EA045801B1

EA045801B1 - Фармацевтическая композиция римегепанта в форме быстродиспергирующейся пероральной лекарственной формы

Info

Publication number: EA045801B1
Application number: EA202092278
Authority: EA
Inventors: Владимир Корик; Роберт Крооп
Original assignee: Биохэвен Фармасьютикэл Холдинг Компани Лтд.
Priority date: 2018-03-25
Filing date: 2019-03-25
Publication date: 2023-12-27

Description

Ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка представляет собой заявку для вхождения в национальную фазу согласно §371 статьи 35 Кодекса законов США (U.S.C.) международной заявки № PCT/US2019/023940, поданной 25 марта 2019 г., согласно которой испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/647794, поданной 25 марта 2018 г., предварительной заявке на патент США № 62/664761, поданной 30 апреля 2018 г., предварительной заявке на патент США № 62/774285, поданной 2 декабря 2018 г., предварительной заявке на патент США №62/777180, поданной 9 декабря 2018 г., и предварительной заявке на патент США № 62/777625, поданной 10 декабря 2018 г., и предусмотрены все преимущества, проистекающие из них согласно §119 статьи 35 Кодекса законов США (U.S.C), причем раскрытие каждой из этих заявок включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли, причем фармацевтическая композиция находится в форме формованной твердой быстродиспергирующейся пероральной лекарственной формы, для лечения связанных с CGRP расстройств, таких как мигрень.

Предшествующий уровень техники изобретения

Мигрень представляет собой хроническое и изнуряющее расстройство, характеризующееся периодически повторяющимися приступами, продолжающимися от четырех до 72 ч с многочисленными симптомами, включающими в себя, как правило, односторонние пульсирующие головные боли с интенсивностью боли от умеренной до сильной, которые ассоциированы с тошнотой или рвотой, и/или чувствительностью к звукам (фонофобией) и чувствительностью к свету (фотофобией). Мигреням часто предшествуют кратковременные неврологические предупреждающе симптомы, известные как ауры, которые, как правило, включают нарушения зрения, такие как вспышки света, но могут также включать онемение или покалывание в частях тела. Мигрень является как широко распространенной, так и вызывающей потерю трудоспособности. Фонд исследования мигрени (Migraine Research Foundation) оценивает мигрень как третью по распространенности болезнь в мире, а в исследовании Глобальное бремя болезней в 2015 г. мигрень считают седьмой из главных конкретных причин потери трудоспособности в мировом масштабе. Согласно данным Фонда исследования мигрени в Соединенных Штатах Америки примерно 36 млн индивидов страдают от приступов мигрени. Несмотря на то что большинство страдающих лиц испытывают приступы мигрени один или два раза в месяц, более 4 млн человек имеют хроническую мигрень, которая определена как состояние, при котором пациент испытывает головную боль по меньшей мере 15 суток в месяц, из которых по меньшей мере восемь приходится на мигрень, в течение более трех месяцев. Другие пациенты имеют эпизодическую мигрень, которая характеризуется тем, что пациент испытывает мигрень менее 15 суток в месяц. Мигрень у людей с эпизодической мигренью может со временем прогрессировать в хроническую мигрень. Приступы мигрени могут продолжаться четыре часа или вплоть до трех суток. Более 90% индивидов, страдающих от приступов мигрени, неспособны к работе или нормальной деятельности во время приступа мигрени, причем многие имеют сопутствующие заболевания, такие как депрессия, тревожность и бессонница. Кроме того, лица, страдающие от мигрени, часто имеют сопутствующую тошноту и испытывают отвращение к потреблению пищи или жидкостей во время приступа.

CGRP (генетически родственный кальцитонину пептид) представляет собой 37-аминокислотный нейропептид, относящийся к семейству пептидов, которое включает в себя кальцитонин, адреномедуллин и амилин. У людей существуют две формы CGRP (a-CGRP и 13-CGRP), и они имеют аналогичные активности. Они отличаются тремя аминокислотами и демонстрируют различающееся распространение. По меньшей мере два подтипа рецепторов CGRP также могут объяснять различающиеся активности. Рецептор CGRP расположен в путях передачи болевых сигналов, внутричерепных артериях и тучных клетках, и его активация, как полагают, играет главную роль в патофизиологии мигрени. Например, изучение и клинические исследования показали: уровни CGRP в сыворотке крови повышаются во время приступов мигрени, инфузия внутривенного CGRP вызывает стойкую боль у страдающих мигренью пациентов и у пациентов, не страдающих мигренью, а лечение противомигренозными лекарственными средствами нормализует активность CGRP.

Возможная вовлеченность CGRP в мигрень являлась основанием для разработки и клинического исследования ряда соединений, в том числе, например, олцегепанта (Boehringer Ingelheim, Риджфилд, Коннектикут, США), телкагепанта (Merck Sharp & Dohme Corp., Кенилворт, Нью-Джерси, США), уброгепанта (Allergan plc, Дублин, Ирландия), римегепанта (Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd., Нью-Хейвен, Коннектикут, США), галканезумаба (Eli Lilly and Company, Индианаполис, Индиана, США), фреманезумаба (Teva Pharmaceutical Industries, Петах-Тиква, Израиль), эптинезумаба (Alder Biopharmaceuticals, Inc., Ботелл, Вашингтон, США) и эренумаба (Amgen Inc., Таузанд-Окс, Калифорния, США). Еще одним соединением, изучаемым в недавних исследованиях для лечения мигрени, является ласмидитан (Eli Lilly and Company, Индианаполис, Индиана, США).

В настоящее время практикующие врачи применяют ряд фармакологических средств для неотлож

- 1 045801 ного лечения мигрени. В исследовании, опубликованном Американским обществом по изучению головной боли (American Headache Society) в 2015 г., было сделано заключение о том, что лекарственные препараты, считающиеся эффективными для неотложного лечения мигрени, относятся к следующим классам: триптаны, производные эрготамина, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), опиоиды и комбинированные лекарственные препараты. Современным стандартном лечения для неотложного лечения мигрени является назначение триптанов, которые являются антагонистами серотонинового 5-HT_1B/1D рецептора. Триптаны были разработаны и одобрены для неотложного лечения мигрени в последние два десятилетия. Первоначальное внедрение триптанов являлось переходом к лекарственным средствам, которые более избирательно оказывают целенаправленное воздействие на предположительную патофизиологию мигрени. Несмотря на то что триптаны лежат в основе почти 80% противомигренозных терапевтических средств, назначаемых лечащими врачами при посещениях клиники, такие проблемы, как недостаточный эффект или повторное появление головной боли, остаются важными клиническими ограничениями. Действительно, только приблизительно 30% пациентов из клинических испытаний являются свободными от боли через два часа после приема триптанов. Кроме того, триптаны противопоказаны пациентам с сердечно-сосудистым заболеванием, цереброваскулярным заболеванием или являются существенными факторами риска в случае любого из них вследствие потенциально возможной системной и цереброваскулярной вазоконстрикции в результате опосредуемых 5-HT1B эффектов. Кроме того, согласно оценке в исследовании, опубликованном в январе 2017 г. в журнале Headache, в США 2,6 млн пациентов, страдающих мигренью, имеют патологическое явление, состояние или процедуру, которые способны приводить к повреждению сердечнососудистой системы и ограничивают потенциал триптанов в качестве средства для лечения.

Соответственно, остается существенная неудовлетворенная медицинская потребность в лечении мигрени, которое может обеспечивать улучшенные благоприятные эффекты для пациента по сравнению с существующими методами терапии. Кроме того, антагонисты рецептора CGRP могут являться полезными фармакологическими средствами в случае нарушений, которые включают другие нарушения, связанные с CGRP. Помимо мигрени такие нарушения могут включать в себя пучковую головную боль (Doods (2001) Curr. Opin. Invest. Drugs 2, 1261-1268; Edvinsson et al. (1994) Cephalalgia 14, 320-327); хроническую головную боль напряжения (Ashina et al. (2000) Neurology 14, 1335-1340); боль (Yu et al. (1998)Eur. J Pharmacol. 347, 275-282); хроническую боль (Hulsebosch et al. (2000) Pain 86, 163-175); нейрогенное воспаление и воспалительную боль (Holzer (1988) Neuroscience 24, 739-768; Delay-Goyet et al, (1992) Acta Physiol. 1 Scanda. 146, 537-538; Salmon et al. (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358); боль в глазах (May et al. (2002) Cephalalgia 22, 195-196), зубную боль (Awawdeh et al. (2002) Int. Endocrin. J 35, 30-36), инсулинонезависимый сахарный диабет (Molina et al. (1990) Diabetes 39, 260-265); нарушения со стороны сосудов; воспаление (Zhang et al. (2001) Pain 89,265); артрит, гиперреактивность бронхов, астму, (Foster et al. (1992) Ann. NY Acad. Sci. 657, 397-404; Schini et al, (1994) Am. J Physiol. 267, H2483-H2490; Zheng et al. (1993) J Viral 67, 5786-5791); шок, сепсис (Beer et al. (2002) Crit. Care Med. 30, 1794-1798); синдром отмены опиатов (Salmon et al, (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358); толерантность к морфину (Menard et al (1996) J Neurosci. 16, 2342-2351); приливы у мужчин и женщин (Chen et al (1993) Lancet 342, 49; Spetz et al. (2001) J Urology 166, 1720-1723); аллергический дерматит (Wallengren (2000) Contact Dermatitis 43, 137-143); псориаз; энцефалит, травму головного мозга, ишемию, инсульт, эпилепсию и нейродегенеративные заболевания (Rohrenbeck et al, (1999) Neurobiol. Dis. 6, 15-34); кожные заболевания (Geppetti and Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL), неврогенное покраснение кожи, порозовение и эритема кожи; звон в ушах (Herzog et al. (2002) J Membr. Biol. 189,225); ожирение (Walker et al. (2010) Endocrinology 151, 4257-4269); воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, (Hoffman et al, (2002) Scand. J Gastroenterol, 37, 414-422) и цистит.

Краткое раскрытие изобретения

Настоящее изобретение направлено, среди прочего, на лечение связанных с CGRP нарушений, например, мигрени, с помощью римегепанта и его солей. Благодаря настоящему изобретению, теперь представляется возможным обеспечение пациентов более эффективными методами лечения, связанными с GCRP. Пациенты, страдающие от мигрени, могут испытывать улучшенный ответ в одной или нескольких категориях, в том числе, например, меньшее количество мигреневых головных болей, улучшения свободы от боли или свободы от наиболее тягостных симптомов.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли, причем фармацевтическая композиция находится в форме формованной твердой быстродиспергирующейся пероральной лекарственной формы.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения снижение количества приступов мигрени в месяц у указанного пациента составляет по меньшей мере 30%. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения снижение количества приступов мигрени в месяц у указанного пациента составляет по меньшей мере 40%.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения свобода от боли является по меньшей мере приблизительно на 50% большей, чем с плацебо. В соответствии с одним аспектом настоящего изо- 2 045801 бретения свобода от боли с фармацевтической композицией является приблизительно на 30-75% большей, чем с плацебо. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения свобода от боли является приблизительно на 35-65%, чем с плацебо.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения свобода от MBS является по меньшей мере приблизительно на 40% большей, чем с плацебо. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения свобода от MBS является приблизительно на 30-50% большей, чем с плацебо. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения свобода от MBS является приблизительно на 35-65% большей, чем с плацебо.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическую композицию вводят посредством перорального, сублингвального или буккального введения.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 10 до 600 мг римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 25 до 300 мг римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 25 до 150 мг римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 50 до 100 мг римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 70 до 80 мг римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит приблизительно 75 мг римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит приблизительно 150 мг римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит приблизительно 37,5 мг римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения римегепант имеет форму сесквигидрата гемисульфатной соли.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли для того, чтобы обеспечить AUC₀._t, составляющую приблизительно 80-125% от 5000 (ч-нг/мл).

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли для того, чтобы обеспечить Cmax составляющую приблизительно 80-125% от 835 (нг/мл).

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция обеспечена в форме таблетки. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 50-60 мас.% сесквигидрата гемисульфата римегепанта, приблизительно 30-35 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 2-7 мас.% гидроксипропилцеллюлозы, приблизительно 3-7 мас.% кроскармеллозы натрия и приблизительно 0,1-1,0 мас.% стеарата магния. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит приблизительно 57,1 мас.% сесквигидрата гемисульфата римегепанта, приблизительно 33,4 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 4,0 мас.% гидроксипропилцеллюлозы, приблизительно 5,0 мас.% кроскармеллозы натрия и приблизительно 0,5 мас.% стеарата магния.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция обеспечена в форме формованной твердой быстродиспергирующейся пероральной лекарственной формы. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит приблизительно от 70-80 мас.% сесквигидрата гемисульфата римегепанта, приблизительно 10-20 мас.% рыбьего желатина, приблизительно 10-20 мас.% наполнителя и 0,1-5,0 мас.% ароматизатора. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения наполнитель представляет собой маннит.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлена вероятность свободы от боли в зависимости от времени в клиническом исследовании, озаглавленном BHV3000-301: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое испытание безопасности и эффективности BHV-3000 (римегепанта) для неотложного лечения мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT03235479).

На фиг. 2 представлена вероятность свободы от боли в зависимости от времени в клиническом исследовании, озаглавленном BHV3000-302: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое испытание безопасности и эффективности BHV-3000 (римегепанта) для неотложного лечения мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT03237845).

На фиг. 3 представлено время до облегчения боли в течение периода до 8 ч после введения дозы в клиническом исследовании, озаглавленном BHV3000-301: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV-3000 (римегепанта) для неотложного лечения мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT03235479).

- 3 045801

На фиг. 4 представлено время до облегчения боли в течение периода до 8 ч после введения дозы в клиническом исследовании, озаглавленном BHV3000-302: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV-3000 (римегепанта) для неотложного лечения мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT03237845).

На фиг. 5 представлена кривая Каплана-Мейера для облегчения боли в течение 2 ч после однократной дозы римегепанта в виде 75 мг ODT Zydis в клиническом исследовании, озаглавленном BHV3000303: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV-3000 (римегепанта) в виде таблетки, распадающейся в полости рта, (ODT) для неотложного лечения мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT03461757).

На фиг. 6 представлена свобода от боли в течение периода от 2 до 8 ч после однократной дозы римегепанта в виде 75 мг ODT Zydis в клиническом исследовании, озаглавленном BHV3000-303: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV-3000 (римегепанта) в виде таблетки, распадающейся в полости рта, (ODT) для неотложного лечения мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT03461757).

Подробное раскрытие изобретения

Следующее подробное описание представлено для того, чтобы помочь специалисту в данной области техники в практическом осуществлении настоящего изобретения. Квалифицированный специалист в данной области техники может выполнить модификации и изменения в вариантах осуществления, описанных в данном документе, без отступления от идеи или объема настоящего раскрытия. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понятно квалифицированному специалисту в области техники, к которой относится настоящее раскрытие. Терминология, используемая в данном описании, предназначена для описания только конкретных вариантов осуществления, и и не предполагается, что она является ограничивающей.

При использовании в данной заявке каждый из следующих терминов будет иметь значение, изложенное ниже, за исключением иных случаев, специально представленных в данном документе. Дополнительные определения изложены во всей данной заявке. В случаях, когда термин не определен конкретно в данном документе, этому термину дается принятое в данной области техники значение, используемое квалифицированными специалистами применительно к этому термину в случае его использования в описании настоящего изобретения.

Формы единственного числа относятся к одному или более чем одному (т.е. по меньшей мере одному) грамматическому объекту в данном документе, если контекстом явно не предполагается иное. В качестве примера элемент означает один элемент или более чем один элемент.

Термин приблизительно относится к значению или композиции, которые находятся в пределах приемлемого диапазона погрешности для конкретного значения или композиции, определенного квалифицированным специалистом в данной области техники, которые отчасти будут зависеть от того, как измерено или определено значение или композиция, т.е. от ограничений измерительной системы. Например, приблизительно может означать пребывание в пределах 1 или более чем 1 стандартного отклонения в соответствии с практикой, используемой в данной области техники. В качестве альтернативы, приблизительно может означать диапазон до 1%, 5%, 10% или 20% (т.е. ±10% или ±20%) в зависимости от условий применения. Например, приблизительно 3 мг может включать в себя любое значение от 2,7 мг до 3,3 мг (в случае 10%) или от 2,4 мг до 3,6 мг (в случае 20%). Более того, в особенности, применительно к биологическим системам или процессам термины могут означать диапазон вплоть до величины порядка измеренного значения или вплоть до величины, 5-кратно превышающей измеренное значение. В случае, когда конкретные значения или композиции представлены в заявке и пунктах формулы изобретения, если не указано иное, следует предполагать, что значение термина приблизительно находится в пределах приемлемого диапазона ошибки для этого конкретного значения или композиции.

Термин введение относится к физическому введению субъекту композиции, содержащей терапевтическое средство, с применением любого из различных способов и систем доставки, известных специалистам в данной области техники. Введение также можно осуществлять, например, однократно, несколько раз и/или в течение одного или нескольких длительных периодов, и вводимая доза может представлять собой терапевтически эффективную дозу или субтерапевтическую дозу.

Термин AUC (площадь под кривой) относится к общему количеству лекарственного средства, абсорбируемого или воздействующего на субъекта. Обычно AUC можно получить с помощью математического метода на основании графика изменения концентрации лекарственного средства со временем до того момента, когда концентрация не станет пренебрежимо малой. Термин AUC также может относиться к частичной AUC с определенными временными интервалами.

Термин Cmax относится к максимальной концентрации лекарственного средства в крови, сыворотке крови, определенном отделе или исследуемой области субъекта между введением первой дозы и введением второй дозы. Термин Cmax также может относиться к нормализованным к дозе соотношениям, если они упомянуты.

Термин интервал между приемами доз относится к количеству времени, которое протекает между

- 4 045801 введениями субъекту нескольких доз состава, раскрытого в данном документе. Следовательно, интервал между приемами доз может быть указан в виде диапазонов.

Термин частота приема доз относится к частоте введения доз состава, раскрытого в данном документе, в заданное время. Частота приема доз может быть указана в виде количества доз за заданный период времени, например, один раз в неделю или один раз в две недели.

Термины в комбинации с и в сочетании с относятся к назначению одного метода лечения дополнительно к другому методу лечения. В связи с этим, в комбинации с или в сочетании с относится к назначению субъекту одного метода лечения до, во время или после назначения другого метода лечения.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солевой форме одного или нескольких из соединений, описанных в данном документе, которые, как правило, присутствуют для повышения растворимости соединения в желудочном или кишечном соке в желудочно-кишечном тракте пациента для того, чтобы способствовать растворению и биологической доступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот в соответствующих случаях. Подходящие соли включают в себя, например, соли, полученные из щелочных металлов, таких как калий и натрий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний, и соли аммония, помимо многочисленных других кислот и оснований, известных в области фармацевтики.

Термины субъект и пациент относятся к любому человеку или отличному от человека животному. Термин отличное от человека животное включает в себя, без ограничения, позвоночных, таких как отличные от человека приматы, овцы, собаки и грызуны, такие как мыши, крысы и морские свинки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъект представляет собой человека. Термины субъект и пациент используются в данном документе взаимозаменяемо.

Термины эффективное количество, терапевтически эффективное количество, терапевтически эффективная дозировка и терапевтически эффективная доза средства (также иногда называется в данном документе лекарственным средством) относится к любому количеству средства, которое при применении отдельно или в комбинации с другим средством защищает субъекта от появления заболевания или способствует обращению развития заболевания, о чем свидетельствует снижение тяжести симптомов заболевания, повышение частоты и продолжительности бессимптомных периодов или облегчение нарушения или невозможности выполнения функций вследствие поражения заболеванием. Терапевтически эффективное количество средства можно оценить с применением ряда способов, известных практикующему специалисту в данной области техники, как например, в ходе клинических испытаний на субъектах-людях, в модельных системах на животных, прогнозирующих эффективность у людей, или путем анализа активности средства в in vitro анализах.

Термин Tmax относится ко времени или периоду после введения лекарственного средства, за который достигается максимальная концентрация (Cmax) в крови, сыворотке крови, определенном отделе или исследуемой области субъекта.

Термин лечение относится к любому лечению состояния или заболевания у субъекта и может включать в себя: (i) предупреждение возникновения заболевания или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого оно еще не было диагностировано; (ii) ингибирование заболевания или состояния, т.е. задержку его развития; облегчение заболевания или состояния, т.е. вызывает обращение развития состояния; или (iii) ослаблению или облегчению состояний, вызванных заболеванием, т.е. симптомов заболевания. Лечение можно применять в комбинации с другими стандартными методами терапии или отдельно. Лечение или терапия у субъекта также включает в себя любой тип вмешательства или процесс, осуществляемый в отношении субъекта, или введение средства субъекту с целью обеспечения обращения развития, облегчения, ослабления, ингибирования, замедления или предупреждения возникновения, прогрессирования, развития, тяжести или повторного проявления симптома, осложнения или состояния или биохимических признаков, ассоциированных с заболеванием.

Применительно к головной боли лечения представляет собой подход к получению благоприятных или желаемых результатов для субъекта. В контексте настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают в себя, без ограничения, одно или несколько из следующего: улучшение любого аспекта головной боли, в том числе уменьшение тяжести, уменьшение интенсивности боли и других ассоциированных симптомов, снижение частоты повторного проявления, повышение качества жизни пациентов, страдающих от головной боли, снижение дозы других лекарственных препаратов, требующихся для лечения головной боли, и уменьшение числа дней с головной болью в месяц. В случае мигрени другие ассоциированные симптомы включают в себя, без ограничения, тошноту, рвоту и чувствительность к свету, звуку и/или движению. В случае пучковой головной боли другие ассоциированные симптомы включают в себя, без ограничения, припухлости под или вокруг глаз, избыточное слезотечение, красноту глаз, ринорею или заложенность носа и покраснение кожи на лице.

В контексте настоящего раскрытия сделана ссылка на публикацию Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. Food and Drug Administration) (FDA), Guidance for

- 5 045801

Industry, Migraine: Developing Drugs for Acute Treatment, February 2018, доступную по адресу https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm419465.pdf. Термины, используемые в разделе Примеры, такие как, например, наиболее тягостные симптомы (MBS) и свобода от боли, описаны в руководстве

FDA.

Исходные материалы, пригодные для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, легко доступны от коммерческих поставщиков или могут быть получены специалистами в данной области техники.

Римегепант имеет химическую формулу, C₂₈H₂₈F₂N₆Q₃ и название согласно IUPAC [(5S,6S,9R)-5амино-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b]пиридин-9-ил] 4-(2-оксо-3Н-имилазо[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат. В данном документе римегепант также называется BHV-3000.

Структура римегепанта представляет собой

Римегепант описан, например, в международной заявке WO 2011/046997, опубликованной 21 апреля 2011 г.

В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения римегепант имеет форму сесквигидрата гемисульфатной соли. Эта предпочтительная солевая форма описана в международной заявке WO 2013/130402, опубликованной 6 сентября 2013 г.

Химическая формула солевой формы представляет собой C₂₈H₂₈F₂N₆Q₃-0,5 H₂SQ₄-1,5 H₂O, и ее структура является следующей:

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать в любой подходящей лекарственной форме, в том числе, например, такой как таблетки, капсулы, назальные спреи, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, лекарственные формы для ингаляции, гели, микросферы и аэрозоли.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие римегепант, как правило, также включают в себя другие фармацевтически приемлемые носители (также называемые вспомогательными веществами), такие как, например, связующие средства, смазывающие средства, разбавители, покрытия, разрыхлители, компоненты барьерного слоя, вещества, способствующие скольжению, окрашивающие вещества, усилители растворимости, гелеобразующие средства, наполнители, белки, кофакторы, эмульгаторы, солюбилизирующие средства, суспендирующие средства, ароматизаторы, консерванты и их смеси. Выбор вспомогательных веществ зависит от желаемых характеристик композиций и от природы других фармакологически активных соединений в составе. Подходящие вспомогательные вещества являются известными специалистам в данной области техники (см. Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hill).

Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые можно применять в получении фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, могут включать в себя, без ограничения, наполнители, такие как сахара, в том числе лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон (PVP), тальк, сульфат кальция, растительные масла, синтетические масла, полиолы, альгиновую кислоту, фосфатно-буферные растворы, эмульгаторы, изотонический солевой раствор, апирогенную воду и их комбинации. Если необходимо, также могут быть объединены и

- 6 045801 разрыхлители, и иллюстративные разрыхлители могут представлять собой, без ограничения, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия. В соответствии с аспектом настоящего изобретения ароматизатор является выбранным из ароматизаторов с ароматом мяты, мяты перечной, ягод, вишен, ментола и ароматизаторов на основе хлорида натрия и их комбинаций. В соответствии с аспектом настоящего изобретения подсластитель является выбранным из сахара, сукралозы, аспартама, ацесульфама, неотама и их комбинаций.

В целом, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно производить традиционными способами, известными в уровне техники, например, посредством традиционного смешивания, процессов растворения, гранулирования, получения драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, захвата, лиофилизации и т.п.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения фармацевтические композиции получают в виде формованной твердой быстродиспергирующейся пероральной лекарственной формы, такой как описанная в патенте США № 9192580, выданном 24 ноября 2015 г.

Фраза быстродиспергирующаяся лекарственная форма относится к композициям, которые распадаются или диспергируются в течение 1-60 с, предпочтительно 1-30 с, более предпочтительно 1-10 с и в особенности 2-8 с после помещения в контакт с жидкостью. Предпочтительно, жидкость представляет собой ту, которая находится в ротовой полости, т.е. слюну, как в случае с пероральным введением.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления композиции согласно настоящему изобретению представляют собой твердые быстродиспергирующиеся лекарственные формы, содержащие твердую сетчатую структуру из активного ингредиента, римегепанта, и водорастворимый или диспергируемый в воде носитель, содержащий рыбий желатин. Соответственно, носитель является инертным по отношению к активному ингредиенту. Сетчатую структуру получают посредством сублимации растворителя из композиции в твердом состоянии, композиция содержит активный ингредиент и раствор носителя в растворителе. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению можно получать в соответствии со способом, раскрытым Gregory et al. в патенте Великобритании № 1548022, с применением рыбьего желатина в качестве носителя. Соответственно, готовят первоначальную композицию (или смесь), содержащую активный ингредиент и раствор носителя-рыбьего желатина в растворителе, с последующей сублимацией. Сублимацию предпочтительно осуществляют посредством лиофилизации композиции. Композиция может содержаться в форме в течение процесса лиофилизации с получением твердой формы, имеющей любую желаемую форму. Форму можно охладить с применением жидкого азота или твердого диоксида углерода на подготовительной стадии перед помещением в нее композиции. После замораживания формы и композиции их затем подвергают воздействию пониженного давления и, если необходимо, контролируемому применению тепла для содействия сублимации растворителя. Применяемое в процессе пониженное давление может быть ниже приблизительно 4 мм рт. ст., предпочтительно, ниже приблизительно 0,3 мм рт. ст. Лиофилизированные композиции можно затем удалить из формы, если это необходимо, или хранить в ней до дальнейшего применения.

Если в процессе применяют активные ингредиенты и рыбий желатин в качестве носителя, получают твердую быстродиспергирующуюся лекарственную форму, имеющую преимущества, ассоциированные с применением рыбьего желатина, описанного в данном документе. Обычно рыбий желатин классифицируют в зависимости от того, являются ли его источниками холодноводные и тепловодные рыбы, и относится ли он к гелеобразующей, или не образующей гель разновидности. Не образующая гель разновидность рыбьего желатина по сравнению с гелеобразующим рыбьим желатином и бычьим желатином имеет более низкое содержание пролиновых и гидроксипролиновых аминокислот, которые, как известно, ассоциированы со свойствами образования поперечных межмолекулярных связей и способностью к образованию геля. Не образующий гель рыбий желатин может оставаться в виде раствора в концентрациях вплоть до приблизительно 40%, а также при температурах до 20°C. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения рыбий желатин, применяемый согласно настоящему изобретению, предпочтительно получают из источников в виде холодноводных рыб, и он представляет собой не образующий гель тип рыбьего желатина. Более предпочтительно, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения применяют негидролизованную форму не образующего гель рыбьего желатина. В соответствии с альтернативным вариантом осуществления можно применять высушенный с помощью распылительной сушки негидролизованный не образующий гель рыбий желатин. Рыбьи желатины, подходящие для применения в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными.

Композиции согласно настоящему изобретению дополнительно к активному ингредиенту и носителю-рыбьему желатину также могут содержать другие образующие матрицу средства и вторичные компоненты. Образующие матрицу средства, подходящие для применения в настоящему изобретению, включают в себя материалы, полученные из животных или растительных белков, таких как другие желатины, декстрины и белки семени сои, пшеницы и подорожника; камеди, такие как аравийская камедь, гуаровая камедь, агар и ксантановая камедь; полисахариды; альгинаты; карбоксиметилцеллюлозы; каррагенаны; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон; и полипептидные/белковые или полисахаридные комплексы, такие как комплексы желатин-аравийская камедь.

Другие материалы, которые также могут быть включены в быстрорастворимые композиции соглас

- 7 045801 но настоящему изобретению включают в себя сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза и трегалоза; циклические сахара, такие как циклодекстрин; неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия; и аминокислоты, имеющие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин. Одно или несколько образующих матрицу средств можно включать в раствор или суспензию перед отвердением (замораживанием). Образующее матрицу средство может присутствовать дополнительно к поверхностно-активному веществу или вместо поверхностно-активного вещества. Помимо образования матрицы образующее матрицу средство может помочь в поддержании дисперсии любого активного ингредиента в растворе в суспензии. Это является особенно полезным в случае активных средств, которые не являются достаточно растворимыми в воде и, следовательно, должны суспендироваться, а не растворяться. Вторичные компоненты, такие как консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, усилители вязкости, окрашивающие вещества, ароматизаторы, модификаторы pH, подсластители или средства, исправляющие вкус лекарственного средства, также могут быть включены в быстрорастворимые композиции. Подходящие окрашивающие вещества включают в себя красный, черный и желтый оксиды железа и красители FD & C, такие как FD&C Blue No. 2 (синий) и FD&C Red No. 40 (красный), доступные от Ellis & Everard. Подходящие ароматизаторы включают в себя, мятный, малиновый, лакричный, апельсиновый, лимонный, грейпфрутовый, карамельный, ванильный, вишневый и виноградный ароматизаторы и их комбинации. Подходящие модификаторы pH включают в себя годные к употреблению в пищу кислоты и основания, такие как лимонная кислота, винная кислота, фосфорная кислота, соляная кислота, яблочная кислота и гидроксид натрия. Подходящие подсластители включают в себя, например, сукралозу, аспартам, ацесульфам K и тауматин. Подходящие средства, исправляющие вкус лекарственного средства, включают в себя, например, бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения включения с циклодекстрином, адсорбированные вещества или микроинкапсулированные активные средства.

Типичные пути введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению включают в себя, без ограничения, пероральный, местный, трансдермальный, ингаляционный, парентеральный, сублингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Термин парентеральный, используемый в контексте данного документа, включает в себя подкожные инъекции, методики внутривенной, внутримышечной, интрастернальной инъекции или инфузии. Фармацевтические композиции в соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения составляют таким образом, чтобы позволить активным ингредиентам, содержащимся в них, оставаться биологически доступными после введения композиции пациенту. Композиции, которые будут вводить субъекту или пациенту, могут принимать форму одной или нескольких дозируемых единиц. Современные способы получения таких лекарственных форм являются известными или будут очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000).

Твердые композиции обычно составлены в дозируемых единицах, обеспечивающих от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента на дозу. Некоторыми примерами твердых дозируемых единиц являются 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 37,5 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 300 мг, 500 мг, 600 мг и 1000 мг. Типичные диапазоны дозы в соответствии с настоящим изобретением включают в себя от приблизительно 10-600 мг, 25-300 мг, 25-150 мг, 50-100 мг, 60-90 мг и 70-80 мг. Жидкие композиции обычно имеют диапазон единичной дозы 1-100 мг/мл. Некоторыми примерами жидких дозируемых единиц являются 0,1 мг/мл, 1 мг/мл, 10 мг/мл, 25 мг/мл, 50 мг/мл и 100 мг/мл.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способ может предусматривать введение субъекту одного или нескольких дополнительных средств одновременно или последовательно с римегепантом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное средство может представлять собой лекарственный препарат от головной боли, такой как иллюстративный лекарственный препарат от головной боли (например, агонисты 5-HT1, триптаны, алкалоиды спорыньи, опиаты, антагонисты адренергических рецепторов, НПВС или антитела), известный в уровне техники. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтический эффект может быть большим по сравнению с применением римегепанта или одного или нескольких дополнительных средств отдельно. Соответственно, может быть достигнут синергический эффект римегепанта и одного или нескольких дополнительных средств. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъект может принимать одно или несколько дополнительных средств с профилактической целью.

Помимо мигрени, другие связанные с CGRP нарушения, лечение которых можно осуществлять с помощью фармацевтических композиций и способов согласно настоящему изобретению, включают в себя, например, пучковую головную боль; хроническую головную боль напряжения; хроническую боль; нейрогенное воспаление и воспалительную боль; боль в глазах; зубную боль; инсулинонезависимый сахарный диабет; нарушения со стороны сосудов; воспаление; артрит; гиперреактивность бронхов; астму; шок; сепсис; синдром отмены опиатов; толерантность к морфину; приливы у мужчин и женщин; аллергический дерматит; псориаз; энцефалит, травму головного мозга, ишемию, инсульт, эпилепсию и нейродегенеративные заболевания; кожные заболевания; неврогенное покраснение кожи, порозовение и эри- 8 045801 тему кожи; звон в ушах; ожирение; воспалительное заболевание кишечника; синдром раздраженного кишечника и цистит.

В соответствии с одним аспектом настоящим изобретением также предусмотрены наборы для применения в данных способах. Наборы могут включать в себя один или несколько контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, описанную в данном документе, и инструкции по применению в соответствии с любыми из способов, описанных в данном документе. Обычно эти инструкции содержат описание введения фармацевтической композиции для лечения, ослабления или предупреждения головной боли (такой как мигрень) или другого CRGP-нарушения в соответствии с любым из способов, описанных в данном документе. Например, набор может содержать описание выбора индивида, подходящего для лечения, на основе идентификации того, имеет ли индивид головную боль, или имеет ли индивид риск возникновения головной боли. Инструкции, как правило, представлены в форме листка-вкладыша в упаковке или этикетки в соответствии с требованиями регулирующего органа в юрисдикции, где фармацевтическая композиция должна предоставляться пациентам.

В соответствии с настоящим изобретением введение фармацевтических композиций, содержащих римегепант, субъекту может способствовать снижению тяжести (которое может включать в себя снижение потребности в других лекарственных средствах и/или методах терапии и/или снижение количества (например, воздействия) других лекарственных средств и/или методов терапии, обычно применяемых для этого состояния, в том числе, например, эрготамина, дигидроэрготамина или триптанов в случае мигрени), продолжительности и/или частоты (в том числе, например, задержка или увеличение времени до следующего эпизодического приступа у индивида).

Кроме того, введение субъекту фармацевтических композиций, содержащих римегепант, может способствовать уменьшению или улучшению одного или нескольких симптомов головной боли или уменьшению продолжительности симптома по сравнению с отсутствием введения лечебного средства.

Кроме того, введение субъекту фармацевтических композиций, содержащих римегепант, может способствовать снижению частоты приступов головной боли у индивида (по сравнению с уровнем до лечения) в определенный период времени, например, за месяц. Например, частота приступов у индивида может быть снижена по меньшей мере приблизительно на любую величину из 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70% по сравнению с уровнем до лечения.

Кроме того, введение субъекту фармацевтических композиций, содержащих римегепант, может способствовать задержке развития головной боли, т.е. откладывает, затрудняет, замедляет, тормозит, стабилизирует и/или отдаляет прогрессирование заболевания. Эта задержка может составлять переменные периоды времени в зависимости от анамнеза и/или индивидов, получающих лечение.

Кроме того, введение субъекту фармацевтических композиций, содержащих римегепант, может задерживать развитие или прогрессирование головной боли, т.е. задерживает первоначальные проявления и/или последующее прогрессирование нарушения. Развитие головной боли можно выявлять и оценивать с применением стандартных клинических методик, которые хорошо известны в уровне техники. Тем не менее, развитие также относится к прогрессированию, которое может не поддаваться выявлению.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, и не предполагается, что они ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1.

Производство таблетки: партию для производства таблеток, содержащих дозу 75 мг римегепанта, готовят следующим образом. Композиция в партии изложена ниже в табл. 1. Таблетки получают из партии, как указано.

- 9 045801

Таблица 1

Ингредиент	Процентное содержание в таблетке	Количество на таблетку (мг)	Количество на партию из 100000 таблеток (г)
Внутригранулярный
Римегепант (в виде сесквигидрата гемисульфата, эквивалентного 75 мг римегепанта в виде основания)	57,11	85,67	8575,5
Микрокристаллическая целлюлоза, NF	13,39	20,09	2011,0
Г идроксипропилцеллюлоза), USP/NF (Klucel EXF PHARM)	4,00	6,00	600,6
Кроскармеллоза натрия, NF	2,50	3,75	375,4
Очищенная вода, USP	Достаточное количество	Нет данных	0’
Внутригранулярные распределенные твердые вещества			11562
Внегранулярный
Микрокристаллическая целлюлоза, NF	20,00	30,00	3003,0
Кроскармеллоза натрия, NF	2,50	3,75	375,4
Стеарат магния, NF	0,50	0,75	75,08
Суммарно в ядре таблетки	100,0	150	15015

¹ Очищенную воду удаляют в ходе процесса. Дозируют избыточное количество. Потребленную часть документируют. Внутригранулярные распределенные твердые вещества не включают в себя воду.

1. Отвешивают сесквигидрат гемисульфата римегепанта и все вспомогательные вещества.

2. Просеивают сесквигидрат гемисульфата римегепанта, микрокристаллическую целлюлозу (внутригранулярную часть), гидроксипропилцеллюлозу и кроскармеллозу натрия (внутригранулярную часть) через сито с размером ячеек 20 меш.

3. Загружают посеянную смесь со стадии 2 в подходящий гранулятор, оснащенный чашей соответствующего размера, и смешивают в сухом состоянии в течение 10 мин. Устанавливают скорость импеллера на низкую и выключают измельчитель.

4. В ходе смешивания оснащают гранулятор распылительным наконечником и добавляют очищенную воду до достижения ожидаемого результата.

5. Смешивают влажную массу в течение 30 с, при этом импеллер настроен на низкую скорость, и измельчитель настроен на низкую скорость.

6. Выгружают влажную массу в расширительную камеру в сушилке с псевдоожиженным слоем. Сушат до целевого значения LOD <2%.

7. Размалывают высушенные гранулы с применением мельницы Comil с соответствующим ситом (0,075R) и прокладкой (0,050). Осуществляют анализы насыпной плотности до и после уплотнения и распределения частиц по размеру. Записывают результаты. Рассчитывают индекс Карра и среднее значение индекса Карра для двух образцов.

8. Рассчитывают относительный выход. Повторно рассчитывают внегранулярные количества.

9. Просеивают микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу через сито с размером ячеек 20 меш.

10. Объединяют размолотый гранулят с повторно рассчитанным количеством микрокристаллической целлюлозы (внегранулярная часть), кроскармеллозы натрия (внегранулярная часть) в транспортную емкость объемом 2 кубических фута и смешивают посредством 150 переворотов.

11. Просеивают стеарат магния через сито с размером ячеек 30 меш.

12. Добавляют просеянный стеарат магния к содержимому транспортной емкости объемом 2 кубических фута и смешивают посредством 75 переворотов.

13. Собирают образцы для определения однородности смеси согласно плану.

14. Осуществляют анализы насыпной плотности до и после уплотнения и анализ размера частиц и рассчитывают индекс Карра.

15. Выгружают в подходящий контейнер и взвешивают.

16. Устанавливают роторный таблеточный пресс с 716 узлами прессования с 7 мм круглой вогнутой гладкой оснасткой. Регулируют необходимое количество узлов.

17. Регулируют пресс для достижения следующих характеристик для таблеток: потеря от истирания <0,3%; твердость 10-14 кПа; толщина 3,60-4,10 мм; и распадаемость >2:30 мин.

18. Проводят следующие тесты в ходе процесса.

Истираемость и распадаемость таблетки вначале, во время и в конце работы.

- 10 045801

Твердость таблетки, толщина таблетки, массы отдельных таблеток, средние массы таблеток и внешний вид с 15-минутными интервалами.

19. Пропускают таблетки через обеспыливатель и металлодетектор.

20. Упаковывают таблетки в двойных полиэтиленовых мешках в подходящий контейнер.

Пример 2. Клиническое испытание - BHV3000-301: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV-3000 (римегепанта) для неотложного лечения мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT03235479).

Клиническое исследование фазы 3 проводили следующим образом с 1490 участниками.

Описание исследования.

Цель данного исследования заключалась в сравнении эффективности BHV-3000 (римегепант) относительно плацебо у субъектов с острой мигренью.

Состояние или заболевание

Вмешательство/лечение

Мигрень

Лекарственное средство: BHV| 3000 j

Острая мигрень

Фонофобия	Лекарственное средство: пероральная таблетка плацебо
Фотофобия План исследования. Тип исследования:	интервенционный (клиническое испытание)

Фактическая численность включенных: 1490 участников

Распределение: рандомизированное

Модель вмешательства: параллельное назначение

Описание модели вмешательства: двойное слепое для спонсора, исследователя и субъекта рандомизированное контролируемое испытание

Маскировка: тройная (участник, медицинский работник, исследователь)

Описание маскировки: двойная слепая для спонсора, исследователя и субъекта

Основная цель: лечение

Официальное название: BHV3000-301: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV3000 (римегепанта) для неотложного лечения мигрени

Группы и вмешательства.

Г руппа Вмешательство/лечение

Экспериментальная: BHV-3000 Лекарственное средство: BHV-3000 75 мг таблетка QD

Сравнительная с плацебо: Лекарственное средство: пероральная таблетка плацебо плацебо эквивалент 75 мг таблетки QD _;

Показатели результатов.

Основные показатели результатов.

1. Свободу от боли с римегепантом (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо при неотложном лечении мигрени будут измерять с использованием количества оцениваемых субъектов, которые сообщают об отсутствии боли через 2 ч после приема дозы. [Временные рамки: два часа после приема дозы.]

Боль будут измерять по 4-балльной шкале Ликерта (0=нет, 1 =слабая, 2=умеренная, 3=сильная).

- 11 045801

2. Свободу от наиболее тягостного симптома (MBS) с римегепантом (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо будут измерять с использованием количества оцениваемых субъектов, которые сообщают об отсутствии у них MBS через 2 ч после приема дозы. [Временные рамки: два часа после приема дозы.]

MBS (тошноту, фонофобию или фотофобию) будут измерять с использованием двоичной шкалы (0=отсутствует, 1=присутствует).

Вторичные показатели результатов.

1. Измерение различия между римегепантом (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо за период с 2 по 24 ч с использованием количества субъектов, которые не испытывают какой-либо головной боли в течение представляющего интерес периода времени. [Временные рамки: 2 ч -24 ч после приема дозы.]

Длительная свобода от боли, измеренная согласно 4-балльной числовой шкале оценки (нет, слабая, умеренная, сильная).

2. Различие между римегепантом (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо на основании включенного в таблицу отсутствия фотофобии через 2 ч после приема дозы в подгруппе субъектов, которые сообщали о наличии фотофобии при головной боли на этапе включения. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Фотофобия.

3. Оценка римегепанта (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо на основании включенного в таблицу количества субъектов, которые сообщают об отсутствии фонофобии через 2 ч после приема дозы, в подгруппе субъектов, которые сообщали о наличии фонофобии при головной боли на этапе включения. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Фонофобия.

4. Измерение различия между римегепантом (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении облегчения боли через 2 ч после приема дозы для тех субъектов, которые сообщали о боли на умеренном или сильном уровне на этапе включения, а затем сообщали об отсутствии боли или о слабом ее уровне. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Облегчение боли, измеренное согласно 4-балльной числовой шкале оценки (нет, слабая, умеренная, сильная).

5. Свобода от тошноты на основании включения в таблицу количества субъектов, которые сообщают об отсутствии тошноты через 2 ч после приема дозы, в подгруппе субъектов, которые сообщали о наличии тошноты при головной боли на этапе включения. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Свобода от тошноты.

6. Различие между римегепантом (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении вероятности потребности в препарате резервной терапии на основании количества субъектов, которые принимали препарат резервной терапии в течение 24 ч после введения исследуемого препарата (BHV3000 или плацебо). [Временные рамки: до 24 ч после приема дозы.]

Потребность в препарате резервной терапии.

7. Измерение различия между римегепантом (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении длительной свободы от боли за период с 2 по 48 ч с использованием количества субъектов, которые не испытывают какой-либо головной боли в течение представляющего интерес периода времени. [Временные рамки: 2 ч - 24 ч после приема дозы.]

Длительная свобода от боли.

8. Римегепант (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении облегчения боли за период с 2 по 24 ч с использованием количества субъектов, которые не используют никаких препаратов резервной терапии и не испытывают какой-либо умеренной или тяжелой головной боли в течение этого периода. [Временные рамки: 2 ч - 24 ч после приема дозы.]

Длительное облегчение боли, измеренное согласно 4-балльной числовой шкале оценки (нет, слабое, умеренное, сильное).

9. Измерение различия между римегепантом (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении длительного облегчения боли за период с 2 по 48 ч с использованием количества субъектов, которые не используют какие-либо препараты резервной терапии и не испытывают умеренную-сильную головную боль. [Временные рамки: 2 ч - 48 ч после приема дозы.]

10. Измерение различия между римегепантом (75 мг таблетка) и плацебо в отношении доли субъектов, которые могли нормально функционировать через 2 ч, с использованием количества субъектов, которые сообщают о своем состоянии как о нормальном на функциональной шкале нетрудоспособности. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Функциональная оценка нетрудоспособности.

11. Измерение различия между римегепантом (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении возврата боли с использованием количества субъектов, которые являются свободными от боли через 2 ч после приема дозы, а затем имеют головную боль любой степени тяжести за период 48 ч после приема исследуемого препарата. [Временные рамки: 2 ч - 48 ч после приема дозы.]

Возвращение боли, измеренное согласно 4-балльной числовой шкале оценки (нет, слабая, умеренная, сильная).

- 12 045801

Дополнительные детали, относящиеся к клиническому исследованию, в том числе критерии отбора, контакты и места расположения, а также больше информации можно найти по адресу www.dinicaltrials.gov по идентификатору ClinicalTrials.gov NCT03235479.

Пример 3. Клиническое испытание - BHV3000-302: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV-3000 (римегепанта) для неотложного лечения мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT03237845).

Клиническое исследование фазы 3 проводили следующим образом с 1503 участниками.

Описание исследования.

Краткое описание.

Цель данного исследования заключается в сравнении эффективности BHV-3000 (римегепант) относительно плацебо у субъектов с острой мигренью.

Состояние или _ ,

Вмешятел ьство/лечение заболевание

Мигрень Лекарственное средство: BHV3000

Острая мигрень

Лекарственное средство:

Фонофобия пероральная таблетка плацебо

Фотофобия

План исследования. Тип исследования:	интервенционный (клиническое испытание)
Фактическая численность включенных:	1503 участников
Распределение:	рандомизированное
Модель вмешательства:	параллельное назначение
Описание модели вмешательства:	двойная слепая для спонсора, исследователя и субъекта
Маскировка:	тройная (участник, медицинский работник, исследователь)
Описание маскировки:	двойная слепая для спонсора, исследователя и субъекта
Основная цель:	лечение
Официальное название:	BHV3000-302: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебо- контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV3000 (римегепанта) для неотложного лечения мигрени
Дата фактического начала исследования:	26 июля 2017 года
Дата завершения оценки основных показателей:	25 января 2018 года
Дата завершения исследования:	31 января 2018 года

Группы и вмешательства.

Группа

Вмешательство/лечение

Экспериментальная: BHV-3000 римегепант 75 мг таблетка QD	Лекарственное средство: римегепант активное средство
Сравнительная с плацебо: плацебо Соответствующая 75 мг таблетка плацебо QD	Лекарственное средство: плацебо плацебо

- 13 045801

Показатели результатов.

Основные показатели результатов.

Боль будут измерять по 4-балльной шкале Ликерта (0=нет, 1=слабая, 2=умеренная, 3=сильная).

Вторичные показатели результатов.

1. Римегепант (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо за период с 2 по 24 ч с использованием количества субъектов, которые не испытывают какой-либо головной боли в течение представляющего интерес периода времени. [Временные рамки: 2 ч -24 ч после приема дозы.]

2. Римегепант (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо на основании включенного в таблицу количества субъектов, которые сообщают об отсутствии фотофобии через 2 ч после приема дозы, в подгруппе субъектов, которые сообщали о наличии фотофобии при головной боли на этапе включения. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Свобода от фотофобии.

3. Римегепант (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо на основании включенного в таблицу количества субъектов, которые сообщают об отсутствии фонофобии через 2 ч после приема дозы, в подгруппе субъектов, которые сообщали о наличии фонофобии при головной боли на этапе включения. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Свобода от фонофобии.

4. Измерение показателей для римегепанта (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении облегчения боли через 2 ч после приема дозы, в тех случаях, когда сообщали о боли на умеренном или сильном уровне на этапе включения, а затем сообщали об отсутствии боли или о слабом ее уровне. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Облегчение боли, измеренное согласно 4-балльной числовой шкале оценки (нет, слабая, умеренная, тяжелая).

5. Свободу от тошноты будут определять на основании включения в таблицу количества субъектов, которые сообщают об отсутствии тошноты через 2 ч после приема дозы, в подгруппе субъектов, которые сообщали о наличии тошноты при головной боли на этапе включения. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Свобода от тошноты.

6. Показатели для римегепанта (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении вероятности потребности в препарате резервной терапии будут оценивать на основании количества субъектов, которые принимали препарат резервной терапии в течение 24 ч после введения исследуемого препарата (BHV3000 или плацебо). [Временные рамки: до 24 ч после приема дозы.]

Потребность в препарате резервной терапии.

7. Показатели для римегепанта (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении длительной свободы от боли за период с 2 по 48 ч будут измерять с использованием количества субъектов, которые не испытывают какой-либо головной боли в течение представляющего интерес периода времени. [Временные рамки: 2 ч - 48 ч после приема дозы.]

9. Римегепант (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении длительного облегчения боли за период с 2 по 48 ч с использованием количества субъектов, которые не используют какие-либо препараты резервной терапии и не испытывают умеренную-сильную головную боль. [Временные рамки: 2 ч 48 ч после приема дозы.]

10. Римегепант (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении доли субъектов, которые

- 14 045801 могли нормально функционировать через 2 ч, с использованием количества субъектов, которые сообщают о своем состоянии как о нормальном на функциональной шкале нетрудоспособности. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Функциональная оценка нетрудоспособности.

11. Римегепант (75 мг таблетка) по сравнению с плацебо в отношении возврата боли будут измерять с использованием количества субъектов, которые являются свободными от боли через 2 ч после приема дозы, а затем имеют головную боль любой степени тяжести за период 48 ч после приема исследуемого препарата. [Временные рамки: 2 ч - 48 ч после приема дозы.]

Дополнительные детали, относящиеся к клиническому исследованию, в том числе критерии отбора, контакты и места расположения, а также больше информации можно найти по адресу www.clinicaltrials.gov по идентификатору ClinicalTrials.gov: NCT03237845.

Пример 4.

Результаты клинических испытаний: результаты исследований на основании клинических исследований, описанных в примере 2 и примере 3, изложены на фиг. 1, 2 и в табл. 2, 3 и 4.

Таблица 2

14,2%

27,7% ¹ наиболее тягостный симптом, в том числе фотофобия, фонофобия и тошнота

Свобода от боли

Свобода от MBS¹

Свобода от боли	19,6%	12,0%	<0,001
Свобода от MBS¹	37,6%	25,2%	<0,0001

19,2%

Таблица 3

Риме! еиант п-537

Плацебо п=535

Данные представляют собой оценки Каплана-Мейера для свободы от боли; цензурировали (не включали) субъектов, которые принимали препарат резервной терапии или не являлись на прием для последующего наблюдения в течение определенного периода

- 15 045801

Таблица 4

Обьелпненный профиль функциональных проб печени (LET): рнме· епан ι был подобным плацебо в обоих исследованиях
Полный набор данных результатов LFT из исследования 301 и исследования 302
		Римеюпаш \|м	ИВИНВИВВВ пнНЦМ
		22(2.0%))	24(2 2%))
	3 11 X	1 (о \|%,)	1 (О 1%)
	> и \	0	О
		0	0
	2о UX	0	О
	ASI	Phmci ei iani ИЕНИвИ 12(1 1%>)	Плацебо ИИН\| 1<Ч1 >%,)
	3 1 1 X	1 (<> 1%,)	О
	MiligliiiBMiM	0	0
		0	0
	2о 1 1 X	0	о
* Нет повышений уровней билирубина >2xULN в обоих исследованиях * Все случаи разрешились	301 и 302

Пример 5.

Биоэквивалентность: биоэквивалентность формованной твердой быстродиспергирующейся пероральной лекарственной формы, полученной с рыбьим желатином и описанной в данном документе (ODT), в дозе 75 мг римегепанта сравнивали с 75 мг таблетками, используемыми в исследованиях, описанных в примерах 2 и 3.

Краткое изложение эксперимента представлено ниже.

Основная цель.

Сравнить скорость и степень абсорбции ODT римегепанта, вводимой сублингвально, в сравнении с таблеткой римегепанта, вводимой в виде 1x75 мг здоровым добровольцам натощак.

Вторичная цель:.Оценить безопасность, переносимость и PK таблетки и ODT римегепанта.

Исследовательская цель.

Сравнить скорость и степень абсорбции ODT римегепанта, вводимой на верхнюю часть языка, в сравнении с таблеткой римегепанта, вводимой в виде 1x75 мг здоровым добровольцам натощак.

План исследования.

Это исследование представляет собой одноцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 1, спланированное для проведения следующим образом:

часть I: 4-периодное, 2-последовательное, перекрестное исследование биоэквивалентности с полностью повторяющимся планом.

часть II: 2-периодное, 2-последовательное, перекрестное исследование относительной биологической доступности. Часть II может быть проведена перед частью I.

Это исследование предназначено для подачи согласно правилам Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration) (FDA), Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency) (EMA) и Отдела по оздоровительной продукции и пищевой отрасли министерства здравоохранения Канады (Health Product and Food Branch) (HPFB).

Каждая часть исследования предполагает введение доз в одной группе; если по какой-либо причине в одной из частей исследования дозы вводят более чем в одной группе, все группы будут получать дозу на одной и той же клинической базе, и одинаковым требованиям протокола и процедурам будут следовать в пределах каждой группы.

Размер выборки.

Дозы будут получать в общей сложности приблизительно 60 здоровых взрослых мужчин- или женщин-добровольцев. Приблизительно 36 субъектов будут включены в часть I исследования, в которой исследуют биоэквивалентность. Исходя из предварительных данных из предшествующих исследований, интраиндивидуальный коэффициент вариации должен составлять приблизительно 30% как для AUC, так и для Cmax. Таким образом, с этим ожидаемым коэффициентом вариации и ожидаемым соотношением AUC и Cmax в пределах 0,91 и 1,10 исследование должно иметь мощность по меньшей мере 80%, чтобы

- 16 045801 показать биоэквивалентность с 30 субъектами в 4-периодном исследовании с полностью повторяющимся планом. В порядке исследования.

Приблизительно 24 субъекта будут включены в часть II исследования, в которой исследуют относительную биологическую доступность.

Периоды удержания и отмывочные периоды.

Часть I.

Субъекты будут удерживаться в течение периода с момента по меньшей мере за 10 ч до введения лекарственного средства в период 1 до момента после забора крови через 72 ч после приема дозы в период 4, т.е. до утра Дня 22.

Будет присутствовать отмывочный период, составляющий 5 суток или больше, между дозами; субъектов будут продолжать удерживать в клинике в течение отмывочных периодов. Участие каждого субъекта в исследовании должно продолжаться приблизительно 3 недели.

Часть II.

Субъекты будут удерживаться в течение периода с момента по меньшей мере за 10 ч до введения лекарственного средства в период 1 до момента после забора крови через 72 ч после приема дозы в период 2, т.е. до утра Дня 8.

Между дозами будет присутствовать отмывочный период, составляющий 4 суток или больше; субъектов будут продолжать удерживать в клинике в течение отмывочных периодов. Участие каждого субъекта в исследовании должно продолжаться приблизительно 1,5 недели.

Рандомизация и маскирование.

Субъектам будут назначать каждое лечение в соответствии с 4-периодной, 2-последовательной (CBCB или BCBC) и 2-периодной, 2-последовательной (CA или AC) схемой блок-рандомизации, полученной с помощью inVentiv для части I и части II, соответственно. Код рандомизации не будет доступен биоаналитическому отделу inVentiv до тех пор, пока клиническая и аналитическая фазы исследования не будут завершены.

Это исследование будет открытым вследствие объективной природы данных.

Исследуемый препарат.

Часть I.

Каждый субъект будет получать каждую из 2 следующих обработок дважды.

Обработка C (исследуемая): 1x75 мг сублингвальную ODT римегепанта следует удерживать под языком до ее полного растворения, а затем проглотить без воды, введение натощак.

Обработка B (сравнительная): 1x75 мг таблетку римегепанта проглатывают с водой, введение натощак.

Часть II.

Каждый субъект будет получать каждую из 2 следующих обработок однократно.

Обработка A (сравнительная): 1x75 мг ODT римегепанта следует удерживать на верхней части языка до ее полного растворения, а затем проглотить без воды, введение натощак.

Часть I.

Обработка C.

Одна ODT римегепанта будет помещена под язык каждого субъекта персоналом медицинского учреждения, и субъект получит инструкции не проглатывать слюну до тех пор, пока ODT не растворится полностью. Субъект получит инструкции подать знак рукой после того, как ODT полностью растворится и будет проглочена. Проверку руки и рта будут осуществлять для того, чтобы убедиться в потреблении лекарственного препарата.

За время введения дозы будут принимать время, когда ODT помещают под язык. Употребление воды будет запрещено в течение периода с момента за 1 ч до приема дозы и до момента через 1 ч после приема дозы. Полная процедура по приему дозы должна быть завершена в течение 2 мин. Если ODT не полностью растворилась в течение 2 мин, субъекта будут просить проглотить слюну, и это будет задокументировано. Время начала и окончания полного приема дозы будут записывать.

Обработка B.

Одну таблетку римегепанта будут вводить каждому субъекту с 240 мл воды, и проверку руки и рта будут осуществлять для того, чтобы убедиться в потреблении лекарственного препарата.

Часть II.

Обработка C.

- 17 045801

За время введения дозы будут принимать время, когда ODT помещают под язык. Употребление воды будет запрещено в течение периода с момента за 1 ч до приема дозы и до момента через 1 ч после приема дозы. Полная процедура по приему дозы должна быть завершена в течение 2 мин. Если ODT не полностью растворилась в течение 2 мин, субъекта будут просить проглотить слюну, и это будет задокументировано Время начала и окончания полного приема дозы будут записывать.

Обработка A.

Одна ODT римегепанта будет помещена на верхнюю часть языка каждого субъекта персоналом медицинского учреждения, и субъект получит инструкции не проглатывать слюну до тех пор, пока ODT не растворится полностью. Субъект получит инструкции подать знак рукой после того, как ODT полностью растворится и будет проглочена. Проверку руки и рта будут осуществлять для того, чтобы убедиться в потреблении лекарственного препарата.

За время введения дозы будут принимать время, когда ODT помещают на язык. Употребление воды будет запрещено в течение периода с момента за 1 ч до приема дозы и до момента через 1 ч после приема дозы. Полная процедура по приему дозы должна быть завершена в течение 2 мин. Если ODT не полностью растворилась в течение 2 мин, субъекта будут просить проглотить слюну, и это будет задокументировано. Время начала и окончания полного приема дозы будут записывать.

Сбор и обработка образца.

В каждый период в общей сложности 17 образцов крови будут забирать от каждого субъекта для фармакокинетических анализов. Образцы крови будут собирать перед введением лекарственного средства и через 0,083, 0,167, 0,333, 0,5, 0,667, 0,833, 1, 1,5, 2, 2,5, 5, 8, 12, 24, 48 и 72 ч после приема дозы (3 мл для каждого момента забора образцов). Допустимое временное отклонение для забора образца крови будет составлять ±29 с для всех образцов после приема дозы, собранных в течение периода удерживания. Заборы образцов, выполненные за рамками предварительно определенных временных промежутков, будут рассматриваться как отклонения от протокола, поскольку фактические данные по времени забора образцов после дозы будут использоваться для фармакокинетических и статистических анализов. Если не определено иное, или из соображений безопасности субъекта, когда забор образцов крови и другие процедуры совпадают, забор крови будут выполнять в первую очередь. Внутривенный катетер с мертвым объемом будут использовать для забора крови во избежание нескольких проколов кожи, когда это целесообразно. В иных случаях образцы крови будут забирать посредством прямой венопункции.

Общий объем крови, включающий в себя образцы собранные с целью определения соответствия установленным требованиям, генотипирования и безопасности, не должен превышать 308 мл для части I и 185 мл для части II.

Образцы плазмы крови будут собирать и подвергать обработке.

Фармакокинетические и статистические анализы.

PK анализ будут осуществлять с использованием Phoenix!!! WinNonlin!!!, который валидирован для исследований биоэквивалентности/биологической доступности. Индуктивные статистические анализы будут проводить с использованием SAS!!! в соответствии с руководствами FDA, EMA и HPFB.

Биологический анализ всех образцов должен быть завершен до начала фармакокинетических и статистических анализов.

Фармакокинетические параметры.

Следующие PK параметры будут рассчитывать с помощью стандартных некомпартментных методов для римегепанта:

AUC0-t: площадь под кривой зависимости концентрации от времени с нулевого момента времени до последней ненулевой концентрации;

AUC0-inf: площадь под кривой зависимости концентрации от времени с нулевого момента времени до бесконечности (экстраполированная);

Cmax: максимальная наблюдаемая концентрация;

Остаточная площадь: рассчитанная в виде 100-(1-AUC0-t/AUC0-inf);

Tmax: момент времени, когда наблюдается Cmax;

T¹/₂ el: период полувыведения;

Kel: константа скорости выведения;

Можно осуществлять дополнительный PK анализ.

Популяция для анализа безопасности.

Популяция для исследования безопасности определена как все субъекты, которые получали по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.

Популяция для фармакокинетического анализа.

Для части I популяция для фармакокинетического анализа будет включать в себя всех субъектов, которые завершили по меньшей мере 2 периода, в том числе обработку C и обработку B, и для которых может быть достаточно охарактеризован фармакокинетический профиль.

Для части II популяция для фармакокинетического анализа будет включать в себя всех субъектов, которые завершили исследование и для которых может быть достаточно охарактеризован фармакокинетический профиль.

- 18 045801

Любой субъект с концентрациями до приема дозы будет представлен в таблицах концентраций и

PK таблицах, но будет исключен из анализов описательной статистики и индуктивных анализов (для рассматриваемого периода в части I), если концентрация до приема дозы составляет более 5% от значения Cmax, измеренного для этого субъекта.

Данные от субъектов, которые испытывают рвоту во время интервала между заборами образцов и которые не были исключены из исследования, можно оценивать после завершения PK анализа. Любой субъект, который испытывал рвоту в течение периода, составляющего 2 медианных Tmax для римегепанта, будет исключен из статистического анализа (т.е. анализов описательной статистики и индуктивных анализов). Подобным образом, субъекты, исключенные из исследования вследствие AE (неблагоприятные явления) или эпизодов рвоты, будут представлены в списках данных, но исключены из таблиц для статистического анализа (для рассматриваемого периода в части I).

Статистические анализы.

План статистического анализа (SAP) будет подготовлен после завершения окончательного протокола и окончательно утвержден до блокировки базы данных.

Демографические параметры будут кратко охарактеризованы описательно. Возникшие во время лечения неблагоприятные явления (TEAE) будут кратко охарактеризованы описательно в отношении обработки для всех субъектов, которые принимали дозы (популяция для анализа безопасности). Индуктивный статистический анализ данных по безопасности не планировался.

Кривые зависимости концентрации в плазме крови от времени для отдельных и средних значений будут представлены как для линейной, так и для полулогарифмической шкал. Будут представлены показатели описательной статистики (средние арифметические и геометрические, стандартное отклонение [SD], коэффициент вариации [CV%], минимальное [Min], максимальное [Max] и медианное значение) для концентраций в плазме крови и PK параметров.

Результаты эксперимента по определению биоэквивалентности изложены в табл. 5, 6 и 7.

Таблица 5

Краткое изложение показателей описательной статистики в BHV3000 для

( Аналит	) армакокинетических па	раметров по отношению к обработке и введению	) - часть I
Введение	Обработка	Последовательность	AUC015 мин. (час*нг/ мл)	AUC030 мин. (час*нг/ мл)	AUC0-1 час (час*нг/ мл)	AUC0-2 часа (час*нг/ мл)	AUCo-t (час*нг/ мл)	AUCo-mf (час*нг/ мл)	Остаточная площадь (%)	(нг/мл)	Т_тах(час)	То_/О(час)	K_d (1/час)
BHV300 0 BHV300 0	1 2	Римегепант ОПТ (исследуемый) Римегепант ODT (исследуемый)	N Среднее значение SD cv% Минимальное Медианное Максимальное Среднее геометрическое N Среднее значение SD cv%	34 3,33 5,25 157,92 0,00 0,95 24,49 NC 33 3,37 4,44 131,57	34 48,61 54,43 111,96 0,00 25,58 179,44 NC 33 51,96 55,31 106,44	34 316,30 251,82 79,61 1,28 280,40 911,21 181,16 33 320,86 242,39 75,54	34 1049,14 500,98 47,75 301,45 1041,73 2171,04 927,52 33 1030,22 532,43 51,68	34 4973,13 1429,06 28,74 2707,35 4539,82 8132,62 4773,19 33 5339,16 1512,51 28,33	34 4986,40 1429,42 28,67 2717,72 4547,99 8147,14 4787,03 33 5354,99 1514,60 28,28	34 0,29 0,18 63,45 0,09 0,22 1,06 0,25 33 0,31 0,16 52,24	34 904,02 319,43 35,34 292,92 916,06 1855,8 4 849,54 33 915,87 308,35 33,67	34 1,47 0,64 43,30 0,67 1,50 2,50 1,34 33 1,54 0,70 45,10	34 7,84 1,56 19,93 5,75 8,11 10,44 7,68 33 8,69 1,83 21,04	34 0,0921 0,0190 20,607 6 0,0664 0,0855 0,1205 0,0902 33 0,0835 0,0189 22,646 9
	Минимальное	0,01	0,50	3,30	103,79	2344,91	2356,32	0,12	377,61	0,67	5,73	0,0540
	Медианное	1,38	29,25	255,77	1082,04	5408,31	5421,88	0,25	920,80	1,50	8,54	0,0812
	Максимальное	18,95	210,33	753,99	2029,77	8855,17	8866,97	0,64	1529,9 1	2,50	12,84	0,1210

- 19 045801

	Среднее геометрическое	0,98	20,27	197,12	847,73	5125,96	5141,76	0,27	861,48	1,38	8,50	0,0816
BHV300 0	1	Таблетка римегепанта (сравнительный)	N	34	34	34	34	34	34	34	34	34	34	34
	Среднее значение	0,68	19,87	232,43	924,82	5201,88	5215,35	0,28	907,50	2,04	7,98	0,0910
	SD	0,88	19,95	186,00	514,82	1552,87	1552,78	0,16	366,37	1,24	1,73	0,0199
	cv%	128,78	100,37	80,03	55,65	29,85	29,77	57,73	40,37	60,80	21,74	21,843 4
	Минимальное	0,00	0,05	4,19	75,32	2635,48	2649,68	0,09	338,78	0,67	5,51	0,0603
	Медианное	0,43	14,61	184,61	966,91	4838,68	4863,29	0,22	910,77	2,00	8,06	0,0860
	Максималь ное	3,91	98,96	608,73	1957,51	9551,84	9565,90	0,86	2204,0 5	5,00	11,50	0,1257
	Среднее геометрическое	NC	9,51	139,80	743,54	4992,61	5006,58	0,24	841,03	1,75	7,79	0,0889
BHV300 0	2	Таблетка римегепанта (сравнительный)	N	33	33	33	33	33	33	33	33	JJ	JJ	33
	Среднее значение	1,13	25,37	259,64	950,90	5493,72	5509,22	0,29	834,10	1,83	8,60	0,0833
	SD	1,74	30,78	181,00	459,51	1670,65	1674,11	0,15	289,63	0,88	1,50	0,0164
	cv%	154,86	121,33	69,71	48,32	30,41	30,39	50,78	34,72	48,30	17,39	19,637
	Минимальное	0,00	0,29	5,44	84,31	2916,65	2936,35	0,12	386,15	0,67	5,89	0,0624
	Медианное	0,31	11,41	226,97	889,26	5272,46	5293,49	0,28	798,82	1,50	8,49	0,0817
	Максимальное	6,89	121,36	732,48	2008,09	9819,52	9864,26	0,71	1671,5 5	5,00	11,10	0,1176
	Среднее геометрическое	NC	11,38	186,64	811,29	5258,65	5274,04	0,26	786,69	1,64	8,46	0,0819

Таблица 6

Краткое изложение показателей описательной статистики в BHV3000 для фармакокинетических параметров по отношению к обработке - часть I

Ан алит	Обработка		AUC015 мин. (час*нг/ мл)	AUC030 мин. (час*нг/ мл)	AUC0-1 час. (час*нг/мл)	AUC0-2 часа (час*нг/ мл)	AUCo-t (час*нг/ мл)	AUCo-mf (час*нг/ мл)	Остаточная площадь (%)	(нг/мл)	т_тах(час)	То/, (час)	Ка(1/час)
BHV300 0	Сублингвальная ODT римегепанта (исследуемый)	N	67	67	67	67	67	67	67	67	67	67	67
		Среднее значение	3,35	50,26	318,55	1039,82	5153,41	5167,94	0,30	909,86	1,50	8,26	0,0879
		SD	4,83	54,47	245,35	512,86	1471,15	1472,53	0,17	311,69	0,66	1,74	0,0193
		CV%	144,27	108,38	77,02	49,32	28,55	28,49	57,53	34,26	44,00	21,07	21,9579
		Минимальное	0,00	0,00	1,28	103,79	2344,91	2356,32	0,09	292 92	0,67	5,73	0,0540
		Медианное	1,26	29,16	267,11	1082,04	4956,26	4963,67	0,24	920,80	1,50	8,39	0,0827
		Максимальное	24,49	210,33	911,21	2171,04	8855,17	8866,97	1,06	1855,84	2,50	12,84	0,1210
		Среднее геометрическое	NC	NC	188,85	887,32	4943,80	4958,58	0,26	855,40	1,36	8,078	0,0859
BHV300 0	Таблетка римегепанта (сравнительный)	N	67	67	67	67	67	67	67	67	67	67	67
		Среднее значение	0,90	22,58	245,83	937,67	5345,62	5360,09	0,29	871,35	1,94	8,28	0,0872
		SD	1,38	25,81	182,68	484,74	1606,41	1608,21	0,15	330,38	1,08	1,64	0,0185
		cv%	153,46	114,29	74,31	51,70	30,05	30,00	53,91	37,92	55,60	19,78	21,2192
		Минимальное	0,00	0,05	4,19	75,32	2635,48	2649,27	0,09	338,78	0,67	5,51	0,0603
		Медианное	0,34	14,03	218,33	899,23	5093,43	5104,27	0,25	851,12	2,00	8,40	0,0825
		Максимальное	6,89	121,36	732,48	2008,09	9819,52	9864,26	0,86	2204,05	5,00	11,50	0,1257
		Среднее геометрическое		10,39	161,18	776,17	5121,92	5136,57	0,25	813,81	1,69	8,12	0,0854

Таблица 7

Соотношения, 90% геометрические доверительные интервалы, CV_WR (методика FDA)______

РК параметр	Соотношение¹ (%)	90% нижний C.L² (%)	90% верхний C.I.² (%)	95% верхние доверительные пределы³ (%)	CVwr(%)
Ln(AUCo-t)	96,79	92,63	101,15	-	15,70
Ln(AUCo-_mf)	96,81	92,66	101,14	-	15,68
Ln(Cmax)	104,65	97,04	112,84	-	23,74

Рассчитано с использованием средних значений, полученных методом наименьших -квадратов, согласно формуле: _e(DIFFER_ENCE)_xl00.

² 90% геометрический доверительный интервал с использованием ln-трансформированных данных.

³ Подход АВЕ с масштабированием границ.

-20045801

Пример 6. Эффективность римегепанта; результаты и анализ из клинического испытания BHV3000301, описанного в примере 2.

Цели.

Сравнение эффективности, безопасности и переносимости римегепанта в виде 75 мг пероральной таблетки с плацебо при неотложном лечении мигрени у взрослых.

Методы.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 301, NCT03235479) могли принимать участие взрослые возрастом >18 лет по меньшей мере с 1 годом мигрени по критериям ICHD 3-бета в анаменезе. После 3-28-суточного периода скрининга субъектов рандомизировали для получения римегепанта 75 мг или соответствующего плацебо и инструктировали по лечению одного приступа мигрени 1 дозой замаскированного исследуемого лекарственного средства (римегепант или плацебо), когда головная боль достигала умеренной или сильной интенсивности. Составными главными конечными точками являлись свобода от боли через 2 ч после приема дозы и свобода от наиболее тягостного симптома (MBS) через 2 ч после приема дозы. Оценки безопасности включали неблагоприятные явления (AE), ECG, показатели жизненно важных функций, измерения физических характеристик и стандартные лабораторные тесты, в том числе оценку функции печени. Если не указано иное, значения представлены в виде среднего значения ±SD.

Результаты.

В общей сложности 1162 субъекта рандомизировали для получения римегепанта (n=582) или плацебо (n=580), и 1084 оценивали в отношении эффективности (римегепант n=543, плацебо n=541). Субъекты имели средний возраст, составляющий 41,6±12,2 года, 85,5% являлись женщинами и имели в анамнезе 4,7±1,8 приступов в месяц. Через 2 ч после приема дозы получавшие обработку римегепантом пациенты имели более высокие показатели свободы от боли, чем получавшие обработку плацебо пациенты (19,2% в сравнении с 14,2%, P=0,0298), с большей вероятностью являлись свободными от MBS (36,6% в сравнении с 27,7%, P=0,0016); и имели более высокие показатели облегчения боли (56,0% в сравнении с 45,7%, P=0,0006). Однократная доза римегепанта без применения препарата резервной терапии демонстрировала превосходство по сравнению с плацебо в отношении длительной свободы от боли и облегчения боли от 2 до 48 ч после приема дозы (P=0,013 и P=0,0003, соответственно). При измерении функциональной нетрудоспособности большая доля получавших лечение римегепантом пациентов достигали нормального функционирования через 2 ч (P<0,0001).

Профили безопасности и переносимости у римегепанта были аналогичными плацебо. Наиболее частыми AE были тошнота (0,9%, 5/546 в сравнении с 1,1%, 6/549) и головокружение (0,7%, 4/546 в сравнении с 0,4%, 2/549). Уровни ALT или AST в сыворотке крови выше верхней границы нормы (ULN) наблюдали у 2,0% (11/546) и 3,6% (20/549) из субъектов, получавших обработку римегепантом и плацебо, соответственно. Один субъект в группе римегепанта (0,2%) и 1 субъект в группе плацебо (0,2%) имели уровень трансаминазы, 3-кратно превышающий ULN, и ни один субъект в любой из групп не имел уровень, 5-кратно превышающий ULN. Не наблюдали повышений уровней билирубина более чем в 2 раза больше ULN. Серьезные AE (SAE) наблюдали у 0,4% (n=2) субъектов в группе римегепанта и 0,2% (n=1) в группе плацебо. Определили, что ни один SAE не был связан с исследуемым лекарственным средством. Оба субъекта с SAE в группе римегепанта не получали дозы до возникновения SAE.

Выводы.

Значительные и продолжительные клинические эффекты наблюдали с однократной дозой римегепанта в отношении нескольких показателей результатов, в том числе свободы от боли, свободы от MBS, облегчения боли и возвращения к нормальному функционированию. 75 мг пероральная таблетка римегепанта демонстрировала благоприятную переносимость и безопасность, в том числе профиль безопасности для печени, подобный плацебо. Эти клинически значимые результаты дополняют благоприятные воздействия, наблюдаемые в идентичном исследовании фазы 3 (исследование 302) и предшествующем исследовании фазы 2b. Римегепант может в перспективе предложить пациентам новый подход к неотложному лечению мигрени.

Конечные точки	। Римегепант, 75 мг	Плацебо	Р- значение^£
Составные главные
Свобода от боли через 2 часа	I 19,2% [104/543]	14,2% [77/541]	0 0298
Свобода от MBS через 2 часа	! 36,6% [199/543]	27,7% [150/541]	0.0016
Выбранные вторичные
Свобода от фотофобии через 2 часа	1 34,9% [164/470]	24,8% [120/483]	0.0005

- 21 045801

Свобода от фонофобии через 2 часа	38,6% [133/345]	30,9% [1 13/366]	0,0299
Облегчение боли через 2 часа	56,0% [304/543]	45,7% [247/541]	0.0006
Свобода от тошноты через 2 часа	46,9% 1149/318\|	41,6% 1134/3221	0,1815
Длительное облегчение боли, 2-24 часа	38,9% [211/543]	27,9% [151/541]	0,0001

MBS - наиболее тягостный симптом.

^a Конечные точки тестировали иерархически в показанном порядке при P=0,05.

Результаты из примера 6 также представлены на фиг. 3.

Пример 7. Эффективность римегепанта: результаты и анализ из клинического испытания BHV3000302, описанного в примере 3.

Цели.

Методы.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 302, NCT03237845) могли принимать участие взрослые возрастом >18 лет по меньшей мере с 1 годом мигрени по критериям ICHD 3-бета в анаменезе. После 3-28-суточного периода скрининга субъектов рандомизировали для получения римегепанта 75 мг или соответствующего плацебо и инструктировали по лечению одного приступа мигрени 1 дозой замаскированного исследуемого лекарственного средства (римегепант или плацебо), когда головная боль достигала умеренной или сильной интенсивности. Составными главными конечными точками являлись свобода от боли через 2 ч после приема дозы и свобода от наиболее тягостного симптома (MBS) через 2 ч после приема дозы. Оценки безопасности включали неблагоприятные явления (AE), ECG, показатели жизненно важных функций, измерения физических характеристик и стандартные лабораторные тесты, в том числе оценку функции печени. Если не указано иное, значения представлены в виде среднего значения ±SD.

Результаты.

В общей сложности 1186 субъекта рандомизировали для получения римегепанта (n=594) или плацебо (n=592), и 1072 оценивали в отношении эффективности (римегепант n=537, плацебо n=535). Субъекты имели средний возраст, составляющий 40,6±12,0 года, 88,7% являлись женщинами и имели в анамнезе 4,6±1,8 приступов в месяц. Через 2 ч после приема дозы получавшие обработку римегепантом пациенты имели более высокие показатели свободы от боли, чем получавших обработку плацебо пациентов (19,6% в сравнении с 12,0%, P=0,0006), с большей вероятностью являлись свободными от MBS (37,6% в сравнении с 25,2%, P<0,0001); и имели более высокие показатели облегчения боли (58,1% в сравнении с 42,8%, P<0,0001). Однократная доза римегепанта без применения препарата резервной терапии демонстрировала превосходство по сравнению с плацебо в отношении длительной свободы от боли и облегчения боли от 2 до 48 ч после приема дозы (P=0,0181 и P<0,0001, соответственно). При измерении функциональной нетрудоспособности большая доля получавших лечение римегепантом пациентов достигали нормального функционирования через 2 ч (P<0,0001).

Профили безопасности и переносимости у римегепанта были аналогичными плацебо. Наиболее частыми AE были тошнота (1,8%, 10/543 в сравнении с 1,1%, 6/543) и инфекция мочевыводящих путей (1,5%, 8/543 в сравнении с 1,1%, 6/543). Уровни ALT или AST в сыворотке крови выше верхней границы нормы (ULN) наблюдали у 2,4% (13/543) и 2,2% (12/543) из субъектов, получавших обработку римегепантом и плацебо, соответственно. Никто из субъектов в любой из групп обработки не имел уровень трансаминазы, более чем в 3 раза превышающий ULN, и не наблюдали оценки уровня билирубина, более чем в 2 раза превышающие ULN. Серьезные AE (SAE) наблюдали у 1 субъекта в группе римегепанта (боль в спине) и 2 субъектов в группе плацебо. Определили, что ни один SAE не был связан с исследуемым лекарственным средством.

Выводы.

Значительные и продолжительные клинические эффекты наблюдали с однократной дозой римегепанта в отношении нескольких показателей результатов, в том числе свободы от боли, свободы от MBS, облегчения боли и возвращения к нормальному функционированию. 75 мг пероральная таблетка римегепанта демонстрировала благоприятную переносимость и безопасность, в том числе профиль безопасности для печени, подобный плацебо. Эти клинически значимые результаты дополняют благоприятные воздействия, наблюдаемые в исследовании 301. Римегепант может в перспективе предложить пациентам новый подход к неотложному лечению мигрени.

- 22 045801

Конечные точки

। Римегепант, 75 мг Плацебо Р-значение^а

Составные главные

Свобода от боли через 2 часа Свобода от MBS через 2 часа Выбранные вторичные Свобода от фотофобии через 2 часа Свобода от фопофобии через 2 часа Облегчение боли через 2 часа Свобода от тошноты через 2 часа Длительное облегчение боли, 2-24

1 19,6% [105/537] 12,0% [64/535] 0,0006 1 37,6% 1202/5371 25,2% | 135/5351 <0,0001 1 37,4% [ 183/489] 22,3% [ 106/477] <0,0001 i 36,7% [ 133/362] 26,8% [ 100/374] 0,0039 58,1 % [3 12/537] 42,8% [229/535] <0,0001 ! 48.1% [171/355] 43,3% [145/336] 0,2084

часа

1 42,6% [229/537] 26,5% [ 142/535] <0,0001

MBS - наиболее тягостный симптом.

^а Конечные точки тестировали иерархически в показанном порядке при Р=0,05.

Результаты из примера 7 также представлены на фиг. 4.

Пример 8. Клиническое испытание - BHV3000-303: фаза 3: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV-3000 (римегепанта) в виде таблетки, распадающейся в полости рта, (ODT) для неотложного лечения мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT03461757).

Клиническое исследование фазы 3 проводили следующим образом с 1812 участниками.

Описание исследования.

Краткое описание.

Цель данного исследования заключается в сравнении эффективности BHV-3000 (римегепант ODT) относительно плацебо у субъектов с острой мигренью.

Состояние или

заболевание

Вмешательство/лечение Фаза

Мигрень Лекарственное средство: римегепант Фаза 3

Лекарственное средство: плацебо

План исследования. Тип исследования:

интервенционный (клиническое испытание)

Фактическая численность включенных: 1812 участников

Распределение: Модель вмешательства:	рандомизированное параллельное назначение
Маскировка:	тройная (участник, медицинский работник, исследователь)
Основная цель:	лечение
Официальное название:	BHV3000-303: фаза 3, двойное слепое рандомизированное плацебо- контролируемое испытание безопасности и эффективности BHV3000 (римегепанта) в виде таблетки, распадающейся в полости рта, (ODT) для неотложного лечения мигрени

Дата фактического начала исследования: 27 февраля 2018 года

Дата фактического завершения оценки 8 октября 2018 года основных показателей:

Дата фактического завершения 15 октября 2018 года исследования:

-23 045801

Группы и вмешательства.

Группа Вмешательство/лечение

Экспериментальная: группа I: BHV-3000 Лекарственное средство:

(активное средство) римегепант

BHV-3000 (римегепант) 75 мг (ODT)

Сравнительная с плацебо: группа 2: Лекарственное средство:

сравнительное лекарственное средство-плацебо плацебо мг соответствующая ODT плацебо

Показатели результатов.

Основные показатели результатов.

1. Свободу от боли с римегепантом по сравнению с плацебо при неотложном лечении мигрени будут измерять с использованием количества оцениваемых субъектов, которые сообщают об отсутствии боли через 2 ч после приема дозы. [Временные рамки: два часа после приема дозы.]

2. Свободу от наиболее тягостного симптома (MBS) с римегепантом по сравнению с плацебо будут измерять с использованием количества оцениваемых субъектов, которые сообщают об отсутствии у них MBS через 2 ч после приема дозы. [Временные рамки: два часа после приема дозы.]

Вторичные показатели результатов.

1. Измерение показателей для римегепанта по сравнению с плацебо в отношении облегчения боли через 2 ч после приема дозы в тех случаях, когда сообщали о боли на умеренном или сильном уровне на этапе включения, а затем сообщали об отсутствии боли или о слабом ее уровне. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

2. Функциональная шкала нетрудоспособности. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Субъекты сообщают о своем состоянии как о нормальном на функциональной шкале нетрудоспособности

3. Римегепант по сравнению с плацебо в отношении облегчения боли за период с 2 по 24 ч с использованием количества субъектов, которые не используют никаких препаратов резервной терапии и не испытывают какой-либо умеренной или тяжелой головной боли в течение этого периода. [Временные рамки: 2 ч - 24 ч после приема дозы.]

4. Длительная свобода от наиболее тягостного симптома в течение периода от 2 до 24 ч, оцениваемая с использованием количества субъектов, которые не испытывают свой наиболее тягостный симптом в течение указанного периода времени. [Временные рамки: 2 -24 ч после приема дозы.]

Наиболее тягостный симптом.

5. Показатели для римегепанта по сравнению с плацебо в отношении вероятности потребности в препарате резервной терапии будут оценивать на основании количества субъектов, которые принимали препарат резервной терапии в течение 24 ч после введения исследуемого препарата (BHV3000 или плацебо). [Временные рамки: до 24 ч после приема дозы.]

Потребность в препарате резервной терапии.

6. Длительная способность к функционированию на нормальном уровне, измеренная по функциональной шкале нетрудоспособности. [Временные рамки: 2-24 ч после приема дозы.]

Субъекты сообщают о своем состоянии как о нормальном на функциональной шкале нетрудоспособности.

7. Римегепант по сравнению с плацебо в отношении длительного облегчения боли за период с 2 по 48 ч с использованием количества субъектов, которые не используют какие-либо препараты резервной терапии и не испытывают умеренную-сильную головную боль. [Временные рамки: 2 ч - 48 ч после приема дозы.]

- 24 045801

8. Римегепант по сравнению с плацебо в отношении свободы от боли, от наиболее тягостного симптома в течение 2-48 ч после приема дозы. [Временные рамки: 2-48 ч после приема дозы.]

Наиболее тягостный симптом.

9. Длительная способность к функционированию на нормальном уровне, измеренная по функциональной шкале нетрудоспособности. [Временные рамки: 2-48 ч после приема дозы.]

10. Римегепант по сравнению с плацебо на основании включенного в таблицу количества субъектов, которые сообщают об отсутствии фотофобии через 2 ч после приема дозы, в подгруппе субъектов, которые сообщали о наличии фотофобии при головной боли на этапе включения. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Свобода от фотофобии.

11. Функциональная шкала нетрудоспособности. [Временные рамки: 90 мин после приема дозы.]

12. Римегепант по сравнению с плацебо в отношении длительного облегчения боли через 90 мин с использованием количества субъектов, которые не используют какие-либо препараты резервной терапии и не испытывают умеренную-сильную головную боль. [Временные рамки: 90 мин после приема дозы.]

13. Римегепант по сравнению с плацебо за период с 2 по 24 ч с использованием количества субъектов, которые не испытывают какой-либо головной боли в течение представляющего интерес периода времени. [Временные рамки: 2 ч -24 ч после приема дозы.]

14. Длительная свобода от наиболее тягостного симптома через 90 мин, оцениваемая с использованием количества субъектов, которые не испытывают свой наиболее тягостный симптом в течение указанного периода времени. [Временные рамки: 90 мин после приема дозы.]

Наиболее тягостный симптом.

15. Показатели для римегепанта по сравнению с плацебо в отношении длительной свободы от боли через 90 мин после приема дозы будут измерять с использованием количества субъектов, которые не испытывают какой-либо головной боли в течение представляющего интерес периода времени. [Временные рамки: 90 мин после приема дозы.]

Длительная свобода от боли, измеренная согласно 4-балльной числовой шкале оценки.

16. Римегепант по сравнению с плацебо на основании включенного в таблицу количества субъектов, которые сообщают об отсутствии фонофобии через 2 ч после приема дозы, в подгруппе субъектов, которые сообщали о наличии фонофобии при головной боли на этапе включения. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Свобода от фонофобии.

17. Римегепант по сравнению с плацебо в отношении длительной свободы от боли за период с 2 по 48 ч будут измерять с использованием количества субъектов, которые не испытывают какой-либо головной боли в течение представляющего интерес периода времени. [Временные рамки: 2 ч - 48 ч после приема дозы.]

18. Измерить показатели для римегепанта по сравнению с плацебо в отношении облегчения боли через 60 мин после приема дозы в тех случаях, когда сообщали о боли на умеренном или сильном уровне на этапе включения, а затем сообщали об отсутствии боли или о слабом ее уровне. [Временные рамки: 60 мин после приема дозы.]

19. Функциональная шкала нетрудоспособности. [Временные рамки: 60 мин после приема дозы.]

20. Свободу от тошноты будут определять на основании включения в таблицу количества субъектов, которые сообщают об отсутствии тошноты через 2 ч после приема дозы, в подгруппе субъектов, которые сообщали о наличии тошноты при головной боли на этапе включения. [Временные рамки: 2 ч после приема дозы.]

Свобода от тошноты.

21. Оценить количество субъектов, которые свободны от боли через 2 ч после приема дозы, а затем имеют головную боль любой степени тяжести (ответ 1, 2 или 3 по 4-балльной шкале в течение 48 ч после введений исследуемого препарата, римегепанта или плацебо. [Временные рамки: 2 ч - 48 ч после приема дозы.]

- 25 045801

Возвращение боли.

Дополнительные детали, относящиеся к клиническому исследованию, в том числе критерии отбора, контакты и места расположения, а также больше информации можно найти по адресу www.clinicaltrials.gov for ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03461757.

Пример 9. Результаты клинического испытания, описанного в примере 8, кратко изложены ниже.

Исследование 303 достигало своих составных главных конечных точек в виде свободы от боли и свободы от наиболее тягостного симптома (MBS) через 2 ч с использованием однократной дозы (табл. 8). Важно, что пациенты, получавшие обработку ODT составом римегепанта Zydis в соответствии с настоящим изобретением, стали количественно отличаться от плацебо в отношении облегчения боли уже через 15 мин и демонстрировали статистическую значимость к 60 минам (p<0,0001) (см. фиг. 5). На фиг. 5 показан процент пациентов, испытывающих облегчение боли от 0 до 2 ч после приема дозы, для пациентов, которые принимали однократную дозу 75 мг римегепанта ODT Zydis или плацебо. Данные представляют собой исследовательские оценки Каплана-Мейера, причем облечение боли определено как пациенты, которые либо имеют слабую боль, либо не имеют боли в течение определенного интервала. Цензурировали субъектов, которые принимали препарат резервной терапии или не явились на прием при последующем наблюдении в течение определенного интервала. Кроме того, существенно больший процент пациентов, получавших обработку ODT Zydis римегепанта, возвращался к нормальному функционированию в течение 60 мин по сравнению с плацебо (p<0,002). Продолжительное клиническое благоприятное воздействие наблюдали в течение 48 ч в отношении облегчения боли (p<0,001), свободы от боли (p<0,001), наиболее тягостного симптома (p<0,001), функциональной нетрудоспособности (p<0,003) и нескольких других вторичных конечных точек после однократной дозы римегепанта по сравнению с плацебо. Подавляющее большинство пациентов, получавших обработку ODT Zydis римегепанта (85%), не использовали никаких препаратов резервной терапии.

Таблица 8

Исследование 303: свобода от боли и свобода от наиболее тягостного симптома

Конечная точка через 2 часа	Римегепант (N=669)	Плацебо (N=682)	Различие	Скорректированное р-значение
Свобода от боли	21,2%	10,9%	10,3%	<0,0001
Свобода от MBS¹	35,1%	26,8%	8,3%	0,0009

В исследовании 303 ODT Zydis римегепанта статистически отличалась от плацебо в отношении двух составных главных конечных точек, а также первые 21 последовательных вторичных показателей результатов предварительно указывали в иерархическом тесте (p-значения<0,05). Ожидается, что эти вторичные показатели результатов и дополнительные исследуемые показатели результатов в этом исследовании будут представлены в предстоящих научных конференциях в 2019 г.

Безопасность и переносимость римегепанта в исследовании 303 соответствовала профилю, ранее наблюдаемому в исследовании 301 (пример 2) и 302 (пример 3). В табл. 9 представлены объединенные данные безопасности во всех трех испытаниях. Ни одно неблагоприятное явление (AE) не происходило в группе римегепанта с частотой возникновения выше 1,6%, и суммарные частоты AE были аналогичными плацебо. Что касается функциональных проб печени, один пациент, получавший обработку плацебо, и один пациент, получавший обработку римегепантом, демонстрировал LFT>3xULN в исследовании 303. Объединенные результаты функциональных проб печени в трех базовых клинических испытаниях (n=3556), которые проводили до настоящего времени, демонстрировали, что римегепант был подобным плацебо в том, что касается уровней аминотрансфераз (ALT или AST) выше верхней границы нормы (ULN) и отсутствия пациентов, имеющих повышения уровней билирубина, 2-кратно превышающих ULN (табл. 10).

- 26 045801

Таблица 9

Объединенные данные по безопасности и неблагоприятным явлениям (АЕ).

Полный набор данных по АЕ из исследований 301, 302 и 303 от пациентов, сообщавших об АЕ в течение 48 ч после приема дозы с частотой возникновения >1%
Неблагоприятное явление	Римегепант (n=1771)	Плацебо (n=1785)
>1 АЕ в период
исследования*	252 (14,2%)	209 (13,2%)
Тошнота	26 (1,5%)	15 (0,8%)
ин	21 (1,2%)	12 (0,7%)
SAE**	3 (0,2%)	3 (0,2%)
Без других отдельных АЕ>1% у получавших обработку римегепантом субъектов, помимо перечисленных в таблице. Включает в себя все АЕ без определения связанности с лекарственным средством. Без связанных с лекарственным средством серьезных неблагоприятных явлений (SAE). 2 из субъектов с SAE в группе римегепанта и 1 в группе плацебо не принимали дозу до возникновения SAE. Таблица 10 Объединенный профиль функциональных проб печени (LFT): полный набор данных по результатам LFT из исследований 301,302 иЗ 03
ALT или AST	Римегепант (n=1771)	Плацебо (n=1785)
> ULN¹	48 (2,7%)	52 (2,9%)
>3xULN	2(0,1%)	2(0,1%)
>5х ULN	1 (0,06%)²	0
> Юх ULN	0	0
> 20χ ULN	0	0

Верхняя граница нормы; ALT - аланин-аминотрансфераза; AST - аспартат-аминотрансфераза.

² Повышение уровня AST, не связанное в лекарственным средством по мнению исследователя: субъект недавно начал заниматься тяжелой атлетикой, при этом результаты лабораторных исследований соответствуют повреждению мышц.

* Категории AST/ALT не являются взаимоисключающими; отсутствие повышений уровней билирубина >2xUTN в исследованиях 301, 302 и 303.

Дополнительные результаты из клинического испытания, описанного в примере 8 (исследование 303), представлены в табл. 11, 12 и на фиг. 6.

-27045801

Таблица 11

ПОРЯДОК	Главные конечные точки	Римегепант	Плацебо	Р-значение
Главная, 1	Боль через 2 часа	21,2%	10,9%	<0,0001
Главная, 2	MBS через 2 часа	35,1%	26,8%	0,0009
ПОРЯДОК ВТОРИЧНЫХ	Вторичные конечные точки	BHV	РВО	Р-значение
1	Облегчение боли через
	2 часа	59,3%	43,3%	<0,0001
2	Фу нкци ональная нетрудоспособность через 2 часа	38,1%	25,8%	<0,0001
3	Длительное облегчение боли в течение 2-24 часов	47,8%	27,7%	<0,0001
4	MBS 2-24	27,1%	17,7%	<0,0001
	Вероятность приема
5	препаратов резервной терапии за 24 часа	14,2%	29,2%	<0,0001
6	Фу нкци ональная нетрудоспособность 2-24	29,6%	16,9%	<0,0001
7	Длительное облегчение боли в течение 2-48 часов	42,2%	25,2%	<0,0001
8	MBS 2-48	23,2%	16,4%	0,0018
9	Фу нкци ональная нетрудоспособность 2-48	26,0%	15,4%	<0,0001
10	Фотофобия через 2 часа	33,4%	24,5%	0,0007
11	Функциональная нетрудоспособность через 90 минут	30,2%	21,3%	0,0002
12	Облегчение боли через 90 минут	49,6%	37,2%	<0,0001
13	Длительная свобода от боли в течение 2-24 часов	15,7%	5,6%	<0,0001
14	Свобода от MBS через 90 минут	27,4%	21,5%	0,0128
15	Свобода от боли через 90 минут	15,1%	7,3%	<0,0001
16	Фонофобия через 2 часа	41,7%	30,2%	0,0003
17	Длительная свобода от боли в течение 2-48 часов	13,5%	5,4%	<0,0001
18	Облегчение боли через 60
	минут	36,8%	31,2%	0,0314
19	Фу нкци ональная нетрудоспособность через 60 минут	22,3%	15,8%	0,0025
20	Тошнота через 2 часа	51,0%	45,2%	0,0898
21	Возвращение боли 2-48	36,6%	50,0%	0,0577

-28045801

Таблица 12

Исследование римегепанта (BHV-3000) фазы 3 - исследование 303 Длительное облегчение боли¹ от 2, 3 и 4 до 24 или 48 часов
	Длительное облегчение боли	Римегепант п=669	Плацебо п=682	р-значение
24 часа	2-24 часа	47,8%	27,7%	<0,0001
3-24 часа	56,4%	33,1%	<0,0001
4-24 часа	61,7%	36,8%	<0,0001
48 часов	2-48 часов	42,2%	25,2%	<0,0001
3-48 часов	49,9%	29,8%	<0,0001
4-48 часов	54,7%	33,0%	<0,0001
¹ длительное облегчение боли определено как пациенты, которые либо имеют слабую боль, либо не имеют боли в течение определенного интервала без применения препарата резервной терапии. Анализы 3-24, 4-24, 3-48 и 4-48 являются исследовательскими

Пример 10. Клиническое испытание - BHV3000-201: Открытое исследование безопасности при неотложном лечении мигрени (ClinicalTrials.gov, идентификатор: NCT 03266588).

Клиническое исследование фазы 2/3 проводят следующим образом приблизительно с 2000 участниками.

Описание исследования.

Краткое описание.

Цель данного исследования заключается в оценке безопасности и переносимости BHV3000 (римегепанта).

Состояние или заболевание Вмешательство/лечение Фаза мигрень лекарственное средство: римегепант фаза 2, фаза 3

План исследования. Тип исследования:	интервенционный (клиническое испытание)
Расчетная численность включенных:	2000 участников
Модель вмешательства:	назначение одной группы
Маскировка:	нет (открытое)
Основная цель:	лечение
Официальное название:	многоцентровое открытое долговременное исследование безопасности BHV3000 при неотложном лечении мигрени
Дата фактического начала исследования:	30 августа 2017 года

Расчетная дата завершения оценки основных июль 2019 года конечных показателей:

Расчетная дата завершения исследования: июль 2019 года

Группы и вмешательства.

Группа : Вмешательство/лечение

Экспериментальная: римегепант

Лекарственное средство: римегепант 75 мг пероральная таблетка Другое название: BHV3000

- 29 045801

Основные показатели результатов.

1. Оценка безопасности и переносимости римегепанта (BHV-3000) посредством измерения частоты и степени тяжести неблагоприятных явлений и случаев досрочного прекращения участия в исследовании вследствие неблагоприятных явлений. [Временные рамки: 52 недели.] Количество субъектов с возникшими во время лечения неблагоприятными явлениями, которые оценивали с помощью лабораторных анализов, ЭКГ, по результатам физического осмотра (безопасность и переносимость).

Вторичные показатели результатов.

1. ALT или AST >3xULN при повышенном общем билирубине >2xULN. [Временные рамки: 52 недели] в функциональных пробах печени.

2. связанные с печенью неблагоприятные явления и связанные с печенью неблагоприятные явления, которые приводят к досрочному прекращению участия в исследовании. [Временные рамки: 52 недели] неблагоприятные явления, связанные с печенью.

Дополнительные детали, относящиеся к клиническому исследованию, в том числе критерии отбора, контакты и места расположения, а также больше информации можно найти по адресу www.clinicaltrials.gov по идентификатору ClinicalTrials.gov: NCT03266588.

Пример 11. Результаты клинического испытания, описанного в примере 10, кратко изложены ниже.

Исследование BHV3000-201 демонстрировало первоначальные положительные результаты. Промежуточный анализ (блокировка базы данных от 21 ноября 2018 года) демонстрировал, что безопасность и переносимость продолжительного приема доз римегепанта у пациентов с мигренью согласуется с профилем, наблюдаемым в исследованиях фаз 1-3 до настоящего времени. Пациентам позволяли лечить приступы мигрени всех степеней тяжести (от слабой до сильной) вплоть до одного раза в сутки в течение всего года. Первоначальные результаты для безопасности для печени и переносимости 75 мг римегепанта у участников исследования основываются как на анализе неблагоприятных явлений, так и на регулярно запланированных функциональных пробах печени. Промежуточные данные для печени анализировались сторонней и независимой комиссией экспертов по изучению печени. Отсутствовали случаи поражения печени, оцененные как вероятно связанные с исследуемым лекарственным средством, и не было идентифицировано случаев закона Хая. Комиссия сделала вывод, что на данный момент не было выявлено сигнала об опасности для печени, в том числе в подгруппе пациентов с почти ежедневным приемом доз (> 15 доз/месяц). В целом, отметили, что по сравнению с испытаниями лечения мигрени лекарственными средствами, отличными от римегепанта, присутствовала очень низкая частота возникновения общих повышений аномалий функциональных проб печени у пациентов, получавших лечение римегепан том (1,0% частота появления ALT или AST в сыворотке крови на уровне >3xULN). Субъекты будут продолжать участие в исследовании 201, при этом анализы дополнительных данных будут направлены в

NDA, а также требуемые обновления данных по безопасности за 120-суточный период.

Дополнительно к промежуточному анализу безопасности данные от субъектов оценивали для опре деления уменьшений числа дней с головной болью в месяц. Данные, представленные в таблице демонст рируют, что пациенты испытывали головную боль меньшее число дней в месяц во время приема римеге панта в ходе их фазы лечения по сравнению с их фазой наблюдения в исследовании. Например, из 1731 субъектов 683 (39,5%) имели уменьшение количества дней с головной болью в месяц по меньшей мере на 20%, 602 (34,8%) имели уменьшение количества дней с головной болью в месяц по меньшей мере на 25%, 523 (30,2%) имели уменьшение количества дней с головной болью в месяц по меньшей мере на

30%, 442 (25,5%) имели уменьшение количества дней с головной болью в месяц по меньшей мере на

35%, 362 (20,9%) имели уменьшение количества дней с головной болью в месяц по меньшей мере на

40%, 287 (16,6%) имели уменьшение количества дней с головной болью в месяц по меньшей мере на

45%, 226 (13,1%) имели уменьшение количества дней с головной болью в месяц по меньшей мере на

50%. Этот результат являлся удивительным и неожиданным, и он указывает на то, что римегепант может функционировать как средство для профилактического лечения для мигрени, а также как средство для неотложного лечения. Уменьшения среднего количества дней с головной болью в месяц наблюдали, на чиная уже с первого месяца, и они продолжались в последующие месяцы терапии.

Соответственно, согласно настоящему изобретению представляется возможным осуществлять лечение пациентов, которые страдают от мигреневых головных болей, посредством введения пациенту римегепанта в дозе, например, 75 мг, и с частотой, например, один раз в месяц, два раза в месяц, три раза в месяц, четыре раза в месяц, пять или более раз в месяц, десять или более раз в месяц, пятнадцать или более раз в месяц, эффективное для уменьшения количества головных болей в месяц, например, 20% или большего уменьшения количества.

-

Claims

BHV-3000-201: процентное снижение количества приступов мигрени в г Таблица 13 и есяц

Группа включенных в Группа включенных в Группа включенных в Всего исследование (2-8) исследование (9-14) исследование (4-14)

Общее процентное снижение п 1004 458 269 1731 >= 20,0% снижение 353 (35,2) 171 (37,3) 159(59,1) 683 (39,5) >= 25,0% снижение 308 (30,7) 150 (32,8) 144 (53,5) 602 (34,8) >= 30,0% снижение 268 (26,7) 125 (27,3) 130(48,3) 523 (30,2) >= 35,0% снижение 224 (22,3) 101 (22,1) 117(43,5) 442 (25,5) >= 40,0% снижение 181 (18,0) 81 (17,7) 100 (37,2) 362 (20,9) >= 45,0% снижение 144(14,3) 60(13,1) 83 (30,9) 287(16,6) >= 50,0% снижение 113 (11,3) 46 (10,0) 67 (24,9) 226(13,1)

В данной заявке различные публикации упоминаются посредством ссылки на имя автора и дату, или на номер патента или номер публикации патента. Раскрытия этих публикаций таким образом включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте для более полного описания уровня техники, который известен специалистам в данной области техники по состоянию на дату изобретения, описанного и заявленного в данном документе. Тем не менее, цитирование упоминаемых источников в данном документе не следует толковать как подтверждение того, что такой источник является предшествующим уровнем техники настоящего изобретения.

Специалисты в данной области техники поймут или будут способны определить многочисленные эквиваленты конкретных процедур, описанных в данном документе, с помощью не более, чем стандартного проведения экспериментов. Такие эквиваленты рассматриваются как находящиеся в рамках объема настоящего изобретения и охвачены следующими пунктами формулы изобретения. Например, можно использовать фармацевтически приемлемые соли, отличные от специально раскрытых в описании и примерах в данном документе. Более того, предполагается, что конкретные элементы в рамках перечней элементов или подгруппы элементов в рамках более крупных групп элементов можно комбинировать с другими конкретным элементами, подгруппами элементов или более крупными группами элементов независимо от того, присутствует ли в данном документе конкретное раскрытие, идентифицирующее такую комбинацию.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли; и причем фармацевтическая композиция находится в форме формованной твердой быстродиспергирующейся пероральной лекарственной формы.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, причем формованная твердая быстродиспергирующаяся пероральная лекарственная форма содержит 75 мг римегепанта или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентной 75 мг римегепанта в виде основания.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, причем римегепант имеет форму сесквигидрата гемисульфатной соли.
4. Фармацевтическая композиция по п.2 в форме пероральной таблетки.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от 70-80 мас.% сесквигидрата гемисульфата римегепанта, 10-20 мас.% рыбьего желатина, 10-20 мас.% наполнителя и 0,1-5,0 мас.% ароматизатора.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, причем наполнитель представляет собой маннит.

-