MX2011003743A - Composicion antiprolactinica veterinaria para rumiantes. - Google Patents

Abstract

La presente invención es concerniente con una composición veterinaria antiprolactínica para ser administrada a rumiantes. Dicha composición comprende por lo menos un compuesto antiprolactínico que es un agonista de receptores de dopamina, y es particularmente útil para promover una reducción sustancial de lactación, involución mamaria y para tratar y/o prevenir enfermedades o infecciones de la ubre de rumiantes.

Description

COMPOSICIÓN ANTIPROLACTÍNICA VETERINARIA PARA RUMIANTES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con una composición veterinaria antiprolactínica a ser administrada a rumiantes. Esta composición consiste de por lo menos un agonista de antiprolactina de receptores de dopamina y es particularmente útil en favorecer la involución mamaria, la regeneración del tejido mamario y las condiciones del secado de la lactación.' Además, las composiciones de acuerdo con esta invención pueden ser administradas durante períodos de gestación ya que no presentan ningún efecto perjudicial o abortivo sobre la gestación de rumiantes.

En rumiantes , la lactación en general dura entre 5 a 20 meses, y dura aproximadamente alrededor de 10 meses en vacas lactantes. Después de este período de lactación, la producción de leche es en general detenida repentinamente y la vaca es puesta en reposo durante un período de tiempo que tradicionalmente dura aproximadamente 60 días (conocido como período de no producción de leche) hasta el nacimiento o proceso de dar a luz un becerro, que es el punto de partida de la lactación subsecuente. En las granjas lácteas, este período sin producción de leche se sabe que mejora sustancialmente la salud y bienestar de los rumiantes. Esto clase de reposo fisiológico provisto a la ubre es necesario para la regeneración de las glándulas mamarias y preparación de lactaciones subsecuentes. También limita el surgimiento de problemas relacionados con la salud provocados durante la producción de leche y el nacimiento, tal como el surgimiento de inflamaciones e infecciones de las ubres que tienen un impacto económico significativo.

Los compuestos antiprolactínicos son prescritos en medicinas para humanos para tratar hiperprolactinemia, adenomas pituitarios, enfermedad de Parkinson o aún provocar el cese de la lactación en ciertas mujeres que no pueden alimentar por pecho debido a razones médicas . Tales medicinas contienen inhibidores de prolactina hipofisial como el activo principal, una hormona que activa la secreción de leche. Es concerniente con medicinas tales como Parlodel® (bromocriptina, Novartis) , Dostinex® o Cabaser® (cabergolina, Pfizer) para el cual el uso está explícitamente prohibido durante el embarazo debido de sus efectos perjudiciales sobre el feto. Al momento de la prescripción para detener la producción de leche, es recomendado administrarlos justo después del parto con el fin de detener el surgimiento de leche en el transcurso de veinticuatro horas.

En medicina veterinaria, las composiciones están basadas de inhibidores de prolactina tal como Galastop® (cabergolina, Ceva Santé Anímale) pueden ser administradas adicionalmente como tratamientos para lactaciones de pseudogestaciones en gatos y perros hembra. Son también prescritas enseguida del destete prematuro o abortos o durante la extracción inmediata después del nacimiento o parto. En animales, como en pacientes humanos, los inhibidores de secreción de prolactina han siempre sido prescritos después de la gestación o embarazo debido a la toxicidad, riesgos de feto malformado y el riesgo de abortos espontáneos.

En animales rumiante, se ha establecido que la prolactina juega un papel importante para la maduración de las glándulas mamarias y el inicio de la lactación después del destete, pero no afecta la producción de leche durante la lactación establecida (Karg H. & Shams D., J. Reprod Fértil., 1974 Aug; 39(2); 463-72 - Shams et al., Experentia, 1972; (28): 697-699 - Akers et al., Endocrinology, 1981; (109): 23-30 -Plant K. et al., Domest Anim Endocrinol, 1987; (4); 279-290 -Knight, Livestock Production Science, 2001, (70); 87-93 - Dalh et al., J; Anim. Sci., 2003; (81), supl3 ; 11-17).

Contrario a muchas publicaciones que indican que la disminución de la prolactina tiene un efecto muy débil o ningún efecto sobre la producción de leche durante la lactación establecida en animales lácteos principales, tales como vacas y cabras, la solicitante descubrió sorprendentemente que una sola dosis de un compuesto antiprolactínico agonista de receptores de dopamina condujo a una reducción sustancial de lactación y permitió la inducción eficiente de la fase inicial del secado que consiste de involución mamaria involución mamaria.

Similarmente y contra todas las expectaciones, la solicitante encontró que las composiciones veterinarias que comprenden compuestos antiprolact nicos que son agonistas de receptores de dopamina pueden ser administrados a rumiantes con el fin de inducir una reducción de lactación, promover la involución mamaria y las condiciones de secado del tejido y esto durante la gestación sin crear ningún efecto perjudicial o abortivo .

La administración de estas composiciones veterinarias a rumiantes ha revelado en si misma ser particularmente ventajosa ya que permite una reducción significativa de lactación e involución mamaria y esto aún durante el periodo de gestación, dando como resultado una mejora en las condiciones de secado. Además, las composiciones veterinarias aseguran una mejora significativa de la salud de la ubre, una regeneración mejor de tejidos secretantes dañados de la ubre, también como una reducción de la frecuencia de enfermedades y/o infecciones de la ubre y la mastitis de los rumiantes durante las lactaciones subsecuentes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con composiciones veterinarias que comprenden por lo menos un compuesto antiprolactínico agonista de receptores de dopamina a ser administradas a rumiantes. Los compuestos de antiprolactina de composiciones veterinarias de acuerdo con la invención son escogidos de entre los agonistas de receptor de dopamina derivados de ergot o agonistas de receptor de dopamina no derivado de ergot .

De acuerdo con la invención, estas composiciones son administradas en cantidades terapéuticamente efectivas, particularmente como un solo tratamiento, con el fin de inducir una reducción de lactación. También, estas composiciones pueden también ser administradas a rumiantes de gestación sin provocar un efecto perjudicial o abortivo sobre la gestación. Proveen un bienestar significativo de los rumiantes, y son particularmente útiles en la involución mamaria en rumiantes, en el tratamiento y/o prevención de inflamaciones e infecciones de las ubres de rumiantes . La presente invención es concerniente además con métodos para inducir involución mamaria en rumiantes, también como métodos de prevención y/o tratamiento de infecciones de las ubres de rumiantes, tales como por ejemplo mastitis. La presente invención finalmente es concerniente con kits para promover la involución mamaria y reducción de producción de lecheen los rumiantes, también como kits para el tratamiento y/o prevención de mastitis en dichos rumiantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1: es una gráfica que muestra la variación del porcentaje de la producción de leche en la mañana y en la tarde del día D-7 y día D7 (en comparación con una referencia de 100) enseguida una sola inyección de 5 mcg/kg de cabergolina el día DO, en un grupo de animales de placebo y en un grupo de animales tratados (C646) .

La Figura 2 es una gráfica que muestra la variación en el porcentaje de proporción de prolactina' observada cada 24 horas durante el período I (D-2 y D-l) y el período II (entre DO y D7), en comparación con una referencia de 100, enseguida de una sola inyección de 5 mcg/kg de cabergolina el día DO, en un grupo de placebo y en un grupo de animales tratados (C646) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con una composición veterinaria que consiste de por lo menos un compuesto anti-prolactínico agonista de receptores de dopamina administrada en una sola dosis con el fin de inducir el secado y reducción sustancial de la lactación en el animal tratado con respecto a la primera producción de leche y producción de leche subsecuente. La presente invención es concerniente con el uso de dicha composición veterinaria administrada en cantidades terapéuticas suficientes en una sola dosis, para inducir un decline sustancial de la lactación.

La prolactina es una hormona hipofisial que efectos mamotrópicos y lactogénicos , lo que significa que activa el crecimiento de glándulas mamarias y secreción de leche. La liberación de prolactina es estimulada por la prolactoliberina e inhibida por la dopamina. La acción de inhibición de la dopamina sobre la glándula pituitaria es moderada por los receptores post-sinápticos de dopamina, tal como en particular el receptor D2.

Los compuestos son conocidos como antiprolactínicos cuando inhiben la liberación de prolactina. Puede ser concerniente con compuestos dopaminérgicos o compuestos serotoninérgicos . Los compuestos dopaminérgicos son agonistas de receptores de dopamina que se enlazan a receptores de dopamina presentes en particular sobre células secretorias de prolactina sobre la adenohipófisis con el fin de inhibir la secreción de prolactina.

Preferiblemente, estos compuestos dopaminérgicos antiprolactínicos se enlazan a receptores de dopamina. Más preferiblemente, estos compuestos se enlazan específicamente a los receptores de dopamina D2. Estos anticuerpos antiserotoninérgicos antiprolactínicos actúan al estimular la liberación de dopamina en el hipotálamo, dando como resultado la inhibición de secreción de prolactina. Las composiciones veterinarias de acuerdo con la presente invención comprenden preferiblemente compuestos dopaminérgicos antiprolactínicos.

Estos compuestos antiprolactínicos pueden ser escogidos entre agonistas del receptor de dopamina ergot- derivados y/o derivados de los mismos.' Estos derivados de ergolina son bien conocidos en el dominio público y tienen la siguiente estructura general: Ejemplos de agonistas antiprolactínicos ergot-derivados son cabergolina, metergolina, lisuride, bromocriptine, ergometrina, también como todos los derivados de los compuestos que comparten una actividad antiprolactínica .

La cabergolina, cuyo nombre químico es N-[3-(dimetilamino)propil] -N- [ (etilamino) carbonil] -6- (2-propenil) -8g-ergolin-8-carboxamida, es un agonista anti-prolactínico específico de receptores de dopamina D2. En particular, es descrito en la patente estadounidense 4,526,892. Su fórmula química desarrollada es como sigue: La cabergolina constituye el principio activo de fármacos para humanos comercializado bajo denominaciones tales como Dostinex® y Cabaser®. También, este es el principio activo básico para composiciones veterinarias comercializadas bajo la denominación Galostop® propuesta para gatos hembra o perros hembra propensos a lactaciones pseudo-gestación. Ya sea si Dostinex® o Galostop®, estas composiciones compuestas de una base de cabergolina no son nunca administradas durante el embarazo o gestación.

La metergolina es un compuesto sintético conocido bajo el nombre químico de carbamato de bencil I ( (6aR, 9S, 10ai?) -4, 7-dimetil-4, 6, 6a, 7, 8, 9 , 10 , 10a-octahidroindol- [4,3-fg] quinolin-9-il ) metilo. Este es un compuesto antiprolactínico que se enlaza a receptores de dopamina, también como al receptor de serotonina 5HT y por consiguiente activa la liberación de dopamina y la inhibición de secreción de prolactina. La metergolina tiene la siguiente estructura química : El lisurato, también conocido por su nombre químico 1, l-dietil-3- ( (6aR, 9S) -7-metil-4 , 6 , 6a, 7 , 8 , 9-hexahidroindol [4 , 3-fg] quinolin-9-il) urea presente en la fórmula química desarrollada es como sigue: Este es un compuesto agonista que es un inhibidor dopaminérgico de prolactina. Es comercializado bajo el nombre de Arolac® para el tratamiento de amenorrea e hiperprólactenemia en pacientes humanos .

La bromocriptina es conocida bajo, el nombre de bromo-2 ergocriptina y bajo, el nombre químico ergotaman-3 ' , 6', triona-18, 2-bromo-12 ' -hidroxi-2 ' - (1-metiletil) -5 ' alfa- (2-metilpropil) . Su fórmula química es como sigue: Composiciones tales como Parlodel® y Bromo-Kin® usadas en particular para el tratamiento de tumores de la glándula pituitaria e hiperprolactinemias , o en ginecología para inhibir la lactación después del parto, comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de bromocriptina que es un agonista dopaminérgico derivado de ergot.

La ergomerina o ergonovina, denominada además como beta-propanolamida d-lisérgica puede también ser incorporada a composiciones veterinarias como agonista dopaminérgico antiprolactínico . Su fórmula química es como sigue: Otros compuestos antiprolactínicos que son agonistas de receptores de dopamina pueden ser usados en composiciones de la presente invención y pueden ser administrados a rumiantes, particularmente durante el período de gestación. Estos pueden ser escogidos de compuestos antiprolactínicos que son agonistas del receptor de dopamina no derivados de ergot. Ejemplos de tales compuestos son ropinirol, pramipexol, rotigotina, y quinagolato, también como derivados de los mismos que tienen actividad antiprolactínica .

El ropinirol, cuyo nombre químico es 4-(2-dipropilaminoetil ) -1, 3-dihidroindol-2-ona, actúa como agonista de receptores de dopamina D2 y D3. Su fórmula química es como sigue: ropinirol es encontrado en composiciones productos tal como Requip® y Ropark® prescritos en medicinas para humanos para el tratamiento de enfermedad de Parkinson.

El pramipexol representa otro agonista dopaminérgico que se enlaza en particular a los receptores D2 y D3 de dopamina. Su nombre químico es ( 6S) -N6-propil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-1 , 3-benzotiazol-2 , 6-diamina y su formula es como sigue : El Pramipexol es bien conocido. en el campo farmacéutico puesto que es comercializado bajo los nombres Mirapex®, Mirapexin® o Sifrol® para el tratamiento de enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas sin reposo.

La Rotigotina que es igualmente conocida bajo la denominación química de 6- (propil- ( 2-tiofen-2-iletil ) amino) tetralin-l-ol . Su fórmula química es como sigue: La Rotigotina fue recientemente aprobada para el tratamiento de enfermedad de Parkinson mediante administración transdérmica en forma de un parche bajo el nombre designado de Neupro® .

El Quanigolato o (3R, 4aR, lOaS) -3- (dietisulfamoilamino) -6-hidroxi-l-propil-3 , , a, 5,10, 10a-hexahidro-2H-benzo [g] quinolina es un inhibidor de secreción de prolactina también. Este es un agonista específico de receptores de dopamina D2. Su fórmula química es como sigue: El Quinagolato es comercializado bajo el nombre comercial de Norprolac® (Ferring Pharmaceuticals ) para, el tratamiento de macroprolactinoma o hiperprolactinemia .

Esta serie de compuestos han siempre sido administrados hasta ahora, fuera del embarazo o gestación.

Sin embargo, la solicitante descubrió sorprendentemente que estos compuestos, cuando son administrados a rumiantes, en una cantidad terapéuticamente efectiva y en una sola administración, en efecto inducen una reducción significativa de la lactación, promoviendo la involución mamaria y mejorando el secado de la lactación. Contrario a lo que hasta ahora se sabía, se reveló por la solicitante que estos compuestos son particularmente benéficos ya que permiten el secado efectivo de la producción de leche, particularmente durante el período de gestación de rumiantes sin provocar ningún efecto perjudicial o abortivo. Finalmente, las composiciones de acuerdo con esta invención aseguraron una disminución significativa en los riesgos de mastitis en los rumiantes tratados .

Como se demuestra en los ejemplos a continuación, una sola dosis puede ser administrada a animales no humanos con el fin de promover la involución mamaria y condiciones de secado de lactación, ya sea en períodos de gestación o después del nacimiento. Las cantidades de dosis terapéuticamente efectivas pueden variar dependiendo de los rumiantes a ser tratados y el modo de administración de las composiciones. Estas dosis pueden ser determinadas fácilmente por prueba sistemáticas basadas en los ejemplos a continuación que pueden ser usados fácilmente por personas experimentadas en el arte. Ejemplos de dosis terapéuticamente efectivas de acuerdo con la presente invención comprenden entre 5 y 50 mcg/kg o entre 5 y 25 mcg/kg.

Preferiblemente, de acuerdo con la presente invención, las composiciones son administradas en dosis individuales por tratamiento y animal para obtener una reducción sustancial de lactación que comprende entre 5 y 60%, entre 20 y 50%, o aún entre 25 y 35%, en un período de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días o 6 días y hasta 7 días después de la administración de la composición. Como se demuestra en el Ejemplo 2, la reducción de la lactación es significativa con respecto a la primera producción de leche, pero aún durante la formación de leche siguiente.

Es posible administrar composiciones de acuerdo con la presente invención a los rumiantes en gestación y más precisamente durante los últimos dos tercios de la gestación, sin provocar ningún efecto abortivo o perjudicial. Como ejemplos, las composiciones veterinarias pueden ser / administradas del tercer mes o más durante el período de gestación de las vacas lácteas. Son preferiblemente administrados a rumiantes de gestación entre el tercer y octavo mes de gestación.

De acuerdo con la presente invención, rumiantes se propone dar a entender mamíferos herbívoros, tales como bovinos, ovinos, cabras, camélidos o bóvidos . Las composiciones de la presente invención son administradas a rumiantes mamíferos que producen leche tales como preferiblemente vacas lácteas y ovejas.

De acuerdo con la presente invención, las composiciones pueden ser administradas durante el período de gestación o fuera del período de gestación. Promueven la reducción de la lactación y actúan en cambios hormonales, fisiológicos o morfológicos sucesivos que afectan las ubres durante el período seco y particularmente de la fase inicial del secado, hasta la involución mamaria durante la cual el tejido secretorio es disrumpido y atrofiado. Sorprendentemente, ningún efecto perjudicial o tóxico, malformación del feto o aún ningún efecto abortivo fue reportado cuando fueron administradas durante el período de gestación de los rumiantes.

Las composiciones veterinarias de acuerdo con la presente invención pueden ser administradas de acuerdo con muchas maneras de administración que son bien conocidas en el campo y aptas al tratamiento de cada uno de estos animales. Son preferiblemente administradas cutánea, oral o parenteralmente . Es aún más preferencial administrarlas parenteralmente, y en particular por medio de inyección intramuscular o subcutánea. Están en formas apropiadas para el modo de administración seleccionado. Por consiguiente pueden estar en forma de una suspensión o una suspensión oral o inyectable líquida, o en una forma sólida o semi-sólida, en forma de polvo, cápsula, gránulo, tableta recubierta de azúcar, cápsula blanda, atomizaciones, capleta, pildoras, tabletas o pastas.

Ventajosamente, la composición veterinaria es administrada en una sola dosis inyectable.

Dependiendo de las formulaciones y fármacos, las composiciones veterinarias pueden comprender además ingredientes convencionales farmacéuticos para la preparación de formulaciones líquidas o sólidas a ser administradas oralmente o parenteralmente. Además, en el caso de formulaciones orales, estas pueden ser administradas directamente a los rumiantes o pueden ser mezcladas en el alimento.

Además, las composiciones de acuerdo con la invención pueden comprender, dependiendo del tipo de formulación, un solvente, un agente de flujo, un lubricante y cualquier excipiente másico apropiado tal como lactosa, celulosa o almidón. Como lubricante, se puede usar ácido esteárico, estearato de magnesio, L-leucina o por ejemplo, tribehenato de glicerilo. Como agente desintegrante, es puede usar carboximetil almidón de sodio o carboximetil almidón de sodio reticulado. Como agente de flujo, se puede usar silicio puro o dióxido de silicio coloidal. Las formas sólidas orales pueden estar en forma de tabletas cubiertas con un recubrimiento.

Las preparaciones inyectables son preparadas al mezclar cantidades terapéuticas efectivas de por lo menos un compuesto anti-prolactínico como se describe previamente con un solvente, , un regulador del pH, una agente regulador del pH, un agente de suspensión, un agente de solubilización, un estabilizador, un agente de tonicidad y/o un conservador, y al transformar la mezcla con un proceso tradicional para inyección cutánea o intramuscular. Ejemplos de . solventes están solventes aceitosos tales como triglicéridos de cadena media en C8-C10 o una mezcla de ácido cáprico, ácido caprílico y triglicéridos, tales como aquellos comercializados bajo el nombre de Mygliol®812. Las preparaciones inyectables pueden ser secadas por congelación de acuerdo con un proceso tradicional.

Ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietil celulosa, goma xantana, carboximetilcelulosa de sodio, monolaureato de polietilen sorbítan. Ejemplos de agentes de solubilización incluyen aceite de ricino solidificado mediante polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaureato de sorbitan polietoxilado, macrogol y etil éster de ácido ricínico graso. Además, el agente estabilizante incluye sulfato de sodio, metasulfato de sodio y éster, mientras que el conservador incluye p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, alcohol bencílico, fenol, cresol y clorocresol. Un ejemplo del agente de tonicidad es manitol. Durante la preparación de soluciones y suspensiones inyectables, es mejor asegurar que sean isotónicos con la sangre .

Venta osamente, las composiciones veterinarias de la presente invención pueden ser administradas en asociación con tratamientos estándar de mastitis de rumiantes. Ejemplos de composiciones de cuidado o composiciones profilácticas estándar de mastitis son desinfectantes locales para ubres, antibióticos tales como penicilinas del grupo M, cefalosporina, gentamicina o colistina o aún enzimas tales como lisozimas o muramidasa.

La presente invención es concerniente además con el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto antiprolactínico que actúa como agonista de receptores de dopamina como se describe previamente, para la preparación de composiciones veterinarias a ser administradas a rumiantes durante o fuera del período de gestación para mejorar su bienestar y su salud, para promover el secado de la producción de leche, para promover la involución mamaria y para el tratamiento y/o prevención de inflamaciones e infecciones de las ubres. Cuando estas composiciones veterinarias son administradas durante el período de gestación en dosis terapéuticas que son apropiadas para el mantenimiento de gestación, no provocan ningún efecto perjudicial o abortivo.

La presente invención es concerniente además con métodos de secado de producción de leche también como métodos para el tratamiento y/o prevención de mastitis que comprende administrar las composiciones veterinarias, como se describe previamente, en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante administración cutánea, oral o parenteral a los rumiantes. Los métodos de acuerdo con esta invención son particularmente ventajosos ya que promueven la involución mamaria y el secado de la lactación de los rumiantes, aún durante la gestación sin provocar ningún efecto perjudicial o abortivo.

La presente invención es concerniente además con un kit veterinario útil para promover la reducción de producción de leche de los rumiantes, para mejorar el bienestar y salud de los rumiantes, también como promover la involución mamaria, tratar y/o impedir presencias de enfermedades de ubre y particularmente de mastitis. Los kits de acuerdo con esta invención consisten de por lo menos un compartimiento para un acondicionamiento eventualmente estéril que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto antiprolactínico agonista de receptores de dopamina como se describe previamente para administración a rumiantes. El equipo comprende medios para administrar las composiciones cutánea, oral o parenteralmente, también como una hoja de instrucciones concerniente con modo de administración de las composiciones veterinarias de la presente invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de composiciones veterinarias con una base de cabergolina Preparación de 9 litros de una solución inyectable que contiene 500 mcg/ml de cabergolina.

Fórmula : - Principio activo: 4.53 g de cabergolina (titulación al 100 %) - Excipiente: triglicéridos de cadena media cuanto base para 9 litros.

Etapa 1: 4.53 g de cabergolina y 1.5 kg de triglicéridos de cadena media fueron medidos en un recipiente de capacidad apropiada y luego la mezcla fue agitada con un agitador magnético (500 vueltas por minuto) por al menos 60 minutos para la disolución completa.

Etapa 2: En un recipiente seco, 5 kg de triglicéridos de cadena media fueron medidos, el flujo de nitrógeno y el mezclador fueron ajustados y luego la cabergolina en una solución concentrada, obtenida en la etapa 1, fue agregada al recipiente. La agitación fue mantenida por 30 minutos y luego el volumen fue traído a un volumen final de 9 litros al agregar triglicéridos de cadena media. La agitación fue todavía mantenida por otros 30 minutos y luego la solución fue filtrada bajo nitrógeno presurizado a través de un cartucho calibrado de 0.45 mieras. El filtrado fue recolectado en un matraz apropiado previamente desinfectado mediante vapor y secado con un flujo de nitrógeno. La solución obtenida fue esterilizada a 121°C durante 15 minutos, y luego fue puesta en matraces no pirogénicos esterilizados cerrados con tapones de hule y cápsulas de aluminio, lavados y se hacen pasar a través de la autoclave.

Ejemplo 2: Estudio clínico de la eficiencia de las composiciones veterinarias a base de cabergolina en rumiantes Este estudio tenía como objetivo evaluar la reducción de producción de leche en 8 vacas multipar de la familia Prim Holstein en lactación por 6 meses . Estas vacas eran de edades de entre 3 y 9 años y tenían un nivel de producción que varía entre 20 y 31 kg por día al inicio de este estudio. El estudio fue realizado de acuerdo con un diseño de cruce (2 tratamientos x 2 períodos) .

La formulación fue descrita en el Ejemplo 1, que contiene 500 mcg/ml de cabergolina en solución inyectable que fue usada en este estudio.

Prueba de Tratamiento (C646) : Solución inyectable de cabergolina de 500 mcg/ml, 1 sola inyección intramuscular de una dosis de 5 mcg/kg que es de 1 mi para 100 kg de peso corporal .

Testigo de Tratamiento (Placebo) : Agua para la preparación de una inyección intramuscular inyectable de un volumen idéntico a aquel de la prueba de tratamiento de aproximadamente 1 mi para 100 kg.

La secuencia del tratamiento fue aleatorizada (A-B o B-A) con un período de lavado de 3 semanas entre 2 tratamientos . La producción de leche individual fue observada en cada producción de leche durante un período de 7 días previo al tratamiento y 7 días después del tratamiento. Se tomaron muestras de sangre diariamente con el fin de monitorear la evolución de concentraciones de prolactina en el plasma, durante un período que dura desde 2 días antes del tratamiento a 7 días después del tratamiento.

Los resultados mostrados en la Figura 1, muestran que la inyección de la prueba de tratamiento de una dosis de 5 mcg/kg produjo una reducción en producción de leche: A partir de la primera producción de leche enseguida de la inyección de la prueba de tratamiento (12 h) , la reducción de la producción de leche fue de aproximadamente 27%, y podría avanzar hasta 42% de acuerdo con los individuos/ sujetos .

- Durante el período de seguimiento de los 7 días después de la prueba de tratamiento, la reducción total de la producción de leche fue aproximadamente 15%, y podría avanzar hasta 27% de acuerdo con los individuos/sujetos .

En tanto que se generalizan los resultados en una población de vacas, estos resultados proporcionaron un valor estimativo de la reducción de producción de leche de la primera producción de leche entre 5 y 60% dependiendo de los animales. La reducción de producción de leche después de la inyección de la prueba de tratamiento es supuestamente de entre 25 y 35% con respecto a la siguiente producción de leche. Esta disminución fue mantenida por aproximadamente 2 días. Luego se observó una reanudación progresiva de la producción de leche, no- obstante sin embargo sin volver a ganar su nivel inicial después de una semana .

En paralelo, las concentraciones de prolactina en el plasma disminuyeron como se muestra en la Figura 2. La disminución en la concentración de prolactina en el plasma fue muy rápida, a 24 horas enseguida de la inyección, y estaba todavía presente una semana después del tratamiento. Esta disminución de prolactina varía entre 10 y 80% dependiendo de los animales .

La administración individual de cabergolina demostró la correlación entre la reducción significativa de la producción de leche con la reducción de prolactina en el plasma .

Ejemplo 3: Estudio clínico de la seguridad de composiciones veterinarias a base de cabergolina en rumiantes.

Este estudio tiene como objetivo mostrar la ausencia de riesgos tales como abortos y toxicidad al feto durante el uso de cabergolina en rumiantes en gestación, aún en el caso de una sobredosis de composiciones veterinarias a base de cabergolina de acuerdo con el régimen prescrito en la presente invención. Grupos de vacas a diferentes etapas de gestación reciben el tratamiento a diferentes dosis: - 3 meses de gestación (6 animales), dosis de 15 mcg/kg - 2 inyecciones a un intervalo de 48 horas ' - 7 a 8 meses de gestación: (5 animales), dosis de 15 mcg/kg - 2 inyecciones a un intervalo de 48 horas - 6.5 a 7.5 meses de gestación: (11 animales), dosis de 25 mcg/kg - 2 inyecciones a un intervalo de 48 horas; La formulación descrita en el ejemplo 1, que contiene 500 mcg/ml de cabergolina en solución inyectable es usada en este estudio.

Exámenes clínicos regulares se llevaron a cabo durante un período que dura de 7 días antes del tratamiento a 15 días después del tratamiento: - Inspección general diaria y abortos, - Examen clínico del sistema genital que incluye palpación transrectal y ultrasonido, con el fin de evaluar el sufrimiento y viabilidad fetal.

Tomas de muestra de sangre se llevan a cabo un día antes del tratamiento y 15 días después del tratamiento para seguir las concentraciones en el plasma de diferentes hormonas y proteínas que indican la salud de la placenta y feto, tal como progesterona, sulfato de estrona y la PAG (Glicoproteína Asociada al Embarazo) . Los animales son seguidos hasta el parte con el fin de evaluar la salud de los becerros neonatos.

Los resultados muestran que las dos inyecciones de cabergolina a intervalos de 48 horas a la dosificación de 25 mcg/kg no provocan ningún aborto; ni tienen ningún efecto peligroso sobre la gestación, o la viabilidad y la salud de los becerros neonatos. No se observó ninguna variación de las hormonas que indique toxicidad placental o fetal en relación con los tratamientos de diferentes dosis.

Además, los animales en general toleraron los tratamientos bien. En conclusión, una administración única o repetida de cabergolina de duración de 48 horas de hasta 25 mcg/kg es por lo menos no riesgosa en vacas en gestación.

Ejemplo 4: Estudio clínico de la eficiencia y la seguridad de abortos de composiciones veterinarias a base de guinagolato en rumiantes : 9 vacas multíparas de la raza Prim'Holstein (aproximadamente 600 kg) que gestan por aproximadamente 7 meses con un nivel de producción de leche de aproximadamente 18 kg son incluidas en este estudio. El estudio es organizado como un "cruce": 2 tratamientos x 2 períodos, con un período de "lavado" de 3 semanas.

Los animales reciben la prueba de tratamiento vía formulaciones inyectables intramusculares .

Prueba de Tratamiento: solución inyectable de 0.5 mg/ml de quinagolato, 1 sola inyección intramuscular de una dosis de 1 a 3 mg/vaca de 1 mi por 100 kg de peso corporal.

Testigo de Tratamiento (Placebo) : Agua para la preparación inyectable, 1 sola inyección intramuscular de un volumen idéntico a aquel de la prueba de tratamiento, esto es, 1 mi por 100 kg.

El seguimiento de la producción de leche es organizado 7 días antes y después del día de tratamiento para cada período, también como la inspección de los abortos similar al Ejemplo 3 se lleva a cabo por toda, la duración del estudio.

Ejemplo 5: Estudio clínico de la eficiencia y la seguridad contra abortos de soluciones veterinarias a base de bromocriptina en rumiantes : 9 vacas multíparas de la raza de Prim'Holstein (aproximadamente 600 kg) que gestan por aproximadamente 7 meses con un nivel de producción de leche de aproximadamente 18 kg son incluidas en el estudio. El . estudio es organizado como un "cruce": 2 tratamientos x 2 períodos, con un período de "lavado" de 3 semanas.

Los animales reciben la prueba de tratamiento vía formulaciones inyectables intramusculares.

Prueba de Tratamiento (bromocriptina) : solución inyectable de 10 mg/ml de bromocriptina, 1 sola inyección intramuscular de una dosis de 100 a 200 mcg/kg que es de 1 mi para 100 a 50 kg de peso corporal.

Testigo de Tratamiento (Placebo) : Agua para la preparación inyectable, 1 sola inyección intramuscular de un volumen que es idéntico a aquel de la prueba de tratamiento, esto es 1 mi para 100 kg.

El seguimiento de la producción de leche es organizado 7 días antes y después del día del tratamiento para cada período, también como la inspección de los abortos similar al Ejemplo 3 se lleva a cabo por toda la duración del estudio.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Una composición veterinaria caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto antiprolactínico agonista de receptores de dopamina para inducir el secado de la lactación de rumiantes y promover la involución mamaria.

2. La composición veterinaria de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición es administrada en una cantidad terapéuticamente efectiva para inducir el secado o la reducción de lactación comprendida entre 5 y 60%, 20 y 50% o entre 25 y 35%.

3. La composición veterinaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la composición es administrada en una cantidad terapéuticamente efectiva sin provocar ningún efecto perjudicial o abortivo sobre los rumiantes en gestación.

4. La composición veterinaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto antiprolactínico' es escogido de entre agonistas del receptor de dopamina ergot-derivados y/o derivados de los mismos .

5. La composición veterinaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agonista de receptor de dopamina ergot-derivado es escogido de cabergolina, metergolina, lisurdina, bromocriptina, ergometrina y/o derivados de los mismos .

6. La composición veterinaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el compuesto antiprolactínico es escogido de entre agonistas del receptor de dopamina no derivado de ergot y/o derivados del mismo .

7. La composición veterinaria de conformidad con la reivindicación' 6, caracterizada porque los agonistas del receptor de dopamina no derivados de ergot son escogidos de entre ropinirol, pramipexol , lrotigotina, lquinagolato , y/o derivados de los mismos .

8. La composición veterinaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición veterinaria es administrada vía parenteral, cutánea o ruta oral.

9. La composición veterinaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición veterinaria es administrada vía inyección.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la composición es administrada como una sola administración vía inyección intramuscular o inyección cutánea.

11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es para promover el bienestar de los rumiantes.

12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es para tratamiento y/o prevención de enfermedades y/o infecciones de las ubres de rumiantes .

13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los rumiantes son mamíferos herbívoros escogidos de entre bovinos, ovinos, cabras, camélidos o bóvidos .

14. El uso de la composición veterinaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es para inducir la reducción de lactación en rumiantes y promover la involución mamaria.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición veterinaria es administrada en una sola dosis terapéuticamente efectiva por rumiante y por tratamiento .

16. El uso de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque la reducción de la lactación es de entre 5 y 60%, 20 y 50% o entre 25 y 35%.

17. El uso de conformidad con las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque la reducción de la lactación es obtenida hasta 7 días después del tratamiento con dicha composición.

18. El uso de conformidad con las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque la reducción de lactación ocurre con respecto a la primera producción de leche y durante la producción de leche subsecuente de los rumiantes tratados .

19. Un kit veterinario caracterizado porque comprende una composición veterinaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en una dosis terapéuticamente efectiva para mejorar el bienestar de los rumiantes.

20. El kit de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende además una hoja de instrucciones en cuanto al modo de operación y modo de administración de la composición veterinaria.

21. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 y 20, caracterizado porque comprende además una hoja de instrucciones en cuanto al modo de operación y modo de administración de la composición veterinaria para inducir el secado de lactación de rumiantes y para promover la involución mamaria.