KR20110110091A - 반추 동물용 항프롤락틴성 수의학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 반추 동물에 투여될 항프롤락틴성 수의학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 도파민 수용체의 작용제인 적어도 하나의 항프롤락틴성 화합물을 포함하며, 특히 비유의 실질적인 감소 및 유선 퇴화를 조장하는데 유용하며, 반추 동물의 유방내 질환 또는 감염을 치료하고/하거나 예방하는데 유용하다

Description

반추 동물용 항프롤락틴성 수의학적 조성물{ANTIPROLACTINIC VETERINARY COMPOSITION FOR RUMINANTS}
본 발명은 반추 동물에 투여될 항프롤락틴성 수의학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 도파민 수용체의 적어도 하나의 항프롤락틴성 작용제로 이루어져 있으며, 특히 유선 퇴화, 유선 조직의 재생 및 비유(비유, lactation)의 감소 상태를 촉진하는데 유용하다. 게다가, 본 발명에 따른 조성물은 반추 동물의 임신에 대해 악영향 또는 유산 효과를 나타내지 않기 때문에 임신 기간 동안에 투여될 수 있다.
일반적으로 반추 동물에서의 비유는 5 내지 20개월 동안 지속되며, 낙농 젖소의 경우에 약 10개월 동안 지속된다. 이러한 비유 기간 이후, 일반적으로는 착유(milking)가 갑자기 중단되며, 젖소는 분만 때까지 통상적으로 약 60일 동안 지속되는 기간(건유기(dry period)로도 알려짐) 동안에 휴식기를 갖게 되며, 이 시기가 후속적인 비유의 출발점이 된다. 낙농업에서 이러한 건유기는 반추 동물의 건강 및 복지를 실질적으로 향상시키는 것으로 알려져 있다. 유방에 제공되는 이러한 종류의 생리적 휴식은 유선의 재생 및 후속적인 비유의 준비를 위해 필수적이다. 이는 또한 유방내 염증 및 유방내 감염의 발생과 같이 착유 및 분만 기간 동안에 야기되는 건강 관련 문제점의 발생을 제한하며, 이는 유의한 경제적인 효과를 갖는다.
항프롤락틴성 화합물은 과프롤락틴 혈증(hyperprolactinemia), 뇌하수체 선종(pituitary adenoma) 또는 파킨슨병을 치료하거나, 심지어는 의학적 이유로 인해 모유 수유를 할 수 없는 특정의 여성에서 비유의 중단을 조장하기 위해 인간을 위한 약제로 처방된다. 이 같은 약제는 활성 성분으로서 뇌하수체 프롤락틴의 억제제를 포함하며, 이는 우유 분비를 활성화하는 호르몬이다. 이는 Parlodel®(브로모크립틴(bromocriptine), Novartis), Dostinex® 또는 Cabaser®(카베르골린, Pfizer)와 같은 약제와 관계가 있으며, 상기 약제가 태아에 악영향을 미치기 때문에 임신 기간 동안에는 명백히 이들 약제의 사용이 금지된다. 착유를 중단시키기 위한 처방 당시에는 24시간 이내에 우유의 증가를 중단하도록 출산 직후에 이들 약제를 투여하는 것이 권장되고 있다.
수의학에서 Galastop®(카베르골린, Ceva Sant Animale)과 같은 프롤락틴 억제제에 기초한 조성물은 암컷 고양이 및 개에서 상상 임신(pseudo gestation)으로 인한 비유의 치료제로서 또한 투여될 수 있다. 또한 이들 약제는 초기 이유기에 또는 유산 이후 처방되거나, 출산 또는 분만 이후에 즉각적인 중단(withdrawal) 기간 동안에 처방된다. 인간 환자와 같이 포유동물에서 프롤락틴 분비 억제제는 독성, 기형아 출산의 위험성 및 자연 유산의 위험성으로 인해 임산 기간 이후에 항상 처방되었다.
반추 포유동물에서 프롤락틴은 이유기 이후에 유선의 성숙 및 비유의 개시에 중요한 역할을 하지만, 확립된 비유 기간 동안에 우유의 생산에는 영향을 미치지 않는 것으로 입증되었다(Karg H. & Shams D., J. Reprod Fertil ., 1974 Aug: 39(2): 463-72; Shams 등, Experentia, 1972: (28): 697-699; Akers 등, Endocrinology, 1981: (109): 23-30; Plant K. 등, Domest Anim Endocrinol, 1987: (4): 279-290; Knight, Livestock Production Science, 2001, (70): 87-93; Dalh 등, J; Anim . Sci ., 2003: (81), supl3: 11-17).
많은 간행물에서 젖소 및 염소와 같은 주요 낙농 동물에서 확립된 비유 기간 동안에 프롤락틴의 감소가 우유의 생산에는 매우 미약한 영향을 미치거나 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주는 것과는 대조적으로, 본 출원인은 놀랍게도 도파민 수용체의 항프롤락틴성 화합물 작용제의 1회 투여가 비유의 실질적인 감소를 초래하였으며, 유선 퇴화와 일치하는 건유기의 초기 단계를 효과적으로 유도하도록 한다는 것을 발견하였다.
모든 예상과 유사하면서도 이와는 반대로, 본 출원인은 도파민 수용체의 작용제인 항프롤락틴성 화합물을 포함하는 수의학적 조성물이, 임신 기간 동안에 임의의 악영향 또는 유산 효과의 야기 없이, 비유의 감소를 유도하고 유선 퇴화 및 이러한 조직의 건유 상태를 조장하기 위해 반추 동물에 투여될 수 있다는 것을 발견하였다.
반추 동물에 대한 이들 수의학적 조성물의 투여는, 심지어 임신 기간 동안에도 비유의 유의한 감소를 가능케 하고, 이러한 유선 퇴화를 조장하여 건유 상태의 개선을 초래함에 따라 상기 수의학적 조성물의 투여 자체가 특히 이로운 것으로 밝혀져 있다. 게다가, 수의학적 조성물은, 유방내 질환 및/또는 감염에서 발생 빈도의 감소 및 예를 들어 후속적인 비유 기간 동안에 반추 동물의 유선염의 발생 빈도의 감소뿐만 아니라, 젖통 건강의 유의한 개선 및 젖통의 손상된 분비 조직의 보다 양호한 재생을 확실케 한다.
발명의 요약
본 발명은 반추 동물에 투여될 도파민 수용체의 적어도 하나의 항프롤락틴성 화합물 작용제를 포함하는 수의학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 수의학적 조성물의 항프롤락틴성 화합물은 에르골린(ergoline) 유래 도파민 수용체 작용제(ergotergoline-derived dopamine receptor agonist) 또는 비-에르골린 유래 도파민 수용체 작용제(non-ergotergoline-derived dopamine receptor agonist) 중에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 이들 조성물은 비유의 감소를 유도하기 위해 치료학적 유효량으로 투여되며, 특히 1회 치료제로서 투여된다. 또한 이들 조성물은 임신에 대한 임의의 악영향 또는 유산 효과의 야기 없이 임신중인 반추 동물에 투여될 수 있다. 이들 조성물은 반추 동물의 유의한 복지를 제공하며, 반추 동물의 유방내 염증 및 유방내 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 반추 동물에서의 유선 퇴화에 특히 유용하다. 추가로 본 발명은, 예를 들어 유선염과 같이 반추 동물의 유방내 감염의 예방 및/또는 치료 방법뿐만 아니라, 반추 동물에서 유선 퇴화를 유도하는 방법에 관한 것이다. 최종적으로, 본 발명은 상기 반추 동물에서 유선염의 치료 및/또는 예방을 위한 키트뿐만 아니라, 반추 동물에서 유선 퇴화 및 우유 생산의 감소를 조장하기 위한 키트에 관한 것이다.
도 1은 위약(placebo) 그룹 및 처리 동물 그룹(C646)에서 개시일(D0)에 5 mcg/kg의 카베르골린(cabergoline)의 1회 주사 이후에 7일전(D-7) 및 7일후(D7)의 아침 및 저녁의 우유 생산 비율(%)의 변화(100의 기준선과 비교함)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 위약 그룹 및 처리 동물 그룹(C646)에서 개시일(D0)에 5 mcg/kg의 카베르골린의 1회 주사 이후에 100의 기준선과 비교하여 제 1 기간(D-2 및 D-1) 및 제 2 기간(D0과 D7 사이 기간) 동안에 매 24시간마다 관측된 프롤락틴의 비율(%)에서의 변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 치료 이후 최초 착유와 다음 착유시에 처리 동물에서 비유의 감소를 유도하기 위해 1회 투여된 도파민 수용체의 적어도 하나의 항프롤락틴성 화합물 작용제로 이루어진 수의학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 비유의 실질적인 감소를 유도하기에 충분한 치료량으로 1회 투여된 상기 수의학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
프롤락틴은 유선의 성장 및 우유의 분비를 활성화한다는 것을 의미하는 유선 자극(mammotropic) 및 비유 자극(lactogenic) 효과를 갖는 뇌하수체 호르몬이다. 프롤락틴의 방출은 프롤락토리베린(prolactoliberine)에 의해 자극되며, 도파민에 의해 억제된다. 뇌하수체에 대한 도파민의 억제 작용은, 특히 D2 수용체와 같은 도파민의 시냅스후 수용체(post-synaptic receptor)에 의해 매개된다.
화합물이 프롤락틴의 방출을 억제하는 경우에 이들 화합물을 항프롤락틴성인 것으로 알려져 있다. 이는 도파민성(dopaminergic) 화합물 또는 세로토닌성(serotoninergic) 화합물과 관련이 있을 수 있다. 도파민성 화합물은 프롤락틴 분비를 억제하기 위해 특히 선뇌하수체(adenohypophysis) 상에 있는 프롤락틴 분비 세포 상에 존재하는 도파민 수용체에 결합하는 도파민 수용체의 작용제이다.
바람직하게는, 이들 항프롤락틴성 및 도파민성 화합물은 도파민 수용체에 결합한다. 가장 바람직하게는, 이들 화합물은 D2 도파민 수용체에 특이적으로 결합한다. 이들 항프롤락틴성 및 항세로토닌성 화합물은 시상하부에서 도파민의 방출을 자극함으로써 작용하며, 그 결과 프롤락틴 분비의 억제를 초래한다. 본 발명에 따른 수의학적 조성물은 바람직하게는 항프롤락틴성 및 도파민성 화합물을 포함한다.
이들 항프롤락틴성 화합물은 에르골린 유래 도파민 수용체 작용제 및/또는 이의 유도체 중에서 선택될 수 있다. 이들 에르골린 유도체는 공공에 널리 공지되어 있으며, 하기 일반 구조를 갖는다:
Figure pct00001
에르골린 유래 항프롤락틴성 작용제의 예로는 항프롤락틴 활성을 공유하는 화합물의 모든 유도체뿐만 아니라, 카베르골린(cabergoline), 메테르골린(metergoline), 리슈라이드(lisuride), 브로모크립틴(bromocriptine) 및 에르고메트린(ergometrine)이 있다.
화학적 명칭이 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[(에틸아미노)카바밀]-6-(2-프로페닐)-8g-에르골린-8-카복스아미드(N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]-6-(2-propenyl)-8g-ergoline-8-carboxamide)인 카베르골린은 D2 도파민 수용체에 특이적인 항프롤락틴성 작용제이다. 특히, 이는 미국 특허 제 4,526,892호에 개시되어 있다. 이의 개발된 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00002
카베르골린은 Dostinex® 및 Cabaser®과 같은 명칭으로 상품화된 인간을 위한 약물의 활성 성분을 구성한다. 또한 이는 상상 임신 기간 동안에 젖을 분비하는 경향이 있는 암컷 개를 위해 의도된 Galastop®의 명칭으로 상품화된 수의학적 조성물을 위한 기본적인 활성 성분이다. 이것이 Dostinex®이든 및 Cabaser®이든지 간에 카베르골린 베이스로 이루어진 이들 조성물은 임신 기간 동에는 결코 투여되어서는 안 된다.
메테르골린은 벤질((6aR,9S,10aR)-4,7-디메틸-4,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로인돌-[4,3-fg] 퀴놀린-9-일) 메틸 카바메이트(benzyl((6aR,9S,10aR)-4,7-dimethyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo-[4,3-fg]quinolin-9-yl)methyl carbamate)의 화학적 명칭으로 공지된 합성 화합물이다. 이는 세로토닌 수용체 5HT뿐만 아니라 도파민 수용체에 결합하는 항프롤락틴성 화합물이며, 따라서 도파민의 방출 및 프롤락틴 분비의 억제를 활성화한다. 메테르골린은 하기 화학적 구조를 갖는다:
Figure pct00003
개발된 화학식으로 존재하는 1,1-디에틸-3-((6aR,9S)-7-메틸-4,6,6a,7,8,9-헥사하이드로인돌[4,3-fg]퀴놀린-9-일) 우레아(1,1-diethyl-3-((6aR,9S)-7-mthyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl) urea)의 화학적 명칭으로도 공지된 리슈라이드(lisuride)는 하기와 같다:
Figure pct00004
이는 프롤락틴의 도파민성 억제제인 작용제 화합물이다. 이는 인간 환자에서 무월경(amenorrhea) 및 과프롤락틴 혈증의 치료를 위해 Arolac®의 명칭으로 상품화되어 있다.
브로모크립틴(bromocriptine)은 브로모-2 에르고크립틴(bromo-2 ergocryptine)의 명칭으로 공지되어 있으며, 에르고타만(ergotaman)-3',6',18-트리온,2-브로모-12'-하이드록시-2'-(1-메틸에틸)-5'알파-(2-메틸프로필)(ergotaman-3',6',18-trione,2-bromo-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)-5'alpha-(2-methylpropyl))의 명칭으로도 공지되어 있다. 이의 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00005
특히 뇌하수체의 종양 및 과프롤락틴 혈증의 치료를 위해 사용되거나, 출산 이후에 비유를 억제하기 위한 부인과 의학(gynecology)에서 사용되는 Parlodel® 및 Bromo-Kin®과 같은 조성물은 에르골린 유래 도파민성 작용제인 브로모크립틴을 치료학적 유효량으로 포함한다.
d-리세그르산 베타프로판올아민(d-lysergic beta-propanolamide)으로 추가로 명명된 에르고메트린 또는 에그로노빈(ergonovine)은 항프롤락틴성 및 도파민성 작용제로서 수의학적 조성물에 혼입될 수도 있다. 이의 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00006
도파민 수용체의 작용제인 기타 항프롤락틴성 화합물은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있으며, 특히 임신 기간 동안에 반추 동물에 투여될 수 있다. 이들은 비-에르골린 유래 도파민 수용체 작용제인 항프롤락틴성 화합물로부터 선택될 수 있다. 이 같은 화합물의 예로는 로피니롤(ropinirol), 프라미펙솔(pramipexole), 로티고틴(rotigotine), 퀴나골리드(quinagolide) 및 항프롤락틴 활성을 갖는 이의 유도체도 있다.
화학적 명칭이 4-(2-디프로필아미노에틸)-1,3-디하이드로인돌-2-온(4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydroindol-2-one)인 로피니롤은 도파민 수용체 D2 및 D3의 작용제로서 작용한다. 이의 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00007
로피니롤은 파킨슨병의 치료를 위해 인간을 위한 약제로 처방된 Requip® 및 Ropark®과 같은 제품의 조성물에서 발견된다.
프라미펙솔은 특히 도파민의 수용체 D2 및 D3에 결합하는 다른 도파민성 작용제를 나타낸다. 이의 화학적 명칭은 (6S)-N6-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2,6-디아민((6S)-N6-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine)이고, 이의 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00008
프라미펙솔은 파킨슨병 및 하지 불안 증후군의 치료를 위해 Mirapex®, Mirapexin® 또는 Sifrol®의 명칭으로 상품화됨에 따라 약학 분야에서 널리 공지되어 있다.
로티고틴은 6-(프로필-(2-티오펜-2-일 에틸)아미노)테트랄린-1-올(6-(propyl-(2-thiophen-2-ylethyl)amino)tetralin-1-ol)의 화학적 명칭으로 동일하게 공지되어 있다. 이의 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00009
로티고틴은 Neupro®의 지정 명칭으로 패치의 형태로 경피 투여함으로써 파킨슨병의 치료를 위해 최근에 승인되었다.
퀴나골리드 또는 (3R,4aR,10aS)-3-(디에틸설파모일아미노)-6-하이드록시-1-프로필-3,4,4a,5,10,10a-헥사하이드로-2H-벤조[g]퀴놀린((3R,4aR,10aS)-3-(diethylsulfamoylamino)-6-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-benzo[g]quinoline)도 또한 프롤락틴 분비 억제제이다. 이는 D2 도파민 수용체의 특이적 작용제이다. 이의 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00010
퀴나골리드는 거대프롤락틴 선종(macroprolactinoma) 또는 과프롤락틴 혈증의 치료를 위해 Norprolac®(Ferring Pharmaceuticals)의 화학적 명칭으로 상품화되어 있다.
이들 일련의 화합물은 현재까지는 임신 기간 이외에 항상 투여되었다.
그러나 본 출원인은 놀랍게도 이들 화합물이 반추 동물에 치료학적 유효량으로 1회 투여되는 경우에 상기 조성물은 사실상 비유의 유의한 감소를 유도하여, 유선 퇴화를 조장하고 비유의 감소를 증진시켰다는 것을 발견하였다. 현재까지 알려진 바와는 반대로, 이들 화합물이 특히 반추 동물의 임신 기간 동안에 임의의 악영향 또는 유산 효과의 유도 없이 우유 생산의 효과적인 감소를 가능케 함에 따라 본 출원인에 의해 특히 유리한 것으로 알려지게 되었다. 최종적으로, 본 발명에 따른 조성물은 처리된 반추 동물에서 유선염의 위험성에 있어 유의한 감소를 확실케 하였다.
하기 실시예에서 증명된 바와 같이, 1회 투여량은 임신 기간 동안이든 분만 이후든지 간에 유선 퇴화 및 비유의 감소를 조장하기 위해 비-인간 동물에 투여될 수 있다. 양 또는 치료학적 유효 투여량은 치료될 반추 동물 및 조성물의 투여 모드에 따라 다를 수 있다. 이들 투여량은 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 사용될 수 있는 하기 실시예에 기초한 계획적인 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 치료학적 유효 투여량의 예로는 5 내지 50 mcg/kg의 범위, 또는 5 내지 25 mcg/kg 범위로 포함된다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 조성물은 비유의 실질적인 감소를 구현하기 위해 치료 당 및 동물 당 1회 투여되며, 이때 상기 조성물은 조성물 투여 이후에 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일 및 최대 7일에 걸쳐 5 내지 60%, 20 내지 50%, 또는 심지어 25 내지 35% 범위의 양으로 투여된다. 실시예 2에서 증명된 바와 같이, 최초 착유 현재와 심지어 다음 착유 기간 동안에도 비유의 감소는 유의하다.
임신 기간에, 더욱 정확하게는 임신 2/3 후기 기간 동안에 임의의 유산 효과 또는 악영향의 유발 없이 본 발명에 따른 조성물을 반추 동물에 투여하는 것이 가능하다. 일 예로서, 수의학적 조성물은 낙농 젖소의 임신 기간 중 3개월째 또는 그 이상의 기간에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 이들 조성물은 임신 3개월 내지 8개월째 임신중인 반추 동물에 투여된다.
본 발명에 따르면, 반추 동물은 소, 양, 염소 또는 낙타와 같은 초식 동물을 의미하는 것으로 사료된다. 본 발명의 조성물은, 바람직하게는 낙농 젖소 및 양과 같이 우유를 생산하는 반추 포유동물에 투여된다.
본 발명에 따르면, 조성물은 임신 기간 동안 또는 임신 기간 이외에 투여될 수 있다. 이들 조성물은 비유의 감소를 조장하며, 건유기 동안, 특히 건유기 초기 단계에 젖통에 영향을 미치며 분비 조직이 붕괴되고 쇠약해지는 기간 동안에 유선 퇴화에 영향을 미치는 연속적인 호르몬 변화, 또는 생리적 또는 형태학적 변화에 따라 작용한다. 놀랍게도, 조성물이 반추 동물의 임신 기간 동안에 투여되는 경우는 어떠한 악영향 또는 독성 효과, 태아의 기형, 또는 심지어 임의의 유산 효과도 보고된 바가 없다.
본 발명에 따른 수의학적 조성물은 상기 분야에서 널리 공지된 다수의 투여 방식에 따라 투여될 수 있으며, 이들 동물 각각의 치료에 맞게 조정될 수 있다. 이들 조성물은 바람직하게는 피부내, 경구 또는 비경구 투여된다. 심지어 상기 조성물을 비경구 투여하는 것이 더욱 바람직하며, 근육내 또는 피하 주사를 통해 투여하는 것이 특히 바람직하다. 이들 조성물은 선택된 투여 모드에 적합한 형태이다. 따라서 이들 조성물은 용액, 또는 경구 투여용 또는 주사용 현탁액의 형태일 수 있거나, 고체 또는 반고체 형태일 수 있으며, 또는 분말, 캡슐, 과립, 당-코팅된 정제, 연질 캡슐, 스프레이, 당의정(caplet), 환제, 정제 또는 페이스트의 형태일 수 있다.
유리하게도, 수의학적 조성물은 1회 주사 투여량으로 투여된다.
제형 및 약물에 따라 수의학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 액체 또는 고체 제형의 제조를 위한 통상적인 약학 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또한 경구 투여용 제형의 경우에 이들 제형은 반추 동물에 직접 투여될 수 있으며, 음식 내에 혼합될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 조성물은 제형의 유형에 따라 용매, 유동제, 윤활제 및 락토스, 셀룰로스 또는 전분과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 윤활제로서 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, L-류신, 또는, 예를 들어 글리세릴트리베헤네이트(glyceryl tribehenate)가 사용될 수 있다. 붕해제로서 소듐 카르복시메틸 전분, 또는 망상 조직의 소듐 카르복시메틸 전분이 사용될 수 있다. 유동제로서 순수 실리콘 또는 콜로이드성 이산화규소가 사용될 수 있다. 고체의 경구 투여 형태가 코팅으로 덮혀있는 정제의 형태일 수 있다.
주사용 제제는 용매, pH 조절제, 완충제, 현탁제, 가용화제, 안정제, 독성제 및/또는 보존제와 앞서 개시된 바와 같은 적어도 하나의 항프롤락틴성 화합물을 치료학적 유효량으로 혼합하고, 피부 또는 근육내 주사를 위해 통상적인 공정을 이용하여 혼합물을 변형시킴으로써 제조된다. 용매의 예로는 C8-C10의 중간 사슬 트리글리세리드(medium chain triglyceride)와 같은 오일성 용매, 또는 카프르산, 카프릴산과 트리글리세리드의 혼합물, 예를 들어 Mygliol®812의 명칭으로 상품화된 것이 있다. 주사용 제제는 통상적인 공정에 따라 동결 건조될 수 있다.
현탁제의 예로는 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸 셀룰로스, 크산탄 검, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 소르비탄 모노라우레이트 폴리에틸렌을 들 수 있다. 가용화제의 예로는 폴리옥시에틸렌에 의해 고형화된 라이신유(ricin oil), 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골(macrogol) 및 에스테르 에틸 지방산 라이신을 들 수 있다. 게다가, 가용화제로는 소듐 설페이트, 소듐 메타설페이트 및 에스테르를 들 수 있는 반면, 보존제로는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 소르빈산, 벤질 알코올, 페놀, 크레졸 및 클로로크레졸을 들 수 있다. 독성제의 일 예로는 만니톨이 있다. 용액 및 주사용 현탁제의 제조 도중에 이들 용액이 혈액과 등장성임을 확실케 하는 것이 보다 유리하다.
유리하게도, 본 발명의 수의학적 조성물은 반추 동물의 유선염의 표준 치료와 관련하여 투여될 수 있다. 유선염에 대한 표준 보호 및 예방 조성물의 예로는 젖통용 국부 살균제, M 그룹의 페니실린, 세팔로스포린(cephalosporine), 겐타마이신 또는 콜리스틴과 같은 항생제, 또는 리소자임 또는 무라미다제(muramidase)와 같은 효소가 있다.
또한 본 발명은 반추 동물의 복지 및 건강을 증진하고, 우유 생산의 감소를 조장하고, 유선 퇴화를 촉진하며, 유방내 염증 및 유방내 감염을 치료하고 및/또는 예방하기 위해 임신 기간 동안 또는 임신 기간 이외에 반추 동물에 투여될 수의학적 조성물을 제조하기 위해 앞서 개시된 바와 같은 도파민 수용체의 작용제로서 작용하는 치료학적 유효량의 적어도 하나의 항프롤락틴성 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 수의학적 조성물은 임신 유지에 적합한 치료량으로 임신 기간 동안에 투여되는 경우, 이들 조성물은 임의의 악영향 또는 유산 효과를 야기하지 않는다.
추가로 본 발명은 유선염의 치료 및/또는 예방을 위한 방법뿐만 아니라, 우유 생산을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상술한 바와 같은 수의학적 조성물을 반추 동물에 치료학적 유효량으로 피부내, 경구 또는 비경구 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 방법이 심지어 임신 기간 동안에도 임의의 악영향 또는 유산 효과의 야기 없이 반추 동물에서 유선 퇴화 및 비유의 감소를 조장하기 때문에 특히 유리하다.
부가적으로, 본 발명은 유선 퇴화를 조장하고 유방내 질환 및/또는 감염, 특히 유선염을 치료하고 및/또는 예방할 뿐만 아니라, 반추 동물의 우유 생산에서의 감소를 조장하고 반추 동물의 복지 및 건강을 향상시키는데 유용한 수의학적 키트에 관한 것이다. 본 발명에 따른 키트는, 반추 동물에 투여하기 위해 앞서 개시된 바와 같이 도파민 수용체의 적어도 하나의 항프롤락틴성 화합물 작용제를 유효량으로 포함하는 최종적 멸균 컨디셔닝(eventually sterile conditioning)을 위한 적어도 하나의 구획으로 이루어져 있다. 키트는 본 발명의 수의학적 조성물의 투여 모드에 관한 지침서뿐만 아니라, 조성물을 피부내, 경구 또는 비경구 투여 경로로 투여하기 위한 수단을 포함한다.
실시예
실시예 1: 카베르골린 베이스를 갖는 수의학적 조성물의 제조
500 mcg/ml의 카베르골린을 함유하는 9 ℓ의 주사 용액의 제조.
제조법:
- 활성 성분: 4.53 g의 카베르골린(100%로 적정)
- 부형제: 9 ℓ가 되는 충분한 양의 중간 사슬 트리글리세리드.
단계 1: 적정 용량의 용기에서 4.53 g의 카베르골린 및 1.5 kg의 중간 사슬 트리글리세리드를 측정한 후, 혼합물을 완전히 용해하기 위해 자력 진탕기(magnetic shaker, 1분 당 500회 회전)를 이용하여 적어도 60분 동안 교반하였다.
단계 2: 건식 용기에서 5 kg의 중간 사슬 트리글리세리드를 측정하고, 질소의 유동 및 혼합기를 설정하고, 이어 단계 1에서 수득된 농축된 용액 중의 카베르골린을 용기에 첨가하였다. 30분 동안 교반을 유지한 후, 중간 사슬 트리글리세리드를 첨가함으로써 부피를 9 ℓ의 최종 부피로 만들었다. 추가로 30분 동안 교반을 유지한 후, 용액을 0.45마이크론(μ)의 조정 카트리지(calibrated cartridge)를 통해 압축 질소하에서 여과하였다. 앞서 증기에 의해 소독된 적절한 프라스크에 여액을 수집하고, 질소 유동과 함께 건조시켰다. 얻어진 용액을 15분 동안 121℃에서 멸균하고, 이어 고무 마개 및 알루미늄 캡슐이 구비된 멸균된 비-발열성 플라스크에 넣고, 세척한 후, 고압 멸균기(autoclave)를 통과시켰다.
실시예 2: 반추 동물에서 카베르골린계 수의학적 조성물의 효능에 대한 임상 연구
본 연구의 목적은 6개월 동안의 비유에서 프라임 홀스타인(Prim Holstein) 종의 8마리의 다산 젖소에서 우유 생산의 감소를 평가하는 것이었다. 이들 젖소는 나이가 3살 내지 9살이고, 본 연구의 초기에 매일 20 내지 31 kg 수준의 우유를 생산하였다. 상기 연구는 교차 설계(2회 치료 × 2회 기간)에 따라 구성되었다.
본 연구에 사용되었던 주사 용액 중에 500 mcg/ml의 카베르골린을 함유하는 제형은 실시예 1에 개시되어 있다.
치료 검사(C646): 500 mcg/ml의 카베르골린 함유 주사 용액; 체중 100 kg에 대해 1 ml에 상응하는 5 mcg/kg의 투여량으로 1회 근육내 주사.
치료 대조군(위약): 주사 제제용 물; 100 kg에 대해 약 1 ml에 상응하는 상기 치료 검사에 따른 부피와 동일한 부피로 1회 근육내 주사.
치료 순서는 2회의 치료 사이에 3주의 세척 기간을 포함하여 무작위로 수행되었다(A-B 또는 B-A). 개별 우유 생산량은 치료 전 7일 동안 및 치료 후 7일 동안 각각의 착유 기간에 관측되었다. 치료 2일전부터 치료 후 7일까지의 기간 동안에 프롤락틴 플라즈마 농도의 전개를 모니터링하기 위해 매일 혈액 샘플을 채취하였다.
도 1에 나타나 있는 결과에 따르면, 5 mcg/kg의 투여량으로 치료 검사에 따른 주사에 의해 우유 생산에서의 감소가 야기되는 것으로 나타났다:
- 치료 검사에 따른 주사(12시간) 이후 최초 착유로부터의 우유 생산의 감소는 약 27%였고, 개인/대상에 따라 최대 42%까지 증가할 수 있었다.
- 치료 검사 이후 7일간의 추적 조사 기간 동안에 우유 생산의 총 감소는 약 15%였고, 개인/대상에 따라 최대 27%까지 증가할 수 있었다.
젖소의 개체군에 대한 결과를 종합해 보면, 이들 결과는 동물에 따라 최초 착유로부터 5 내지 60%의 우유 생산에서의 감소가 추정된다. 치료 검사에 따른 주사 이후에 우유 생산의 감소는 하기 착유에서와 같이 25 내지 35% 범위이다. 이러한 감소는 약 2일 동안 유지된다. 그러한, 이어 1주 후에 이의 초기 수준을 회복하지는 못했을지라도 우유 생산의 점진적인 회복이 관측되었다.
동시에, 프롤락틴 플라즈마 농도가 도 2에 도시된 바와 같이 감소하였다. 주사 24 시간 후에 프롤락틴에서 플라즈마 농도의 감소는 매우 빨랐으며, 치료 1주일 후에도 여전히 존재하였다. 이러한 프롤락틴의 감소는 동물에 따라 10 내지 80%로 다양하였다.
카베르골린의 1회 투여는 우유 생산의 유의한 감소와 플라즈마성 프롤락틴의 감소 사이의 상호 관련성을 증명하였다.
실시예 3: 반추 동물에서 카베르골린계 수의학적 조성물의 안전성에 대한 임상 연구
본 연구 목적은 본 발명에서 처방된 투약 계획에 따라 카베르골린계 수의학적 조성물의 과량 투여의 경우에도 임신중인 반추 동물에서 카베르골린의 사용 기간 동안 유산 및 태아 독성과 같은 위험성의 부재를 제시하는 것이다. 상이한 임신 단계에 있는 젖소 그룹은 상이한 투여량으로 치료를 받는다:
- 임신 3개월(6마리의 동물), 투여량: 15 mcg/kg - 48시간 간격으로 2회 주사
- 임신 7 내지 8개월(5마리의 동물), 투여량: 15 mcg/kg - 48시간 간격으로 2회 주사
- 임신 6.5 내지 7.5개월(11마리의 동물), 투여량: 25 mcg/kg - 48시간 간격으로 2회 주사
- 주사 용액에 500 mcg/ml의 카베르골린을 함유하는, 실시예 1에 개시된 제형이 본 연구에 사용된다.
정기적인 임상 실험이 치료 7일전부터 치료 15일후까지의 기간 동안에 수행되었다:
- 매일 종합 검사 및 유산,
- 고통 및 태아 생존성을 평가하기 위해 직장 경유 촉진(transrectal palpation) 및 초음파를 포함하는 생식기에 대한 임상 실험.
혈액 샘플링은, 프로게스테론(progesterone), 에스트론 설페이트(estrone sulfate) 및 임신 관련 당단백질(Pregnancy Associated Glycoprotein, PAG)과 같이 태반 및 태아의 건강을 나타내는 상이한 호르몬 및 단백질의 플라즈마 농도를 모방하기 위해 치료 1일전 및 치료 15일 후에 수행되었다. 신생 송아지의 건강을 평가하기 위해 출생 때까지 동물을 추적한다.
그 결과에 따르면, 48시간의 간격으로 25 mcg/kg의 투여량으로 2회의 카베르골린 주사는 임의의 유산을 유발하지만 임신, 또는 신생 송아지의 생존성 및 건강에 대한 임의의 유해 효과를 나타내지 않는 것으로 나타난다. 상이한 투여량에 따른 치료와 관련하여 태반 또는 태아 독성을 나타내는 호르몬의 변화도 관측되지 않았다.
부가적으로, 일반적으로 동물은 치료를 잘 견뎌냈다. 결론적으로, 48시간의 간격 및 최대 25 mcg/kg의 투여량으로 1회 또는 반복적인 카베르골린의 투여는 적어도 임신중인 젖소에 위험하지 않다.
실시예 4: 반추 동물에서 퀴나골리드계 수의학적 조성물의 효능 및 유산으로부터의 안전성에 대한 임상 연구
우유 생산이 약 18 kg의 수준이고 임신 약 7개월째인 프라임 홀스타인 종의 9마리 다산 젖소(약 600 kg)가 본 연구에 포함되었다. 본 연구는 교차 설계로서 구성되었다: 3주의 세척 기간, 2회 치료 × 2회 기간.
동물은 근육내 주사용 제형을 통해 치료 검사를 받았다.
치료 검사: 0.5 mg/ml의 퀴나골리드 함유 주사 용액; 체중 100 kg에 대해 1 ml에 상응하는 1 내지 3 mcg/kg의 투여량으로 1회 근육내 주사.
치료 대조군(위약): 주사 제제용 물; 100 kg에 대해 상기 치료 검사에 따른 부피, 예를 들어 약 1 ml과 동일한 부피로 1회 근육내 주사.
우유 생산의 추적 조사는 각 기간에 대해 치료 7일 전후에 이루어지며, 뿐만 아니라 실시예 3과 유사한 유산에 대한 검사도 본 연구의 전체 기간 동안에 수행되었다.
실시예 5: 반추 동물에서 브로모크립틴계 수의학적 용액의 효능 및 유산에 대한 안전성에 대한 임상 연구
우유 생산이 약 18kg의 수준이고 임신 약 7개월째인 프라임 홀스타인 종의 9마리 다산 젖소(약 600kg)가 본 연구에 포함되었다. 본 연구는 교차 설계로서 구성되었다: 3주의 세척 기간, 2회 치료 × 2회 기간.
동물은 근육내 주사용 제형을 통해 치료 검사를 받았다.
치료 검사(브로모크립틴): 10 mg/ml의 브로모크립틴 함유 주사 용액; 체중 100 내지 50 kg에 대해 1 ml에 상응하는 100 내지 200 mcg/kg의 투여량으로 1회 근육내 주사.
치료 대조군(위약): 주사 제제용 물; 100 kg에 대해 상기 치료 검사에 따른 부피, 예를 들어 약 1 ml과 동일한 부피로 1회 근육내 주사.
우유 생산의 추적 조사는 각각의 기간에 대해 치료일 전후 7일 동안 이루어지며, 뿐만 아니라 실시예 3에서와 유사한 유산에 대한 검사는 본 연구의 전체 기간 동안에 수행된다.

Claims (21)

  1. 반추 동물의 비유의 감소를 유도하고 유선 퇴화를 조장하기 위한 도파민 수용체의 적어도 하나의 항프롤락틴성(antiprolactinic) 화합물 작용제를 포함하는 수의학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 비유의 감소를 유도하기 위해 5 내지 60%, 20 내지 50%, 또는 25 내지 35%의 범위에서 이루어지는 치료학적 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 임신중인 반추 동물에 대한 임의의 악영향 또는 유산 효과의 야기 없이 치료학적 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항프롤락틴성 화합물은 에르골린 유래 도파민 수용체 작용제(ergoline-derived dopamine receptor agonist) 및/또는 이의 유도체 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에르골린 유래 도파민 수용체 작용제는 카베르골린(cabergoline), 메테르골린(metergoline), 리슈라이드(lisuride), 브로모크립틴(bromocriptine) 에르고메트린(ergometrine) 및/또는 이의 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항프롤락틴성 화합물은 비-에르골린 유래 도파민 수용체 작용제(non-ergoline-derived dopamine receptor agonist)) 및/또는 이의 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 비-에르골린 유래 도파민 수용체 작용제는 로피니롤(ropinirol), 프라미펙솔(pramipexole), 로티고틴(rotigotine), 퀴나골리드(quinagolide) 및/또는 이들의 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수의학적 조성물은 비경구, 피부내 또는 경구 투여 경로를 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수의학적 조성물은 주사를 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 조성물은 근육내 주사 또는 피부 주사를 통해 1회 투여되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 반추 동물의 복지 증진용인 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 반추 동물의 유방내 질환 및/또는 감염을 치료 및/또는 예방용인 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반추 동물은 소, 양, 염소 및 낙타로부터 선택된 초식성 포유류인 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 수의학적 조성물의 용도로서,
    반추 동물에서 비유의 감소를 유도하고 유선 퇴화를 조장하기 위한 수의학적 조성물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 수의학적 조성물은 반추 동물 당 및 치료 당 1회 치료학적 유효 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물의 용도.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 비유의 감소는 5 내지 60%, 20 내지 50%, 또는 25 내지 35% 범위인 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물의 용도.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비유의 감소는 상기 조성물로 치료한 후 최대 7일 이후에 얻어지는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물의 용도.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비유의 감소는 치료 이후 최초 착유시 및 다음 착유 동안에 발생하는 것을 특징으로 하는 수의학적 조성물의 용도.
  19. 상기 반추 동물의 복지를 증진시키기 위해 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 수의학적 조성물을 치료학적 유효량으로 포함하는 수의학적 키트.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 수의학적 조성물의 동작 모드 및 투여 모드에 관한 지침서를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 수의학적 키트.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 반추 동물의 비유의 감소를 유도하고 유선 퇴화를 조장하기 위해 상기 수의학적 조성물의 동작 모드 및 투여 모드에 관한 지침서를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 수의학적 키트.
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