CN115697335A - 预防性治疗偏头痛 - Google Patents
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Abstract
公开用于预防性治疗偏头痛的方法，所述方法通过向有需要的患者施用瑞美吉泮(rimegepant)或其药学上可接受的盐进行。还公开了包含瑞美吉泮的药物组合物和包括所述药物组合物和说明书的试剂盒。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年3月29日提交的美国临时申请号63/001,341、2020年11月9日提交的美国临时申请号63/111,138、2020年12月14日提交的美国临时申请号63/125,247的优先权，以及根据35U.S.C.§119从中获得的所有益处，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及瑞美吉泮(rimegepant)及其盐用于预防性治疗偏头痛的用途。
背景技术
偏头痛是一种慢性且使人衰弱的疾患，其特征在于持续4至72小时的反复发作且伴有多种症状，通常包括中度至重度疼痛强度的单侧搏动性头痛，并伴有恶心或呕吐和/或对声音的敏感性(畏音症)和对光的敏感性(畏光症)。偏头痛通常先于短暂的神经学警告症状，称为先兆，其通常涉及视觉障碍，如闪光，但也可能涉及身体各部位的麻木或刺痛。偏头痛具有广泛性和致残性。偏头痛研究基金会将偏头痛列为世界第三大流行疾病，2015年全球疾病负担研究将偏头痛列为全球第七大特定残疾原因。根据偏头痛研究基金会的数据，在美国，大约3600万人患有偏头痛发作。虽然大多数患者每月会经历一次或两次偏头痛发作，但有超过400万人患有慢性偏头痛，其定义为每月经历至少15天头痛，其中至少八天为偏头痛，持续时间超过三个月。其它人患有偶发性偏头痛，其特征在于每月经历少于15天的偏头痛。患有偶发性偏头痛的人可能会随着时间的推移发展为慢性偏头痛。偏头痛发作可持续四小时或长达三天。超过90％的患有偏头痛发作的个体在偏头痛发作期间无法正常工作或发挥作用，其中许多人会出现如抑郁、焦虑和失眠等并发症。此外，患有偏头痛的患者通常伴有恶心并在发作期间厌恶食用食物或液体。
CGRP(降钙素基因相关肽)是37个氨基酸的神经肽，其属于包括降钙素、肾上腺髓质素和胰淀素的肽家族。在人类中，存在两种形式的CGRP(α-CGRP和13-CGRP)并且其具有类似的活性。它们因三个氨基酸而有所不同，并表现出不同的分布。至少两种CGRP受体亚型也可以解释不同的活性。CGRP受体位于疼痛信号传导通路、颅内动脉和肥大细胞内，并且认为其激活在偏头痛病理生理学中起因果作用。例如，研究和临床研究已表明：CGRP的血清水平在偏头痛发作期间升高，静脉内输注CGRP在偏头痛患者和非偏头痛患者中产生持续疼痛，并且用抗偏头痛药物治疗使CGRP活性正常化。
可能涉及偏头痛的CGRP是许多化合物的开发和临床试验的基础，包括例如奥塞吉泮(olcegepant)(康涅狄格州里奇菲尔德勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim，Ridgefield，CT))、替卡吉泮(telcagepant)(新泽西州凯尼尔沃思的默沙东制药有限公司(Merck Sharp&Dohme Corp，Kenilworth，NJ))、乌布吉泮(ubrogepant)(爱尔兰都柏林的爱力根公共有限公司(Allergan plc，Dublin，Ireland))、瑞美吉泮(康涅狄格州纽黑文市的生物医药控股公司(Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd，New Haven，CT))、加卡珠单抗(galcanezumab)(印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司(Eli Lilly andCompany，Indianapolis，IN))、夫瑞奈组单抗(fremanezumab)(以色列佩塔提克瓦的梯瓦制药工业(Teva Pharmaceutical Industries，Petah Tikva，Israel))、依替尼单抗(eptinezumab)(华盛顿州博瑟尔的奥尔德生物制药公司(Alder Biopharmaceuticals，Inc，Bothell，WA))和厄瑞奴单抗(erenumab)(加利福尼亚州千橡市的安进公司(AmgenInc，Thousand Oaks，CA))。最近被研究用于治疗偏头痛的另一种化合物是拉米地坦(lasmiditan)(印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司)。美国食品药品管理局(FDA)已经批准了几种用于治疗偏头痛的CGRP抑制剂，包括NURTECTM ODT(瑞美吉泮)，可购自康涅狄格州纽黑文市的生物医药控股公司；UBRELVYTM(乌布吉泮)，可购自爱尔兰都柏林的爱力根公共有限公司；EMGALITYTM(加卡珠单抗-gnlm)，可购自礼来公司；AJOVYTM(夫瑞奈组单抗-vfrm)注射剂，可购自梯瓦制药工业；VYEPTITM(依替尼单抗-jjmr)，可购自丹麦灵北制药有限公司(H.LundbeckA/S)；AIMOVIGTM(厄瑞奴单抗-aooe)注射剂，可购自安进公司。FDA还批准了高亲和力5-HT1F受体激动剂REYVOWTM(拉米地坦)，可购自印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司。
目前，临床医生使用多种药剂进行偏头痛的急性治疗。美国头痛协会在2015年发表的一项研究得出结论，认为对偏头痛的急性治疗有效的药物分为以下几类：曲坦类药物、麦角胺衍生物、非甾体抗炎药(“NSAID”)、阿片类药物和联合药物。目前用于偏头痛急性治疗的护理标准是曲坦类药物处方，其是血清素5-HT1B/1D受体激动剂。过去二十年来，曲坦类已被开发并批准用于偏头痛的急性治疗。曲坦类药物的最初引入代表了朝向更选择性地靶向偏头痛的疑似病理生理学的药物转变。虽然曲坦类药物占医疗保健提供者在诊所就诊时开具的抗偏头痛疗法的近80％，但如不完全效应或头痛复发的问题仍然是重要的临床限制。事实上，仅约30％的临床试验患者在服用曲坦类药物后的两小时没有疼痛。另外，曲坦类药物禁用于患有心血管疾病、脑血管疾病或这两种疾病的重要危险因素的患者，因为5-HT1B介导的效应可能引起全身性和脑血管血管收缩。此外，根据2017年1月发表在《头痛(Headache)》杂志中的一项研究，估计美国有260万偏头痛患者患有限制曲坦类药物作为治疗选择的潜力的心血管事件、病症或手术。另外，许多开具用于治疗偏头痛的药物不足以预防性治疗偏头痛。
因此，对于治疗偏头痛仍然存在显著的未满足的医疗需求。特别地，除了急性治疗偏头痛的方法之外，还需要预防性治疗偏头痛的新方法。
患有偏头痛的患者也可能患有窦炎。窦炎，也称为鼻窦炎，是沿导致症状的鼻窦{成形的粘膜的炎症。常见症状包括稠厚鼻涕、鼻塞和面部疼痛。其它体征和症状可包括发热、头痛、嗅觉差、喉咙痛和咳嗽。急性窦炎通常持续时间不超过4周，而慢性窦炎通常持续时间超过12周。窦炎可以由病毒或细菌感染、过敏、空气污染或鼻中的结构问题导致。据信窦炎每年影响超过15％的美国人口，导致超过58亿美元的直接保健支出。慢性鼻窦炎(CRS)代表大部分窦炎病例，影响超过3千万美国人。因此，需要治疗窦炎。
发明内容
本发明涉及，除其它外，用瑞美吉泮及其盐预防性治疗偏头痛。通过本发明，现在有可能为有需要的患者提供偏头痛的预防性治疗。非常令人惊奇的是，根据本发明，服用CGRP拮抗剂以急性治疗偏头痛的患者在服用根据本发明的瑞美吉泮时可在偏头痛预防中受益。实际上，通过服用用于急性偏头痛和偏头痛预防的瑞美吉泮，患者可以在其治疗中经历协同作用和更有效地总体缓解。根据本发明，瑞美吉泮可具有改变偏头痛治疗的范例的潜力，其以一种简单的剂量和方便的制剂为患者提供双重作用-急性和预防-疗法的潜力。对于预防疗法，每隔一天服用口服药物而不是每月注射或静脉内疗法的能力可为患者提供侵入性更小的治疗偏头痛的方法，并且可使患者感觉更能控制其偏头痛。
在本发明的一个方面，提供一种用于为有需要的患者预防性治疗偏头痛的方法，所述方法包含至少每隔一天向患者施用包含药学上可接受的载体和治疗有效量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便减少所述患者每月偏头痛的平均天数。
在本发明的一个方面，所述患者每月偏头痛的平均天数减少至少20％。在本发明的一个方面，所述患者每月偏头痛的平均天数减少至少30％。在本发明的一个方面，所述患者每月偏头痛的平均天数减少至少40％。在本发明的一个方面，所述患者每月偏头痛的平均天数减少至少50％。
在本发明的一个方面，每隔一天施用一次药物组合物。在本发明的一个方面，每天施用不超过一次药物组合物。
在本发明的一个方面，还向患者施用用于治疗急性偏头痛的药物。在本发明的一个方面，药物是CGRP抑制剂，所述CGRP抑制剂选自CGRP抗体、CGRP受体抗体、来自CGRP抗体或CGRP受体抗体的抗原结合片段、CGRP输注抑制蛋白、CGRP生物中和剂、CGRP受体拮抗剂、小分子CGRP抑制剂或多肽CGRP抑制剂。在本发明的一个方面，CGRP抗体选自加卡珠单抗-gnlm、夫瑞奈组单抗-vfrm、依替尼单抗-jjmr和厄瑞奴单抗-aooe。在本发明的一个方面，CGRP受体拮抗剂选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和瓦泽格泮(vazegepant)。
在本发明的一个方面，瑞美吉泮呈半硫酸盐倍半水合物盐的形式。在本发明的一个方面，药物组合物呈片剂形式。在本发明的一个方面，药物组合物包含约50重量百分比(重量％)至60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、约30重量％至35重量％的微晶纤维素、约2重量％至7重量％的羟丙基纤维素、约3重量％至7重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.1重量％至1.0重量％的硬脂酸镁。在本发明的一个方面，药物组合物包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.5重量％的硬脂酸镁。在本发明的一个方面，药物组合物呈口服固体模制快速分散剂型的形式。在本发明的一个方面，药物组合物包含约70重量％至80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、约10重量％至20重量％的鱼明胶、约10重量％至20重量％的填充剂和0.1重量％至5.0重量％的调味剂。在本发明的一个方面，填充剂是甘露醇。
在本发明的一个方面，提供一种为有需要的患者治疗窦炎的方法，所述方法包含向患者施用包含药学上可接受的载体和治疗有效量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减轻与窦炎相关的症状。在本发明的一个方面，治疗有效地缓解患者的疼痛。在本发明的一个方面，治疗有效地减轻患者的感染。在本发明的一个方面，治疗有效地减轻患者的炎症。
具体实施方式
提供以下详细描述以帮助本领域技术人员实践本发明。本领域普通技术人员可以在不脱离本公开的精神或范围的情况下对本文描述的实施例进行修改和变化。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本说明书中使用的术语仅用于描述特定实施例，并不旨在进行限制。
如在本申请中使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个将具有以下阐述的含义。其它定义在整个申请中阐述。在术语在本文中没有具体定义的情况下，该术语被赋予本领域普通技术人员将该术语在上下文中应用于其在描述本发明中的用途的本领域公认的含义。
除非上下文另有明确指出，否则冠词“一个(a)”和“一种(an)”是指该冠词的语法对象中的一个或多于一个(即，至少一个)。作为实例，“一个元件”是指一个元件或多于一个元件。
术语“约”是指在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定值或组成，即测量系统的限制。例如，“约”可以是指根据本领域的实践在1个或大于1个标准差内。替代地，根据本申请的上下文，“约”可以是指至多1％、5％、10％或20％(即，±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括2.7mg和3.3mg之间(对于10％)或2.4mg和3.6mg之间(对于20％)的任何数字。此外，特别是对于生物系统或过程，这些术语可以指高达一个数量级或高达5倍的值。当在本申请和权利要求书中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”的含义应假定在所述特定值或组成的可接受误差范围内。
术语“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和输送系统中的任一种向受试者物理引入包含治疗剂的组合物。施用也可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行，并且可以是治疗有效剂量或亚治疗剂量。
术语“抗体”(Ab)是指，但不限于，特异地结合到抗原并包含通过二硫键相互连接的至少两条重链(H)和两条轻链(L)的糖蛋白免疫球蛋白或其抗原结合部分。每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL)。可以将VH区和VL区进一步细分为被称作互补决定区(CDR)的高变区，其间散布有更保守的被称作框架区(FR)的区域。各VH及VL由三个CDR及四个FR构成，自胺基端至羧基端按以下次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区通常介导与宿主组织或因子，包括免疫系统的不同细胞(例如，效应细胞)以及经典补体系统的第一组分(C1q)的结合。
免疫球蛋白可以来源于任何通常已知的同种型，其包括但不限于IgA、分泌性IgA、IgG和IgM。IgG亚类也为本领域技术人员已知，并且包括但不限于人类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。如本文所用，术语“同种型”非限制性地指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如IgM或IgG1)。在某些实施例中，同种型的一个或多个氨基酸可以被突变以改变效应子功能。如本文所用，术语“抗体”包括例如天然存在的Abs和非天然存在的Abs；单克隆Abs和多克隆Abs；嵌合的Abs和人源化的Abs；人类的Abs或非人类的Abs；完全合成的Abs；和单链抗体。非人类抗体可以通过重组方法人源化以降低其在人体内的免疫原性。如果没有明确说明，且除非上下文另有说明，术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分，并且包括单价和二价片段或部分，以及单链抗体。
术语“与...组合”和“与...结合”是指除另一种治疗方式外还施用一种治疗方式。因此，“与...组合”或“与...结合”是指在向受试者施用其它治疗形式之前、期间或之后施用一种治疗形式。
术语“药学上可接受的盐”是指本文所述的一种或多种化合物的盐形式，其通常用于增加化合物在患者胃肠道的胃液或胃肠液中的溶解度以促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些，如果适用的话。合适的盐包括，例如衍生自例如钾和钠的碱金属、例如钙、镁和铵盐的碱土金属，以及药学领域熟知的许多其它酸和碱的那些。
术语“受试者”和“患者”是指任何人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括但不限于例如非人灵长类动物、绵羊、狗的脊椎动物和例如小鼠、大鼠和豚鼠的啮齿动物。在一些实施例中，受试者是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
术语“有效量”、“治疗有效量”、“治疗有效剂型”和“治疗有效剂量”的药剂(有时在本文中也称为“药品”)是指当单独使用或与另一种药剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的药剂的任何量，其表现为疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状期的频率和持续时间的增加，或防止因疾病折磨而出现损伤或残疾。可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评估药剂的治疗有效量，如在临床试验期间在人类受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定中测定药剂的活性来评估。
术语“治疗”是指对受试者的病症或疾病的任何治疗，并且可以包括：(i)预防疾病或病症在可能易患疾病但尚未诊断为患有疾病的受试者中发生；(ii)抑制疾病或病症，即阻止其发展；缓解疾病或病症，即引起病症消退；或(iii)改善或缓解由疾病引起的病症，即疾病的症状。治疗可以与其它标准疗法组合使用或单独使用。受试者的治疗或“疗法”还包括以逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重性或复发，或与疾病相关的生物化学标记为目的对受试者进行的任何类型的干预或处理，或向受试者施用药剂。
关于头痛，“治疗”是用受试者获得有益的或期望的结果的方法。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：头痛的任何方面的改善，包括减轻严重程度、减轻疼痛强度和其它相关症状、降低复发频率、提高患有头痛的患者的生活质量、降低治疗头痛所需的其它药物的剂量，以及减少每月头痛的天数。对于偏头痛，其它相关症状包括但不限于恶心、呕吐和对光、声音和/或移动敏感。对于丛集性头痛，其它相关症状包括但不限于眼下或眼周肿胀、眼泪过多、红眼、鼻漏或鼻充血、以及面色涨红。
出于本公开的目的，参考美国食品和药品管理局(FDA)的出版物，行业指南，“偏头痛：开发用于急性治疗的药物”，2018年2月，获自https：//www.fda.gov/downloads/drugs/ guidances/ucm419465.pdf。在FDA指南中描述实例中使用的术语，例如最令人烦恼的症状(MBS)和疼痛自由。
可用于制成本发明的药物组合物的起始材料容易商购或可以由本领域技术人员制备。
瑞美吉泮具有化学式C28H28F2N6O3和IUPAC名称[(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基]4-(2-氧代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯。瑞美吉泮在本文中也称为BHV-3000。
瑞美吉泮的结构为：
瑞美吉泮描述于例如2011年4月21日公布的WO 2011/046997中。
在本发明的一个优选方面，瑞美吉泮以半硫酸盐倍半水合物的形式存在。这种优选的盐形式描述于2013年9月6日公布的WO 2013/130402中。
盐形式的化学式为C28H28F2N6O3·0.5H2SO4·1.5H2O并且其结构如下：
瑞美吉泮以商品名称NURTECTM ODT(瑞美吉泮)购自康涅狄格州纽黑文市的生物医药控股公司。
本发明的药物组合物可以被制备成任何合适的剂型，包括例如片剂、胶囊剂、鼻喷雾剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球体和气雾剂。
包含瑞美吉泮的本发明的药物组合物通常还包括其它药学上可接受的载体(也称为赋形剂)，例如粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣剂、崩解剂、屏障层组分、助流剂、着色剂、溶解度增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅因子、乳化剂、增溶剂、悬浮剂、调味剂、防腐剂及其混合物。赋形剂的选择取决于组合物的所需特性和制剂中其它药理学活性化合物的性质。合适的赋形剂是本领域技术人员已知的(参见《药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)》，第五版，2005，由Rowe等人编辑，McGraw Hill出版社)。
可用于制备本发明的药物组合物的药学上可接受的载体的实例可以包括但不限于填充剂，例如糖，其包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水、无热原水及其组合。如果需要，也可以组合崩解剂，并且示范性崩解剂可以是但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。在本发明的一个方面，调味剂选自薄荷、薄荷油、浆果、樱桃、薄荷醇和氯化钠调味剂及其组合。在本发明的一个方面，甜味剂选自糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛、纽甜及其组合。
通常，本发明的药物组合物可以以本领域已知的常规方法制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、封装、包埋、冻干方法等。
在本发明的一个方面，药物组合物被制备成口服固体模制快速分散剂型的形式，例如在2015年11月24日发布的美国专利号9,192,580中描述的。
短语“快速分散剂型”是指在与流体接触后的1秒至60秒内，优选为1秒至30秒内，更优选为1秒至10秒内，并且特别是2秒至8秒内崩解或分散的组合物。流体优选为在口腔中发现的流体，即唾液，正如口服给药一样。
在优选实施例中，本发明的组合物是固体快速分散剂型的形式，其包含活性成分、瑞美吉泮和含有鱼明胶的水溶性或水分散性载体的固体网络。因此，载体对活性成分是惰性的。通过从固态组合物升华溶剂获得网络，所述组合物包含活性成分和载体于溶剂中的溶液。根据本发明的剂型可以根据Gregory等人在英国专利号1,548,022中公开的使用鱼明胶作为载体的方法制备。因此，制备包含活性成分和鱼明胶载体于溶剂中的溶液的初始组合物(或混合物)，然后进行升华。优选地通过冷冻干燥组合物来进行升华。在冷冻干燥过程中，组合物可以含在模具中，以产生任何所需形状的固体形式。在组合物在其中沉积之前的预备步骤中，可以使用液氮或固体二氧化碳冷却模具。在冷冻模具和组合物之后，它们接着经受减压，并且如果需要，被控制施加热量以帮助升华溶剂。在此过程中施加的减压可以低于约4mm Hg，优选地低于约0.3mm Hg。如果需要，然后可以从模具中取出冷冻干燥的组合物或将其储存在其中直到以后使用。
当使用以活性成分和鱼明胶作为载体的方法时，产生具有与使用本文所述的鱼明胶相关的优点的固体快速分散剂型的形式。通常，鱼明胶被归类为来自冷水鱼源和温水鱼源，并且属于凝胶品种或非凝胶品种。与凝胶的鱼明胶和牛明胶相比，鱼明胶的非凝胶品种的脯氨酸和羟脯氨酸氨基酸含量较低，已知这与交联特性和凝胶能力有关。非凝胶鱼明胶可以保持高达约40％的溶液浓度以及低至20℃的温度。在本发明的一个方面，根据本发明使用的鱼明胶优选地从冷水鱼源获得并且是非凝胶型鱼明胶。更优选地，在本发明的一个方面，使用非凝胶鱼明胶的非水解形式。在备选实施例中，可以使用喷雾干燥的非水解的非凝胶鱼明胶。适用于本发明的鱼明胶是商购的。
除了活性成分和鱼明胶载体之外，根据本发明的组合物还可以含有其它基质形成剂和次要组分。适用于本发明的基质形成剂包括衍生自动物蛋白或植物蛋白的材料，例如其它明胶、糊精和大豆、小麦和车前籽蛋白；树胶，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂和黄原胶；多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜聚糖；右旋糖酐；果胶；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及多肽/蛋白质或多糖复合物，例如明胶-阿拉伯胶复合物。
也可掺入本发明的快速溶解组合物中的其它材料包括糖，例如甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环糖，例如环糊精；无机盐，例如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；以及具有2至12个碳原子的氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。一种或多种基质形成剂可以在固化(冷冻)之前掺入溶液或悬浮液中。除了表面活性剂之外或排除表面活性剂，还可存在基质形成剂。除了形成基质外，基质形成剂可有助于在悬浮液溶液中维持任何活性成分的分散。这在活性剂不能充分溶于水的情况下特别有用，因此其必须被悬浮而不是被溶解。例如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、甜味剂或掩味剂的次要组分也可掺入快速溶解组合物中。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色氧化铁和FD&C染料，例如可购自Ellis&Everard的FD&C蓝2号和FD&C红40号。合适的调味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄调味剂及这些的组合。合适的pH调节剂包括可食用的酸和碱，例如柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸和氢氧化钠。合适的甜味剂包括，例如三氯蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨K和奇异果甜蛋白。合适的掩味剂包括，例如碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精化合物、吸附物或微囊化活性物。
施用本发明的药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、胃肠外、舌下、口含、直肠、阴道、鼻内施用。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。配制根据本发明的某些实施例的药物组合物，使得在向患者施用所述组合物时其中含有的活性成分是生物可利用的。向受试者或患者施用的组合物可以采用一个或多个剂量单位的形式。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或将是显而易见的；例如，参见《雷明顿：药学的科学与实践(Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy)》，第20版(费城药学与科学学院，2000)。
固体组合物通常配制成每剂提供约1mg至约1000mg活性成分的剂量单位。固体剂量单位的一些实例是0.1mg、1mg、10mg、37.5mg、75mg、100mg、150mg、300mg、500mg、600mg和1000mg。根据本发明的典型剂量范围包括约10mg至600mg、25mg至300mg、25mg至150mg、50mg至100mg、60mg至90mg和70mg至80mg。液体组合物通常在1mg/mL至100mg/mL的单位剂量范围内。液体剂量单位的一些实例是0.1mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。
在一些方面，本发明提供将一种或多种附加药剂与瑞美吉泮同时或相继施用于受试者的方法。在一些方面，附加药剂可以是抗头痛药物，例如本领域已知的抗头痛药物(例如5-HT1激动剂、曲坦类药物、麦角生物碱、阿片类药物、肾上腺素能拮抗剂、NSAID或抗体)。
在一些方面，附加药剂可以是托吡酯(topiramate)或阿米替林(amitriptyline)。
在一些方面，附加药剂可以是例如选自抗体、抗体片段或肽的那些生物制剂。此类生物制剂包含质量通常大于约900道尔顿，例如大于1,100道尔顿、大于1,300道尔顿、大于1,500道尔顿、大于5,000道尔顿、大于10,000道尔顿、大于50,000道尔顿或大于100,000道尔顿的分子。可商购或目前正在研究的CGRP生物制剂的实例包括以下。EMGALITYTM(加卡珠单抗-gnlm)，购自礼来公司，是对降钙素基因相关肽(CGRP)配体的特异性的人源化IgG4单克隆抗体。通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生加卡珠单抗-gnlm。加卡珠单抗-gnlm由两条相同的免疫球蛋白κ轻链和两条相同的免疫球蛋白γ重链构成，并且其总分子量约为147kDa。AJOVYTM(夫瑞奈组单抗-vfrm)注射剂，购自梯瓦制药工业，是对降钙素基因相关肽(CGRP)配体的特异性的完全人源化IgG2Da/κ单克隆抗体。夫瑞奈组单抗-vfrm通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生。抗体由1324个氨基酸组成，并且其分子量约为148kDa。VYEPTITM(依替尼单抗-jjmr)，购自丹麦灵北制药有限公司，是用酵母(巴斯德毕赤酵母)生产的完全人源化IgG1抗体。AIMOVIGTM(厄瑞奴单抗-aooe)注射剂，购自安进公司，是人类免疫球蛋白G2(IgG2)单克隆抗体，其与降钙素基因相关肽受体具有高亲和力结合。在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中使用重组DNA技术产生厄瑞奴单抗-aooe。它由2条重链和2条λ亚类的轻链构成，每条重链含有456个氨基酸，每条轻链含有216个氨基酸，其分子量约为150kDa。
在一些方面，附加药剂可以是小分子CGRP抑制剂。例如，CGRP抑制剂可以是CGRP受体拮抗剂，例如选自奥塞吉泮、替卡吉泮、乌布吉泮、阿托吉泮、瑞美吉泮和瓦泽格泮的那些。可商购的CGRP小分子的实例包括NURTECTM ODT(瑞美吉泮)，可购自康涅狄格州纽黑文市的生物医药控股公司，和UBRELVYTM(乌布吉泮)，可购自爱尔兰都柏林的爱力根公共有限公司。高亲和力5-HT1F受体激动剂，REYVOWTM(拉米地坦)，购自印第安纳波利斯市的礼来公司。
在一些方面，与单独使用瑞美吉泮或一种或多种附加药剂相比，治疗效果可能更大。因此，例如在偏头痛的急性治疗、偏头痛的预防性治疗或两者中，可实现瑞美吉泮与一种或多种附加药剂之间的协同作用。
在一方面，本发明还提供用于本发明的方法的试剂盒。试剂盒可以包括一个或多个包含本文描述的药物组合物和根据本文描述的任何方法使用的说明书的容器。通常，这些说明书包含根据本文描述的任何方法施用药物组合物以治疗、改善或预防偏头痛的说明书。例如，试剂盒可以包含基于鉴定个体是否患有头痛或个体是否处于患有头痛的风险而选择适合治疗的个体的说明书。通常以包装插页或标签的形式提供说明书，根据对向患者提供药物组合物的管辖区拥有权限的监管部门的要求。例如，NURTEC ODT(瑞美吉泮)的包装插页可获自https：//www.nurtec.com/pi。
实例
以下实例说明本发明，而不旨在限制本发明的范围。
实例1
片剂制备-制备批料以制造含有剂量为75mg的瑞美吉泮的片剂，如下所示。批料的组成列于下表1中。片剂由所示的批料制成。
表1
1纯化水在过程中被除去。分配过量。记录被消耗的部分。颗粒内分配固体不包括水。
1.称重瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物和所有赋形剂。
2.使瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、微晶纤维素(颗粒内部分)、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠(颗粒内部分)通过20目筛。
3.将来自2的过筛混合物装入配备有适当尺寸的碗的合适的造粒机中并干燥混合10分钟。将推进器速度设置为低速，并关闭斩波器。
4.在混合时，给造粒机配备喷嘴尖端并添加纯化水直至达到终点。
5.在推进器设置为低速且斩波器设置为低速的情况下混合湿物质30秒。
6.将湿物质排放到流化床干燥器的膨胀室中。干燥至目标LOD小于2％。
7.使用带有适当的筛(0.075R)和隔片(0.050)的Comil碾磨干燥的颗粒。进行体积密度和堆积密度以及粒度分布分析。记录结果。从两个样品计算卡尔指数和卡尔指数平均值。
8.计算相对产量。重新计算颗粒外量值。
9.使微晶纤维素和交联羧甲基纤维素通过20目筛。
10.在2立方英尺的搬运箱中结合研磨的颗粒与重新计算的微晶纤维素(颗粒外部分)、交联羧甲基纤维素钠(颗粒外部分)并共混150转。
11.使硬脂酸镁通过30目筛。
12.将过筛的硬脂酸镁添加到2立方英尺的搬运箱内容物中并共混75转。
13.按计划收集共混均匀性样品。
14.进行体积密度和堆积密度以及粒度分析并计算卡尔指数。
15.排放到合适的容器中并称重。
16.设置带有7mm圆形凹面工具的716-工位旋转式压片机。根据需要调整工位数量。
17.调整压片机，使片剂达到以下规格：小于等于0.3％损失的易碎性；10kP至14kP的硬度；3.60mm至4.10mm的厚度；和大于等于2∶30分钟的崩解。
18.如下进行过程中测试：
·在运行开始、中间和结束时的片剂易碎性和崩解
·片剂硬度、片剂厚度、单个片剂重量、平均片剂重量和每隔15分钟的外观
19.使片剂通过除尘器和金属检测器。
20.将片剂用双层聚乙烯袋包装在合适的容器中。
实例2
临床试验-BHV3000-305：第2/3阶段、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估瑞美吉泮预防偏头痛的功效和安全性(ClinicalTrials.gov标识号：NCT03732638)。
如下，对1629名参与者进行第2/3阶段临床研究。
研究描述
本研究的目的是比较BHV-3000(瑞美吉泮)与安慰剂作为偏头痛预防性治疗的有效性，如通过每月偏头痛天数的减少来测量。
| 病症或疾病 | 介入/治疗 | 阶段 |
| 偏头痛 | 药品：瑞美吉泮/药品：安慰剂 | 第2阶段/第3阶段 |
研究设计
研究类型：介入性(临床试验)
实际入组人数：1629参与者
分配：随机的
介入模型：并行分配
掩蔽：三重(参与者、护理者、研究者)
主要目的：预防
官方标题：第2/3阶段、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估瑞美吉泮预防偏头痛的功效和安全性
实际研究开始日期：2018年11月14日
实际主要完成日期：2019年12月10日
估计研究完成日期：2021年1月30日
组和介入
结果测量
主要结果测量：
1.每月偏头痛平均天数自基线的变化[时间范围：如在3个月(12周)内评定的每月偏头痛天数的平均数]
如在研究的12周双盲阶段中测量的每月偏头痛天数的平均数自基线的变化。
次要结果测量：
1.实现中度至重度每月偏头痛天数的平均数自基线减少至少50％。[时间范围：基线至第12周结束]
在双盲治疗阶段的过程中，实现中度至重度每月偏头痛天数的平均数自基线减少至少50％。
2.每月急救药物的平均天数。[时间范围：如每月测量，基线至第12周结束]
在双盲治疗阶段过程中每月的急救药物的平均天数。急救药物包括本方案中限定的急救药物。
3.不良事件。[时间范围：基线至第12周结束]
在至少5％的接受治疗的受试者中发生的不良事件；病例报告表中报告的严重不良事件、导致停药的不良事件导致和临床显著的实验异常的独特受试者的频率。
4.AST或ALT提升的频率。[时间范围：基线至第12周结束]
AST或ALT提升大于3x ULN，同时胆红素提升大于2x ULN的频率将通过将具有此对事件的独特受试者的数量制成表格来评定。
5.肝脏相关的不良事件的频率和肝脏相关的治疗。[时间范围：基线至第12周结束]
肝脏相关的不良事件和肝脏相关的治疗中止的频率将在病例报告表中列出，并将基于报告此类事件的独特受试者。
6.MSQ角色功能中自基线的平均变化[时间范围：基线至第12周结束]
在双盲治疗阶段的第12周，MSQ限制性角色功能域得分自基线的平均变化。
7.MIDAS总得分自基线的平均变化。[时间范围：基线至第12周结束]
双盲治疗阶段第12周，MIDAS总得分自基线的平均变化。
有关临床研究的更多详细信息，包括合格标准、联系方式和地点以及更多信息，请参见ClinicalTrials.gov标识号：NCT03732638的www.clinicaltrials.gov。
实例3
实例2中所述的研究结果示于下表1至3中。
表1.人口统计学和基线特性接受治疗的受试者。
*百分比基于女性受试者的数量。
表1.人口统计学和基线特性接受治疗的受试者。
*百分比基于女性受试者的数量。
表1.人口统计学和基线特性接受治疗的受试者。
*百分比基于女性受试者的数量。
表2.双盲治疗的主要和次要的总体总结可评估的mITT受试者。
可评估的受试者是在观察期(OP)和双盲治疗阶段大于等于1个月(4周间隔)具有大于等于14天的电子日记有效性数据(不一定是连续的)的受试者。
*广义线性混合效应模型，治疗组、随机分组时预防性偏头痛药物的使用、月和逐月治疗组相互作用作为固定效应，且受试者作为随机效应
**广义线性模型，治疗组和随机分组时预防性偏头痛药物的使用作为固定效应，且基线分数作为协变量
#使用Cochran-Mantel-Haenszel加权，根据随机分组时预防性偏头痛药物的使用进行分层@在分层测试中重要
表2.双盲治疗的主要和次要的总体总结可评估的mITT受试者。
可评估的受试者是在观察期(OP)和双盲治疗阶段大于等于1个月(4周间隔)具有大于等于14天的电子日记有效性数据(不一定是连续的)的受试者。
*广义线性混合效应模型，治疗组、随机分组时预防性偏头痛药物的使用、月和逐月治疗组相互作用作为固定效应，且受试者作为随机效应
**广义线性模型，治疗组和随机分组时预防性偏头痛药物的使用作为固定效应，且基线分数作为协变量
#使用Cochran-Mantel-Haenszel加权，根据随机分组时预防性偏头痛药物的使用进行分层@在分层测试中重要
表3.基于严重度、系统器官分类和优选的术语对双盲治疗的不良事件接受治疗的受试者。
监管活动医学词典(MedDRA)版本21.1
不良事件(AE)在系统器官分类和优选的术语中以瑞美吉泮频率的降序排列。
表3.基于严重度、系统器官分类和优选的术语对双盲治疗的不良事件接受治疗的受试者。
表3.基于严重度、系统器官分类和优选的术语对双盲治疗的不良事件接受治疗的受试者。
表3.基于严重度、系统器官分类和优选的术语对双盲治疗的不良事件接受治疗的受试者。
表3.基于严重度、系统器官分类和优选的术语对双盲治疗的不良事件接受治疗的受试者。
监管活动医学词典(MedDRA)版本21.1
不良事件(AE)在系统器官分类和优选的术语中以瑞美吉泮频率的降序排列。
实例2中所述的研究在随机、安慰剂对照的关键临床试验(NCT03732638)中证明阳性顶线结果，所述试验评估口服75mg瑞美吉泮用于预防性治疗发作性和慢性偏头痛患者的偏头痛的功效和安全性。研究达到主要终点，其证明与安慰剂相比，在用瑞美吉泮治疗的患者中每月偏头痛天数自基线统计学上显著减少。与安慰剂组(p＝0.0176)减少3.7天相比，每隔一天接受75mg瑞美吉泮的那些患者每月偏头痛天数自基线经历统计学上显著减少了4.5天。共有22％的研究参与者同时接受了包括托吡酯和阿米替林的预防性治疗。在那些未同时接受预防性治疗的研究参与者中，与安慰剂组(n＝269)减少3.7天相比，在瑞美吉泮组(n＝273)中，所有基线偏头痛天数的变化是每月偏头痛天数自基线减少4.9天。重要的是，与安慰剂组的41％相比，瑞美吉泮组的48％每月中度至重度偏头痛的平均天数自基线减少至少50％。与安慰剂相比，根据本发明的偏头痛平均天数可减少例如至少20％、30％、40％或50％。例如，(4.9-3.7)/3.7*100＝32％。
这项关键研究招募了发作性和慢性偏头痛患者。研究评估了每隔一天给予用于预防性治疗患者偏头痛的75mg瑞美吉泮(n＝370)与安慰剂(n＝371)相比的功效和安全性，所述患者在入组前3个月内患有偏头痛至少一年以及每月发作4次至18次中度至重度偏头痛。在一个月的观察期内，患者每月平均经历10.7天偏头痛，同一时期有7.4天中度至重度偏头痛的偏头痛天数。
这些数据证明瑞美吉泮的广泛的临床活性，潜在地为偏头痛患者提供新的口服预防性治疗选择。在此研究中减少4.5天的瑞美吉泮治疗组的效应的幅度与其它批准的偏头痛预防药品一致，也与我们自己的瑞美吉泮的大型开放标签第2阶段试验一致，所述试验之前显示在患有中度至重度偏头痛的患者中每月偏头痛天数最多减少5.3天。我们的策略的目标是提供一种药物以满足患者治疗其偏头痛的需要。功效和安全性结果表明，瑞美吉泮可能是用于预防性和急性治疗偏头痛的理想的一线口服疗法。
在每隔一天接受75mg瑞美吉泮的370名患者中观察到的安全情况与之前的临床试验经历一致。没有ALT或AST大于3x ULN和胆红素大于2x ULN的病例。一个独立的肝脏监测小组未确定任何ALT/AST提升属于可能或明确与研究药品相关的类别。
如本文实例1中所述的片剂形式的75mg瑞美吉泮的生物等效性已经在临床上得到证明，例如2019年10月3日公开的WO 2019/191008A1的实例5中所述。口服崩解片剂(ODT)形式的75mg瑞美吉泮的安全性和有效性已经在临床上得到证明，例如描述于临床试验“BHV3000-303：第3阶段：用于急性治疗偏头痛的BHV-3000(瑞美吉泮)口服崩解片剂(ODT)的双盲、随机、安慰剂对照的安全性和有效性试验”(ClinicalTrials.gov标识号：NCT03461757)。
Robert Croop、Richard B.Lipton、David Kudrow、David A.Stock、Lisa Kamen、Charles M.Conway、Elyse G.Stock和Vladimir Coric、Peter J.Goadsby在《柳叶刀(Lancet)》2021，397(10268)，51-60.doi：10.1016/S0140-6736(20)32544-7中发表的文章“用于预防性治疗偏头痛的口服瑞美吉泮：第2/3阶段、随机、双盲、安慰剂对照试验(Oralrimegepant for preventive treatment of migraine：a phase 2/3，randomised，double-blind，placebo-controlled trial)”中进一步描述了口服崩解片剂(ODT)形式的75mg瑞美吉泮的安全性和有效性，其通过引用整体并入本文。
在本申请中，各种出版物以作者名称和日期，或以专利号或专利公开号引用。这些出版物的公开内容在此通过引用整体并入本申请，以便更充分地描述本领域技术人员在本文描述和要求保护的本发明之日起已知的现有技术。然而，本文引用的参考文献不应被解释为承认这种参考文献是本发明的现有技术。
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验就确定本文所述的具体程序的许多等同物。这些等同物被认为是在本发明的范围内，并且被所附权利要求所覆盖。例如，可以使用不同于本文说明书和实施例中具体公开的那些的药学上可接受的盐。此外，项目列表中的特定项目或更大项目组中的项目子集组可以与其它特定项目、项目子集组或更大项目组组合，而不管本文是否存在标识这种组合的特定公开。
Claims (24)
1.一种用于预防性治疗有需要的患者的偏头痛的方法，所述方法包含向所述患者施用药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的瑞美吉泮(rimegepant)或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述药物组合物减少了所述患者每月偏头痛的平均天数。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物每隔一天施用至少一次。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者每月偏头痛的平均天数减少至少20％。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者每月偏头痛的平均天数减少至少30％。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者每月偏头痛的平均天数减少至少40％。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者每月偏头痛的平均天数减少至少50％。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述药物组合物每隔一天施用一次。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述药物组合物每天施用不超过一次。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者还被施用用于治疗急性偏头痛的药物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述药物是CGRP抑制剂，所述CGRP抑制剂选自CGRP抗体、CGRP受体抗体、来自CGRP抗体或CGRP受体抗体的抗原结合片段、CGRP输注抑制蛋白、CGRP生物中和剂、CGRP受体拮抗剂、小分子CGRP抑制剂或多肽CGRP抑制剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述CGRP抗体选自加卡珠单抗-gnlm(galcanezumab-gnlm)、夫瑞奈组单抗-vfrm(fremanezumab-vfrm)、依替尼单抗-jjmr(eptinezumab-jjmr)和厄瑞奴单抗-aooe(erenumab-aooe)。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述CGRP受体拮抗剂选自奥塞吉泮(olcegepant)、替卡吉泮(telcagepant)、乌布吉泮(ubrogepant)、阿托吉泮(atogepant)、瑞美吉泮和扎维吉泮(zavegepant)。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述瑞美吉泮呈半硫酸盐倍半水合物盐的形式。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂形式。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物组合物包含约50重量％至60重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、约30重量％至35重量％的微晶纤维素、约2重量％至7重量％的羟丙基纤维素、约3重量％至7重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.1重量％至1.0重量％的硬脂酸镁。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述药物组合物包含约57.1重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、约33.4重量％的微晶纤维素、约4.0重量％的羟丙基纤维素、约5.0重量％的交联羧甲基纤维素钠和约0.5重量％的硬脂酸镁。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物呈口服固体模制快速分散剂型的形式。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物包含约70重量％至80重量％的瑞美吉泮半硫酸盐倍半水合物、约10重量％至20重量％的鱼明胶、约10重量％至20重量％的填充剂和0.1重量％至5.0重量％的调味剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述填充剂是甘露醇。
21.一种为有需要的患者治疗窦炎的方法，所述方法包含向所述患者施用包含药学上可接受的载体和治疗有效量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以缓解与所述窦炎相关的症状。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗有效地缓解所述患者的疼痛。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗有效地减少所述患者的感染。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗有效地减轻所述患者的炎症。
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