-60. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32544-7]에 추가로 기술되어 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 저자명 및 날짜, 또는 특허 번호 또는 특허 공개 번호로 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 본 명세서에 기재되고 청구된 본 발명의 날짜를 기준으로 당업자에게 공지된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 참조에 의해 그 전문이 본 명세서에 원용된다. 그러나, 본 명세서에서 참조의 인용은 그러한 참조가 본 발명에 대한 선행 기술이라는 인정으로 해석되어서는 안된다.
당업자는 본 명세서에 기술된 특정 절차에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 일상적인 실험만 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되며 다음 청구범위에 포함된다. 예를 들어, 본 명세서의 설명 및 실시예에 구체적으로 개시된 것 이외의 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용될 수 있다. 또한, 항목 목록 내의 특정 항목 또는 항목의 더 큰 그룹 내의 항목의 서브세트 그룹은 본 명세서에서 이러한 조합을 식별하는 특정 개시가 있는지 여부에 관계없이 다른 특정 항목, 항목의 서브세트 그룹 또는 항목의 더 큰 그룹과 조합될 수 있는 것으로 의도된다.
Claims (24)
- 편두통의 예방적 치료를 필요로 하는 환자에서 편두통의 예방적 치료를 위한 방법으로서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 리메게판트(rimegepant) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것은 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소를 제공하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 격일로 1회 투여되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소는 적어도 20%인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소는 적어도 30%인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소는 적어도 40%인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 환자에 대한 월간 평균 편두통 일수의 감소는 적어도 50%인, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 격일로 1회 투여되는, 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 이하로 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자에게 또한 급성 편두통의 치료를 위한 약물이 투여되는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 약물은 CGRP 항체, CGRP 수용체 항체, CGRP 항체 또는 CGRP 수용체 항체로부터의 항원-결합 단편, CGRP 주입 저해 단백질, CGRP 생물 중화제, CGRP 수용체 길항제, 소분자 CGRP 저해제 또는 폴리펩타이드 CGRP 저해제로부터 선택되는 CGRP 저해제인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 CGRP 항체는 갈카네주맙(galcanezumab)-gnlm, 프레마네주맙(fremanezumab)-vfrm, 엡티네주맙(eptinezumab)-jjmr 및 에레누맙(erenumab)-aooe로부터 선택되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 CGRP 수용체 길항제는 올세게판트(olcegepant), 텔카게판트(telcagepant), 우브로게판트(ubrogepant), 아토게판트(atogepant), 리메게판트(rimegepant) 및 자베게판트(zavegepant)로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 리메게판트는 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트염의 형태인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제의 형태인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 50중량% 내지 60중량%의 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 약 30중량% 내지 35중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 2중량% 내지 7중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 3중량% 내지 7중량%의 크로스카멜로스 소듐 및 약 0.1중량% 내지 1.0중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 57.1중량%의 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 약 33.4중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 4.0중량%의 하이드록시프로필 셀룰로스, 약 5.0중량%의 크로스카멜로스 소듐 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구용 솔리드 성형 속붕해 투여 형태(oral solid molded fast-dispersing dosage form)의 형태인, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 70중량% 내지 80중량%의 리메게판트 헤미설페이트 세스퀴하이드레이트, 약 10중량% 내지 20중량%의 어류 젤라틴, 약 10중량% 내지 20중량%의 충전제 및 0.1중량% 내지 5.0중량%의 향미제를 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 충전제는 만니톨인, 방법.
- 부비동염의 치료를 필요로 하는 환자에서 부비동염을 치료하는 방법으로서, 부비동염과 관련된 증상을 완화시키기 위해 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료학적 유효량의 리메게판트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 치료는 상기 환자에게 통증 완화를 제공하는데 효과적인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 치료는 상기 환자의 감염을 감소시키는데 효과적인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 치료는 상기 환자의 염증을 감소시키는데 효과적인, 방법.
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