BR112021011546A2 - Antagonistas de cgrp para tratamento de crises de enxaqueca - Google Patents

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Robert Croop
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Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd.
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Abstract

antagonistas de cgrp para tratamento de crises de enxaqueca. são descritos métodos de tratamento de crise de enxaqueca em pacientes que usam antagonistas de cgrp contra as crises. também são descritos métodos para o tratamento profilático da enxaqueca.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTA- GONISTAS DE CGRP PARA TRATAMENTO DE CRISES DE EN- XAQUECA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] O presente pedido reivindica prioridade e o benefício do Pe- dido Provisório Norte-Americano Nº 62/794665 depositado em 20 de ja- neiro de 2019, Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/844169 depo- sitado em 7 de Mai de 2019, Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/893206 depositado em 29 de agosto de 2019, Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/910284 depositado em 3 de outubro de 2019 e Pedido Provisório Norte-Americano Nº 62/959088 depositado em 9 de janeiro de 2020, o conteúdo de todos os pedidos acima são incorpora- dos ao presente documento na íntegra a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se ao tratamento de pacientes que sofrem de crises de enxaqueca enquanto são tratados com medi- camentos para enxaqueca.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] A enxaqueca é um transtorno crônico e debilitante caracteri- zado por crises recorrentes que duram de quatro a 72 horas com vários sintomas, incluindo dores de cabeça pulsantes, tipicamente unilaterais, de intensidade moderada a intensa, associadas a náuseas ou vômitos e/ou sensibilidade ao som (fonofobia) e sensibilidade à luz (fotofobia). As enxaquecas costumam ser precedidas por sintomas de alerta neuro- lógico transitórios, conhecidos como auras, os quais geralmente envol- vem transtornos visuais, tais como luzes piscando, mas também podem envolver dormência ou formigamento em partes do corpo. A enxaqueca é generalizada e incapacitante. A Migraine Research Foundation classi- fica a enxaqueca como a terceira doença mais prevalente do mundo e o Global Burden of Disease Study 2015 classifica a enxaqueca como a sétima causa específica de deficiência em todo o mundo. De acordo com a Migraine Research Foundation, nos Estados Unidos, aproxima- damente 36 milhões de pessoas sofrem de crises de enxaqueca. En- quanto a maioria dos sofredores experimenta crises de enxaqueca uma ou duas vezes por mês, mais de 4 milhões de pessoas têm enxaqueca crônica, definida como tendo pelo menos 15 dias de dor de cabeça por mês, dos quais pelo menos oito são enxaqueca, por mais de três meses. Outros têm enxaqueca episódica, a qual se caracteriza por experimen- tar menos de 15 dias de enxaqueca por mês. Pessoas com enxaqueca episódica podem progredir para enxaqueca crônica com o tempo. As crises de enxaqueca podem durar quatro horas ou até três dias. Mais de 90 % dos indivíduos que sofrem de crises de enxaqueca são inca- pazes de trabalhar ou funcionar normalmente durante uma crise de en- xaqueca, com muitos apresentando comorbidades tais como depres- são, ansiedade e insônia. Além disso, aqueles que sofrem de enxa- queca frequentemente apresentam náuseas e aversão a consumir ali- mentos ou líquidos durante uma crise.
[0004] O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP) é um neuropeptídeo de 37 aminoácidos que pertence a uma família de peptídeos que inclui calcitonina, adreno- medulina e amilina. Em seres humanos, há duas formas de CGRP (a- CGRP e 13-CGRP) e têm atividades similares. Elas variam quanto a três aminoácidos e exibem distribuição diferencial. Pelo menos dois sub- tipos de receptor de CGRP também podem ser responsáveis por ativi- dades diferenciais. O receptor de CGRP está localizado nas vias de si- nalização da dor, artérias intracranianas e mastócitos e acredita-se que sua ativação desempenhe um papel causal na fisiopatologia da enxa- queca. Por exemplo, pesquisas e estudos clínicos mostraram: os níveis séricos de CGRP são elevados durante as crises de enxaqueca, a infu-
são de CGRP intravenoso produz dor persistente em quem sofre de en- xaqueca e quem não sofre de enxaqueca e o tratamento com fármacos antienxaqueca normaliza a atividade do CGRP.
[0005] O possível envolvimento do CGRP na enxaqueca tem sido a base para o desenvolvimento e testes clínicos de uma série de compos- tos incluindo, por exemplo, olcegepante (Boehringer Ingelheim, Ridgefi- eld, CT), telcagepante (Merck Sharp & Dohme Corp., Kenilworth, NJ), ubrogepante e atogepante (Allergan plc, Dublin, Irlanda), lasmiditano (Eli Lilly and Company, Indianápolis, IN), rimegepante (Biohaven Phar- maceutical Holding Company Ltda., New Haven, CT), galcanezumabe (Eli Lilly and Company, Indianápolis, IN), fremanezumabe (Teva Phar- maceutical Industries, Petah Tikva, Israel), eptinezumabe (Alder Bi- opharmaceuticals, Inc., Bothell, WA) e erenumabe (Amgen Inc., Thou- sand Oaks, CA). Atualmente, os médicos usam vários agentes farma- cológicos para o tratamento agudo da enxaqueca. Um estudo publicado pela American Headache Society em 2015 concluiu que os medicamen- tos considerados eficazes para o tratamento agudo da enxaqueca se enquadravam nas seguintes classes: triptanos, derivados da ergota- mina, anti-inflamatórios não esteroidais ("NSAIDs"), opioides e medica- mentos combinados. O padrão atual de cuidados para o tratamento agudo da enxaqueca é a prescrição de triptanos, os quais são agonistas do receptor de 5-HT 1B/1D de serotonina. Triptanos foram desenvolvi- dos e aprovados para o tratamento agudo da enxaqueca nas últimas duas décadas. A introdução inicial de triptanos representou uma mu- dança em direção a fármacos que têm como alvo mais seletivamente a fisiopatologia suspeita da enxaqueca. Embora os triptanos sejam res- ponsáveis por quase 80 % das terapias antienxaqueca prescritas em visitas em consultórios de profissionais de saúde, questões como um efeito incompleto ou recorrência da cefaleia permanecem limitações clí- nicas importantes. Na verdade, apenas cerca de 30 % dos pacientes dos ensaios clínicos ficam sem dor duas horas após tomar triptanos. Além disso, os triptanos são contraindicados em pacientes que têm do- ença cardiovascular, doença cerebrovascular ou fatores de risco signi- ficativos em virtude da potencial vasoconstrição sistêmica e cerebrovas- cular dos efeitos mediados pelo 5-HT 1B. Além disso, de acordo com um estudo de janeiro de 2017 publicado na revista Headache, estima- se que 2,6 milhões de pessoas que sofrem de enxaqueca nos Estados Unidos têm um evento, condição ou procedimento cardiovascular que limita o potencial dos triptanos como opção de tratamento.
[0006] Alguns pacientes que estão sendo tratados com medicamen- tos para enxaqueca, por exemplo, medicamentos biológicos, tais como anticorpos, por exemplo, galcanezumabe, fremanezumabe, eptinezu- mabe ou erenumabe, podem experimentar crises, sintomas ou episó- dios de enxaqueca, apesar de serem tratados com seus medicamentos atuais para enxaqueca.
[0007] Consequentemente, permanece uma necessidade médica significativa não atendida de um novo medicamento específico para en- xaqueca que forneça benefícios aprimorados ao paciente comparado com as terapias existentes. Mais especificamente, são desejadas tera- pias para tratar pacientes sob tratamento para enxaqueca que sofrem crises, sintomas ou episódios de enxaqueca.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] A presente invenção é dirigida ao tratamento de pacientes que estão passando por um tratamento para enxaqueca que sofrem cri- ses, sintomas ou episódios de enxaqueca. Em virtude da presente in- venção, agora pode ser possível fornecer aos pacientes tratamentos re- lacionados ao GCRP mais eficazes. Os pacientes que sofrem de enxa- queca podem experimentar uma resposta aprimorada em uma ou mais áreas incluindo, por exemplo, ausência de dor ou de sintomas mais in- cômodos.
[0009] Em um aspecto da invenção, é fornecido um método de tra- tamento de enxaqueca episódica em um paciente que está passando por um tratamento subjacente com um medicamento para enxaqueca que experimentou uma crise que resulta em uma dor de cabeça, sin- toma ou episódio de enxaqueca, o dito método incluindo administrar ao paciente uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um antagonista de CGRP contra as crises ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] Em outro aspecto, o medicamento para enxaqueca usado no tratamento subjacente pode ser um produto biológico.
[0011] Em outro aspecto, o produto biológico pode ser um anti- corpo.
[0012] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser selecionado a partir de galcanezumabe-gnlm, fremanezumabe-vfrm, eptinezumabe e erenu- mabe-aooe.
[0013] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser um antagonista de CGRP não biológico.
[0014] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode não incluir um anticorpo, um fragmento de anticorpo ou um peptí- deo.
[0015] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser selecionado a partir de olcegepante, telcagepante, ubroge- pante, atogepante, rimegepante e vazegepante.
[0016] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser selecionado a partir de ubrogepante, rimegepante e vazege- pante.
[0017] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante ou atogepante.
[0018] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante.
[0019] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser vazegepante.
[0020] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser galcanezumabe- gnlm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante ou atogepante.
[0021] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser galcanezumabe- gnlm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante.
[0022] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser galcanezumabe- gnlm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser vazegepante.
[0023] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser fremanezumabe- vfrm, e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante ou atogepante.
[0024] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser fremanezumabe- vfrm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante.
[0025] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser fremanezumabe- vfrm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser vazegepante.
[0026] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser eptinezumabe, e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante ou atoge- pante.
[0027] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser eptinezumabe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante.
[0028] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser eptinezumabe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser vazegepante.
[0029] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser erenumabe-aooe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante ou ato- gepante.
[0030] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser erenumabe-aooe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante.
[0031] Em outro aspecto, o anticorpo pode ser erenumabe-aooe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser vazegepante.
[0032] Em outro aspecto, o medicamento para enxaqueca usado no tratamento subjacente pode incluir um triptano e um anticorpo.
[0033] Em outro aspecto, o triptano pode ser selecionado a partir de rizatriptano, sumatriptano, naratriptano, eletriptano, donitriptano, almo- triptano, frovatriptano, avitriptano e zolmitriptano.
[0034] Em outro aspecto, o triptano pode ser diferente de rizatrip- tano, sumatriptano, naratriptano, eletriptano, donitriptano, almotriptano, frovatriptano, avitriptano ou zolmitriptano.
[0035] Em outro aspecto, o tratamento subjacente pode ser um tra- tamento com pelo menos um fármaco diferente de triptano.
[0036] Em outro aspecto, o tratamento subjacente pode ocorrer du- rante uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove se- manas, dez semanas, onze semanas ou doze ou mais semanas.
[0037] Em outro aspecto, o paciente pode experimentar uma fre- quência reduzida ou gravidade reduzida da enxaqueca após o trata- mento com o antagonista de CGRP.
[0038] Em outro aspecto, a enxaqueca, sintoma ou episódio pode ser selecionado a partir de sinusite, náusea, nasofarangite, fotofobia, alterações de apetite, cognição e dificuldades de concentração, extre- midades frias, diarreia ou outras alterações intestinais, excitação ou irri- tabilidade, fadiga, micção frequente, alterações de memória, fraqueza, bocejo, alongamento, visão de pontos brilhantes ou flashes de luz, perda de visão, visão de pontos escuros, sensação de formigamento, problemas de fala, afasia, zumbido, estase gástrica, dor pulsátil ou late- jante em um ou ambos os lados da cabeça, extrema sensibilidade à luz (fotofobia), sons (fonofobia) ou cheiros, piora da dor durante atividade física e vômitos, dor abdominal ou azia, perda de apetite, tontura, visão turva e desmaios.
[0039] Em outro aspecto, a enxaqueca, sintoma ou episódio pode estar presente após o tratamento com pelo menos um fármaco de trip- tano e pelo menos um anticorpo.
[0040] Em outro aspecto, a enxaqueca, sintoma ou episódio pode ser reduzido após o tratamento com o antagonista de CGRP.
[0041] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP pode ser admi- nistrado em uma dose de cerca de 1-1000 mg por dia.
[0042] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP pode ser admi- nistrado em uma dose de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 750 ou 1000 mg por dia.
[0043] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP pode ser admi- nistrado através da via oral.
[0044] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP pode ser admi- nistrado através da via intranasal.
[0045] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 50 mg ou 100 mg de ubrogepante ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo equivalente, em potência, a cerca de 50 mg ou 100 mg de ubrogepante.
[0046] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 75 mg de rimegepante ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo equivalente, em potência, a cerca de 75 mg de rimegepante.
[0047] Em outro aspecto, o rimegepante pode estar na forma de um sal hemissulfato sesqui-hidratado.
[0048] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode estar na forma de um comprimido.
[0049] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode estar na forma de uma cápsula.
[0050] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 50-60 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 30-35 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 2-7% em peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 3-7 % em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,1- 1,0% em peso de estearato de magnésio.
[0051] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 57,1% em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 33,4% em peso de celulose microcristalina, cerca de 4,0% em peso de hidroxipropil celulose, cerca de 5,0% em peso de cros- carmelose sódica e cerca de 0,5% em peso de estearato de magnésio.
[0052] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode estar na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral.
[0053] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir a partir de cerca de 70-80% em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 10-20% em peso de gelatina de peixe, cerca de 10-20% em peso de um material de enchimento e 0,1-5,0% em peso de um flavorizante.
[0054] Em outro aspecto, o material de enchimento pode ser mani- tol.
[0055] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode ser uma composição seca por pulverização.
[0056] Em outro aspecto, a composição seca por pulverização pode incluir acetato de succinato de hipermelose e uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um antagonista de CGRP contra as crises ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0057] Em outro aspecto, o produto biológico pode ser uma proteína neurotóxica.
[0058] Em outro aspecto, a proteína neurotóxica pode ser toxina bo- tulínica.
[0059] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser selecionado a partir de olcegepante, telcagepante, ubroge- pante, atogepante, rimegepante e vazegepante.
[0060] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante.
[0061] Em outro aspecto, o rimegepante pode estar na forma de um sal hemissulfato sesqui-hidratado.
[0062] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 50-60 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 30-35 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 2-7 % em peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 3-7 % em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,1- 1,0 % em peso de estearato de magnésio.
[0063] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 57,1% em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 33,4% em peso de celulose microcristalina, cerca de 4,0% em peso de hidroxipropil celulose, cerca de 5,0% em peso de cros- carmelose sódica e cerca de 0,5% em peso de estearato de magnésio.
[0064] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode estar na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral.
[0065] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir a partir de cerca de 70-80% em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 10-20% em peso de gelatina de peixe, cerca de 10-20% em peso de um material de enchimento e 0,1-5,0% em peso de um flavorizante.
[0066] Em outro aspecto, o material de enchimento pode ser mani- tol.
[0067] Em outro aspecto, o produto biológico pode ser uma proteína neurotóxica e um anticorpo.
[0068] Em outro aspecto, a proteína neurotóxica pode ser toxina bo- tulínica e o anticorpo pode ser selecionado a partir de galcanezumabe- gnlm, fremanezumabe-vfrm, eptinezumabe e erenumabe-aooe.
[0069] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser selecionado a partir de olcegepante, telcagepante, ubroge- pante, atogepante, rimegepante e vazegepante.
[0070] Em outro aspecto, o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante.
[0071] Em outro aspecto, o rimegepante pode estar na forma de um sal hemissulfato sesqui-hidratado.
[0072] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 50-60 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 30-35 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 2-7 % em peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 3-7 % em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,1- 1,0 % em peso de estearato de magnésio.
[0073] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 57,1 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 33,4 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 4,0 % em peso de hidroxipropil celulose, cerca de 5,0 % em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,5 % em peso de estearato de mag- nésio.
[0074] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode estar na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral.
[0075] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir a partir de cerca de 70-80 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 10-20 % em peso de gelatina de peixe, cerca de 10-20 % em peso de um material de enchimento e 0,1-5,0 % em peso de um flavorizante.
[0076] Em outro aspecto, o material de enchimento pode ser mani- tol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0077] A descrição detalhada a seguir é fornecida para auxiliar aqueles versados na técnica na prática da presente invenção. Aqueles versados na técnica podem fazer modificações e variações nas modali- dades descritas no presente documento sem se afastar do espírito ou escopo da presente invenção. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence. A terminolo- gia usada na descrição é para descrever modalidades particulares ape- nas e não se destina a ser limitativa.
[0078] Conforme usado no presente pedido, exceto se expressa- mente indicado de outra forma, cada um dos termos a seguir deve ter o significado apresentado abaixo. Definições adicionais são apresentadas em todo o pedido. Nos casos onde um termo não é especificamente definido no presente documento, este termo recebe um significado re- conhecido por aqueles versados na técnica, aplicando este termo no contexto de seu uso na descrição da presente invenção.
[0079] Os artigos "um" e "uma" referem-se a um(a) ou mais de um(a) (ou seja, a pelo menos um(a)) do objeto gramatical do artigo, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A título de exem- plo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0080] O termo "cerca de" refere-se a um valor ou composição que está dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor ou composição particular, conforme determinado por aqueles versados na técnica a qual dependerá, em parte, de como o valor ou composição é medido ou determinado, ou seja, as limitações do sistema de medição. Por exem- plo, "cerca de" pode significar dentro de 1 ou mais de 1 desvio padrão de acordo com a prática na técnica. Alternativamente, "cerca de" pode significar uma faixa de até 10 % ou 20 % (isto é, ± 10 % ou ± 20 %). Por exemplo, cerca de 3 mg pode incluir qualquer número entre 2,7 mg e
3,3 mg (para 10 %) ou entre 2,4 mg e 3,6 mg (para 20 %). Além disso, particularmente em relação a sistemas ou processos biológicos, os termos podem significar até uma ordem de magnitude ou até 5 vezes um valor. Quando valores ou composições particulares são fornecidos no pedido e nas reivindicações, a menos que indicado de outra forma, o significado de "cerca de" deve ser assumido como estando dentro de uma faixa de erro aceitável para este valor ou composição particular.
[0081] Conforme usado no presente documento, o termo "adminis- trar" refere-se à introdução física de uma composição que compreende um agente terapêutico a um indivíduo usando qualquer um dos vários métodos e sistemas de distribuição conhecidos por aqueles versados na técnica. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes e/ou ao longo de um ou mais perío- dos prolongados e pode ser uma dose terapeuticamente eficaz ou uma dose subterapêutica.
[0082] Conforme usado no presente documento, o termo "biológico" refere-se a moléculas que são obtidas ou podem ser obtidas por meio do uso de métodos biológicos, comumente células de mamíferos ou plantas, bactérias, insetos ou leveduras. Os produtos resultantes são comumente proteínas, mas podem ser ácidos nucleicos, carboidratos ou uma combinação de vários tipos de moléculas. Os produtos biológi- cos comumente, mas não necessariamente, caem em categorias funci- onais gerais de anticorpos monoclonais, citocinas, fatores de cresci- mento, enzimas, peptídeos e proteínas (incluindo proteínas neurotóxi- cas) que são focadas em alvos específicos. Em cada categoria, o pro- duto biológico pode ter como alvo a sinalização ou molécula efetora ou seu receptor. Os biológicos são comumente moléculas grandes com um peso molecular de 100 kDaltons ou mais, 110 kDaltons ou mais, 120 kDaltons ou mais, 130 kDaltons ou mais, 140 kDaltons ou mais, ou 150 kDaltons ou mais, mas não estão limitados aos mesmos. Produtos bio- lógicos também incluem moléculas biossimilares (ou biologicamente si- milares), as quais são entidades moleculares que são estruturalmente similares e não têm diferenças clinicamente significativas em termos de segurança, pureza e potência de produtos biológicos conhecidos.
[0083] Conforme usado no presente documento, o termo "anti- corpo" (Ab) refere-se a, sem limitação, uma imunoglobulina glicopro- teica que se liga especificamente a um antígeno e compreende pelo menos duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interconec- tadas através de ligações de dissulfeto, ou uma porção de ligação ao antígeno da mesma. Cada cadeia H compreende uma região variável de cadeia pesada (abreviada no presente documento como VH) e uma região constante de cadeia pesada. A região constante de cadeia pe- sada compreende três domínios constantes, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve compreende uma região variável de cadeia leve (abreviada no presente documento como VL) e uma região constante de cadeia leve. A região constante de cadeia leve compreende um domínio cons- tante, CL. As regiões VH e VL podem ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complemen- taridade (CDRs), intercaladas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões estruturais (FR). Cada VH e VL compreende três CDRs e quatro FRs arranjadas, a partir do terminal amino para o termi- nal carboxila, na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. As regiões variáveis das cadeias pesada e leve contêm um domí- nio de ligação que interage com um antígeno. As regiões constantes dos anticorpos podem mediar a ligação da imunoglobulina aos tecidos ou fatores do hospedeiro, incluindo várias células do sistema imune (por exemplo, células efetoras) e o primeiro componente (C1q) do sistema de complemento clássico.
[0084] Uma imunoglobulina pode ser derivada de qualquer um dos isotipos comumente conhecidos incluindo, porém sem limitações, IgA, IgA secretora, IgG e IgM. Subclasses de IgG também são bem conhe- cidas daqueles versados na técnica e incluem, porém sem limitações, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 humana. Conforme usado no presente docu- mento, o termo "isotipo" refere-se, sem limitação, à classe ou subclasse de um anticorpo (por exemplo, IgM ou IgG1) que é codificada pelos ge- nes da região constante de cadeia pesada. Em determinadas modalida- des, um ou mais aminoácidos do isotipo podem sofrer mutação para alterar a função efetora. Conforme usado no presente documento, o termo "anticorpo" inclui, a título de exemplo, Abs de ocorrência natural e de ocorrência não natural; Abs monoclonais e policlonais; Abs quimé- ricos e humanizados; Abs humanos ou não humanos; Abs totalmente sintéticos; e anticorpos com uma única cadeia. Um anticorpo não hu- mano pode ser humanizado por meio de métodos recombinantes para reduzir sua imunogenicidade no homem. Onde não expressamente de- clarado, e a menos que o contexto indique o contrário, o termo "anti- corpo" também inclui um fragmento de ligação a antígeno ou uma por- ção de ligação a antígeno de qualquer uma das imunoglobulinas supra- citadas e inclui um fragmento ou porção monovalente e divalente, e um anticorpo com uma única cadeia.
[0085] Conforme usado no presente documento, os termos "toxina botulínica" e "botulínica", também denominada como "Botox", significam uma neurotoxina produzida por Clostridium botulinum, bem como uma toxina botulínica, fragmentos, variantes ou quimeras da mesma produ- zidas de forma recombinante por uma espécie não Clostridial. A frase "toxina botulínica", conforme usado no presente documento, abrange a toxina botulínica do sorotipo A (BoNT/A), a toxina botulínica do sorotipo B (BoNT/B), a toxina botulínica do sorotipo C (BoNT/C), a toxina botulí- nica do sorotipo D (BoNT/D ), a toxina botulínica do sorotipo E (BoNT/E), a toxina botulínica do sorotipo F (BoNT/F), a toxina botulínica do sorotipo G (BoNT/G), a toxina botulínica do sorotipo H (BoNT/H), a toxina botulínica do sorotipo X (BoNT/X ), a toxina botulínica do sorotipo En (BoNT/En) e toxinas botulínicas de mosaico e/ou seus subtipos e quaisquer outros tipos de subtipos das mesmas, ou quaisquer proteínas remanipuladas, análogos, derivados, homólogos, partes, subpartes, va- riantes ou versões, em cada caso, de qualquer um dos anteriores. Con- forme usado no presente documento, "toxina botulínica" também abrange uma "toxina botulínica modificada". Além disso, "toxina botulí- nica", conforme usado no presente documento, também abrange um complexo de toxina botulínica (por exemplo, os complexos de 300, 600 e 900 kDa), bem como o componente neurotóxico da toxina botulínica (150 kDa) que não está associado às proteínas complexas.
[0086] Conforme usado no presente documento, o termo "anticorpo quimérico" refere-se, sem limitação, a um anticorpo no qual as regiões variáveis são derivadas de uma espécie e as regiões constantes são derivadas de outra espécie, tal como um anticorpo no qual as regiões variáveis são derivadas de um anticorpo de camundongo e as regiões constantes são derivadas de um anticorpo humano.
[0087] Conforme usado no presente documento, os termos "em combinação com" e "em conjunto com" referem-se à administração de uma modalidade de tratamento além de outra modalidade de trata- mento. Como tal, "em combinação com" ou "em conjunto com" refere- se à administração de uma modalidade de tratamento antes, durante ou após a administração da outra modalidade de tratamento ao indivíduo.
[0088] Conforme usado no presente documento, o termo "anticorpo humano" (HuMAb) refere-se, sem limitação, a um anticorpo que tem re- giões variáveis nas quais tanto as regiões estruturais como as CDRs são derivadas de sequências de imunoglobulina da linhagem germina- tiva humana. Além disso, se o anticorpo contém uma região constante, a região constante também é derivada de sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana. Os anticorpos humanos da invenção podem incluir resíduos de aminoácidos não codificados por sequências de imunoglobulina da linhagem germinativa humana (por exemplo, mu- tações introduzidas através de mutagênese aleatória ou sítio-especí- fica in vitro ou mutação somática in vivo). No entanto, o termo "anticorpo humano", conforme usado no presente documento, não se destina a in- cluir anticorpos nos quais as sequências de CDR derivadas da linhagem germinativa de outra espécie de mamífero, tal como um camundongo, foram enxertadas em sequências estruturais humanas. Os termos anti- corpos "humanos" e anticorpos "totalmente humanos" são usados como sinônimos.
[0089] Conforme usado no presente documento, o termo "anticorpo humanizado" refere-se, sem limitação, a um anticorpo no qual alguns, a maioria ou todos os aminoácidos fora dos domínios de CDR de um an- ticorpo não humano são substituídos pelos aminoácidos corresponden- tes derivados de imunoglobulinas humanas. Em uma modalidade de uma forma humanizada de um anticorpo, alguns, a maioria ou todos os aminoácidos fora dos domínios de CDR foram substituídos por aminoá- cidos de imunoglobulinas humanas, enquanto que alguns, a maioria ou todos os aminoácidos dentro de uma ou mais regiões CDR estão inal- terados. Pequenas adições, eliminações, inserções, substituições ou modificações de aminoácidos são permissíveis, contanto que não anu- lem a capacidade do anticorpo de se ligar a um antígeno particular. Um anticorpo "humanizado" retém uma especificidade antigênica similar àquela do anticorpo original. Os termos anticorpos "humanizados" e an- ticorpos "totalmente humanizados" são usados como sinônimos.
[0090] Conforme usado no presente documento, o termo "anticorpo monoclonal" ("mAb") refere-se, sem limitação, a uma preparação não natural de moléculas de anticorpo de composição molecular única, ou seja, moléculas de anticorpo cujas sequências primárias são essencial- mente idênticas e que exibem um especificidade e afinidade de ligação únicas por um epítopo particular. Um mAb é um exemplo de um anti- corpo isolado. Os mAbs podem ser produzidos através de técnicas de hibridoma, recombinantes, transgênicas ou outras conhecidas por aque- les versados na técnica.
[0091] Conforme usado no presente documento, o termo "sal far- maceuticamente aceitável" refere-se a uma forma de sal de um ou mais dos compostos ou profármacos descritos no presente documento que são apresentados para aumentar a solubilidade do composto no suco gástrico ou gastroentérico do trato gastrintestinal do paciente, a fim de para promover a dissolução e a biodisponibilidade dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, quando aplicável. Sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcali- nos, tais como potássio e sódio, metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio, magnésio e amônio, dentre vários outros ácidos e bases bem conhecidos na técnica farmacêutica.
[0092] Conforme usado no presente documento, os termos "indiví- duo" e "paciente" referem-se a qualquer animal humano ou não hu- mano. O termo "animal não humano" inclui, porém sem limitações, ver- tebrados, tais como primatas não humanos, ovelhas, cães e roedores, tais como camundongos, ratos e porquinhos-da-índia. Em algumas mo- dalidades, o indivíduo é um ser humano. Os termos "indivíduo" e "paci- ente" são usados indistintamente no presente documento.
[0093] Conforme usado no presente documento, os termos "quanti- dade eficaz", "quantidade terapeuticamente eficaz", "dosagem terapeu- ticamente eficaz" e "dose terapeuticamente eficaz" de um agente (tam- bém algumas vezes denominado no presente documento como um "fár- maco") referem-se a qualquer quantidade do agente a qual, quando usado individualmente ou em combinação com outro agente, protege um indivíduo contra o início de uma doença ou promove a regressão da doença evidenciada por uma diminuição na gravidade dos sintomas da doença, um aumento na frequência e duração dos períodos sem sinto- mas da doença ou uma prevenção do comprometimento ou incapaci- dade em virtude de aflição da doença. A quantidade terapeuticamente eficaz de um agente pode ser avaliada usando uma variedade de méto- dos conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como em seres humanos durante ensaios clínicos, em sistemas de modelo animal pre- ditivos de eficácia em seres humanos ou avaliando a atividade do agente em ensaios in vitro.
[0094] Conforme usado no presente documento, o termo "trata- mento" refere-se a qualquer tratamento de uma condição ou doença em um indivíduo e pode incluir: (i) prevenir a ocorrência da doença ou con- dição no indivíduo que possa estar predisposto às doenças e, mas ainda não foi diagnosticado como portador; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu desenvolvimento; aliviar a doença ou condição, isto é, causar a regressão da condição; ou (iii) melhorar ou aliviar as condições causadas pela doença, isto é, os sintomas da doença. O tra- tamento pode ser usado em combinação com outras terapias padrão ou individualmente. O tratamento ou "terapia" de um indivíduo também in- clui qualquer tipo de intervenção ou processo realizado em, ou a admi- nistração de um agente a, o indivíduo com o objetivo de reverter, aliviar, melhorar, inibir, desacelerar ou prevenir o início, progressão, desenvol- vimento, gravidade ou recorrência de um sintoma, complicação ou con- dição, ou indícios bioquímicos associados a uma doença.
[0095] Em relação à dor de cabeça, "tratamento" é uma abordagem para obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Para fins da pre- sente invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, po- rém sem limitações, um ou mais dos seguintes: melhora em qualquer aspecto de uma dor de cabeça, incluindo diminuição da gravidade, alívio da intensidade da dor e outros sintomas associados, redução da fre- quência de recorrência, aumento da qualidade de vida de quem sofre de dor de cabeça e diminuição da dose de outros medicamentos neces- sários para tratar a dor de cabeça. Para enxaqueca, outros sintomas associados incluem, porém sem limitações, náusea, vômito e sensibili- dade à luz, som e/ou movimento. Para cefaleia em salvas, outros sinto- mas associados incluem, porém sem limitações, inchaço sob ou ao re- dor dos olhos, lágrimas excessivas, olhos vermelhos, rinorreia ou con- gestão nasal e rosto avermelhado.
[0096] Conforme usado no presente documento, o termo "redução da incidência" de dor de cabeça significa qualquer redução da gravidade (a qual pode incluir a redução da necessidade e/ou quantidade de (por exemplo, exposição a) outros fármacos e/ou terapias geralmente usa- das para esta condição incluindo, por exemplo, ergotamina, di-hidroer- gotamina ou triptanos para enxaqueca), duração e/ou frequência (inclu- indo, por exemplo, retardar ou aumentar o tempo para a próxima crise episódica em um indivíduo). Conforme é entendido por aqueles versa- dos na técnica, os indivíduos podem variar em termos de sua resposta ao tratamento e, como tal, por exemplo, um "método de redução da in- cidência de dor de cabeça em um indivíduo" reflete a administração do rimegepante com base em uma expectativa razoável de que tal admi- nistração possa provavelmente causar tal redução na incidência na- quele indivíduo em particular.
[0097] Conforme usado no presente documento, o termo "melhorar" a dor de cabeça ou um ou mais sintomas de dor de cabeça significa uma diminuição ou melhora de um ou mais sintomas de dor de cabeça comparado com a ausência de administração de um tratamento. "Me- lhorar" também inclui diminuição ou redução na duração de um sintoma.
[0098] Conforme usado no presente documento, o termo "retardar"
o desenvolvimento da dor de cabeça significa adiar, impedir, abrandar, retardar, estabilizar e/ou adiar a progressão da doença. Este retardo pode ser de vários períodos de tempo, dependendo do histórico da do- ença e/ou dos indivíduos que estão sendo tratados. Conforme é evi- dente para aqueles versados na técnica, um retardo suficiente ou signi- ficativo pode, na verdade, abranger a prevenção, pelo fato de que o in- divíduo não desenvolve dor de cabeça (por exemplo, enxaqueca). Um método que "retarda" o desenvolvimento do sintoma é aquele que reduz a probabilidade de desenvolver o sintoma em um determinado intervalo de tempo e/ou reduz a extensão dos sintomas em um determinado in- tervalo de tempo quando comparado à ausência de uso do método. Es- tas comparações normalmente são com base em estudos clínicos, usando um número estatisticamente significativo de indivíduos.
[0099] Conforme usado no presente documento, o termo "desenvol- vimento" ou "progressão" da dor de cabeça significa manifestações ini- ciais e/ou subsequente progressão da doença. O desenvolvimento de dor de cabeça pode ser detectado e avaliado usando métodos clínicos padrão bem conhecidos na técnica. No entanto, desenvolvimento re- fere-se também à progressão que pode ser indetectável. Para fins da presente invenção, desenvolvimento ou progressão refere-se ao curso biológico dos sintomas. "Desenvolvimento" inclui ocorrência, recorrên- cia e início. Conforme usado no presente documento, "início" ou "ocor- rência" de dor de cabeça inclui início e/ou recorrência.
[0100] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de enxaqueca em um paciente que está passando por um tratamento subjacente com um medicamento para enxaqueca que experimentou um avanço que resulta em uma enxaqueca, sintoma ou episódio, em que o método inclui administrar ao paciente uma composição farmacêu- tica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de CGRP contra as crises ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0101] Conforme usado no presente documento, o termo "enxa- queca episódica" refere-se a uma enxaqueca, sintoma ou episódio que ocorre quando um paciente está passando atualmente por um trata- mento ou passou anteriormente por um tratamento com um medica- mento antienxaqueca. A enxaqueca, sintoma ou episódio pode incluir sinusite, náusea, nasofarangite, fotofobia, alterações de apetite, cogni- ção e dificuldades de concentração, extremidades frias, diarreia ou ou- tras alterações intestinais, excitação ou irritabilidade, fadiga, micção fre- quente, alterações de memória, fraqueza, bocejos, alongamento, visua- lização de pontos brilhantes ou flashes de luz, perda de visão, visuali- zação de pontos escuros, sensação de formigamento, problemas de fala, afasia, zumbido, estase gástrica, dor pulsante ou latejante em um ou ambos os lados da cabeça, extrema sensibilidade à luz (fotofobia), sons (fonofobia) ou cheiros, piora da dor durante atividade física e vô- mitos, dor abdominal ou azia, perda de apetite, tontura, visão turva ou desmaios. Um paciente pode ter um ou mais das enxaquecas, sintomas ou episódios acima.
[0102] Os medicamentos subjacentes para a enxaqueca que um determinado paciente pode tomar de acordo com a presente invenção não são limitados. O medicamento para enxaqueca subjacente tomado por um paciente que pode apresentar crise de enxaqueca pode ser um antagonista de GCRP ou pode operar através de outro mecanismo. Em um aspecto, a presente invenção é dirigida a pacientes que estão tomando medicamentos para enxaqueca que são produtos biológicos, isto é, anticorpos, fragmentos de anticorpos ou peptídeos. Tais produtos biológicos compreendem moléculas que têm uma massa maior do que cerca de 900 Daltons, por exemplo, maior do que 1100 Daltons, maior do que 1300 Daltons, maior do que 1500 Daltons, maior do que 5000 Daltons, maior do que 10000 Daltons, maior do que 50000 Daltons ou maior do que 100.000 Daltons. Exemplos de produtos biológicos comer- cialmente disponíveis ou atualmente sob estudo para o tratamento da enxaqueca incluem os seguintes. EMGALITY™ (galcanezumabe-gnlm), disponível a partir da Eli Lilly and Company, é um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado específico para o ligante peptídico relacionado ao gene de calcitonina (CGRP). O galcanezumabe-gnlm é produzido em células de ovário de hamster Chinês (CHO) através da tecnologia de DNA recombinante. O galcanezumabe-gnlm é composto por duas ca- deias leves capa de imunoglobulina idênticas e duas cadeias pesadas gama de imunoglobulina idênticas e tem um peso molecular total de aproximadamente 147 kDa. A injeção de AJOVYTM (fremanezumabe- vfrm), disponível a partir da Teva Pharmaceutical Industries, é um anti- corpo monoclonal IgG2Da/capa totalmente humanizado específico para o ligante peptídico relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). O fre- manezumabe-vfrm é produzido através da tecnologia de DNA recombi- nante em células de ovário de hamster Chinês (CHO). O anticorpo con- siste em 1324 aminoácidos e tem um peso molecular de aproximada- mente 148 kDa. O eptinezumabe, em desenvolvimento pela Alder Bi- opharmaceuticals, Inc., é um anticorpo IgG1 totalmente humanizado fa- bricado com levedura (Pichia pastoris). A injeção AIMOVIGTM (erenu- mabe-aooe), disponível a partir da Amgen Inc., é um anticorpo mono- clonal de imunoglobulina G2 (IgG2) humana que tem ligação de alta afi- nidade ao receptor peptídico relacionado ao gene da calcitonina. O ere- numabe-aooe é produzido usando a tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster Chinês (CHO). Ele é composto por 2 cadeias pesadas, cada uma contendo 456 aminoácidos, e 2 cadeias le- ves da subclasse lambda, cada uma contendo 216 aminoácidos, com um peso molecular aproximado de 150 kDa.
[0103] Quando um paciente que está passando por um tratamento para enxaqueca passa por uma crise, por exemplo, tem uma enxa- queca, as opções de tratamento podem ser limitadas, particularmente para pacientes que estão sendo tratados com produtos biológicos. Al- guns pacientes podem tomar medicamentos comuns, tais como tripta- nos ou NSAIDs, na tentativa de obter alívio da crise de enxaqueca. No entanto, estes medicamentos podem não ser muito eficazes.
[0104] De acordo com a presente invenção, os pacientes que estão sofrendo de uma crise de enxaqueca tomam um antagonista de CGRP para as crises. Os antagonistas de CGRP para o tratamento da enxa- queca episódica de acordo com a presente invenção são, de preferên- cia, antagonistas não biológicos de CGRP. Mais especificamente, os antagonistas não biológicos de CGRP da presente invenção, de prefe- rência, não contêm anticorpos, fragmentos de anticorpos ou peptídeos. De preferência, os antagonistas de CGRP para uso no tratamento da enxaqueca episódica de acordo com a presente invenção contêm mo- léculas com uma massa de menos de cerca de 900 Daltons, isto é, pe- quenas moléculas. Exemplos de tais antagonistas não biológicos de CGRP incluem olcegepante, telcagepante, ubrogepante, atogepante, ri- megepante e vazegepante.
[0105] O rimegepante tem a fórmula química C28H28F2N6O3 e o nome IUPAC [(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetra-hi- dro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il]-4-(2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)piperidina-1-carboxilato. O rimegepante também é conhecido e deno- minado no presente documento como BHV-3000.
[0106] A estrutura do rimegepante é:
[0107] O rimegepante é descrito, por exemplo, no documento WO 2011/046997 publicado em 21 de abril de 2011. Em um aspecto prefe- rido da invenção, o rimegepante está presente na forma de um sal he- missulfato sesqui-hidratado. Esta forma de sal preferida é descrita no documento WO 2013/130402 publicado em 6 de setembro de 2013.
[0108] A fórmula química da forma de sal é C28H28F2N6O3 • 0.5 H2SO4 • 1,5 H2O e a estrutura é a seguinte:
[0109] Outro antagonista de CGRP é o vazegepante, o qual é des- crito no documento WO 2011/123232 publicado em 6 de outubro de 2011 e tem a seguinte estrutura (também conhecido como BHV-3500):
[0110] Outro antagonista do CGRP é o ubrogepante, o qual tem a seguinte estrutura:
[0111] Outro antagonista do CGRP é o atogepante, o qual tem a seguinte estrutura:
[0112] Outro antagonista de CGRP é o olcegepante, o qual tem a seguinte estrutura:
[0113] Tipicamente, de acordo com a presente invenção, o antago- nista de CGRP tomado para tratar a crise de enxaqueca é administrado na forma de uma composição farmacêutica. Descrições da presente in- venção são fornecidas depois em relação ao rimegepante, embora tais descrições possam ser aplicadas a outros antagonistas de CGRP para o tratamento da enxaqueca, por exemplo, ubrogepante, atogepante e vazegepante.
[0114] Em um aspecto da presente invenção, o anticorpo pode ser galcanezumabe-gnlm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante ou atogepante. Em outro aspecto, o anticorpo pode ser galcanezumabe-gnlm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante. Em outro aspecto, o anticorpo pode ser galcanezu- mabe-gnlm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser vazege- pante. Em outro aspecto, o anticorpo pode ser fremanezumabe-vfrm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante ou ato- gepante. Em outro aspecto, o anticorpo pode ser fremanezumabe-vfrm e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante. Em outro aspecto, o anticorpo pode ser fremanezumabe-vfrm e o antago- nista de CGRP contra as crises pode ser vazegepante. Em outro as- pecto, o anticorpo pode ser eptinezumabe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante ou atogepante. Em outro as- pecto, o anticorpo pode ser eptinezumabe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante. Em outro aspecto, o anticorpo pode ser eptinezumabe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser vazegepante. Em outro aspecto, o anticorpo pode ser erenumabe- aooe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante ou atogepante. Em outro aspecto, o anticorpo pode ser erenumabe- aooe e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser rimegepante. Em outro aspecto, o anticorpo pode ser erenumabe-aooe e o antago- nista de CGRP contra as crises pode ser vazegepante.
[0115] Em outro aspecto da presente invenção, o medicamento para enxaqueca usado no tratamento subjacente pode incluir um trip- tano e um anticorpo, e o antagonista de CGRP contra as crises pode ser ubrogepante, atogepante, rimegepante ou vazegepante. Em um as- pecto, o triptano é selecionado a partir de rizatriptano, sumatriptano, na-
ratriptano, eletriptano, donitriptano, almotriptano, frovatriptano, avitrip- tano e zolmitriptano. Em outro aspecto, o triptano é diferente de rizatrip- tano, sumatriptano, naratriptano, eletriptano, donitriptano, almotriptano, frovatriptano, avitriptano ou zolmitriptano. Em outro aspecto, o trata- mento subjacente é um tratamento com pelo menos um fármaco dife- rente de triptano.
[0116] Em outro aspecto, o tratamento subjacente ocorre durante uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco se- manas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas, dez semanas, onze semanas ou doze ou mais semanas. O paciente pode apresentar frequência reduzida ou gravidade reduzida da enxaqueca após o tratamento com o antagonista de CGRP.
[0117] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em qualquer forma de dosagem adequada incluindo, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, unguentos, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis.
[0118] As composições farmacêuticas da presente invenção que compreendem rimegepante também incluem, tipicamente, outros carre- adores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, revestimentos, desinte- grantes, componentes de camada de barreira, deslizantes, agentes co- rantes, intensificadores de solubilidade, agentes gelificantes, materiais de enchimento, proteínas, cofatores, emulsificantes, agentes solubili- zantes, agentes de suspensão, flavorizantes, conservantes e misturas dos mesmos. Aqueles versados na técnica saberão que outros carrea- dores e/ou excipientes farmaceuticamente aceiteis podem ser incluídos nas formulações de acordo com a invenção. A escolha dos excipientes dependerá das características das composições e da natureza de ou- tros compostos farmacologicamente ativos na formulação. Excipientes apropriados são conhecidos por aqueles versados na técnica (consulte
Handbook of Pharmaceutical Excipients, quinta edição, 2005 editado por Rowe et al., McGraw Hill) e têm sido usados para produzir uma nova formulação sublingual com propriedades inesperadas.
[0119] Exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados na preparação das composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir, porém sem limitações, materiais de enchimento, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, me- tilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, po- livinilpirrolidona (PVP), talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sin- téticos, polióis, ácido algínico, soluções tamponadas com fosfato, emul- sificantes, solução salina isotônica, água apirogênica e combinações dos mesmos. Se desejado, agentes desintegrantes podem ser combi- nados também, e agentes desintegrantes exemplificativos podem ser, porém sem limitações, polivinilpirrolidona reticulada, ágar ou ácido algí- nico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Em um aspecto da invenção, o agente flavorizante é selecionado a partir de menta, hor- telã-pimenta, frutas vermelhas, cerejas, mentol e agentes flavorizantes de cloreto de sódio e combinações dos mesmos. Em um aspecto da invenção, o adoçante é selecionado a partir de açúcar, sucralose, as- partame, acessulfame, neotame e combinações dos mesmos.
[0120] Em geral, as composições farmacêuticas da presente inven- ção podem ser fabricadas através de métodos convencionais conheci- dos na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento, liofilização e assim por diante.
[0121] Em um aspecto, o antagonista de CGRP é administrado em uma dose a partir de cerca de 1-1000 mg por dia. Em outro aspecto, o antagonista de CGRP é administrado em uma dose a partir de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 750 ou 1000 mg por dia. Em um aspecto, o antagonista de CGRP pode ser administrado através da via oral. Em outro aspecto, o antago- nista de CGRP pode ser administrado através da via intranasal.
[0122] Em um aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 50 mg ou 100 mg de ubrogepante ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo equivalente, em potência, a cerca de 50 mg ou 100 mg de ubrogepante. Em outro aspecto, a composição farmacêu- tica pode incluir cerca de 75 mg de rimegepante ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo equivalente, em potência, a cerca de 75 mg de rimegepante. O rimegepante pode estar na forma de um sal he- missulfato sesqui-hidratado. A composição farmacêutica pode estar na forma de um comprimido ou uma cápsula.
[0123] Em um aspecto da invenção, as composições farmacêuticas são preparadas na forma de dosagem de dispersão rápida moldada só- lida oral, conforme descrito na Patente Norte-Americana N° 9.192.580, depositada em 24 de novembro de 2015. A frase "forma de dosagem de dispersão rápida" refere-se a composições que desintegram ou disper- sam em 1 a 60 segundos, de preferência 1 a 30 segundos, mais prefe- rivelmente 1 a 10 segundos e, particularmente, 2 a 8 segundos, após serem colocadas em contato com um fluido. O fluido é, de preferência, aquele encontrado na cavidade oral, isto é, saliva, conforme na admi- nistração oral.
[0124] Em uma modalidade preferida, as composições da invenção são formas de dosagem sólidas de dispersão rápida que compreendem uma rede sólida do ingrediente ativo, rimegepante e um carreador solú- vel em água ou dispersível em água que contém gelatina de peixe. Con- sequentemente, o carreador é inerte em relação ao ingrediente ativo. A rede é obtida ao sublimar o solvente a partir de uma composição no estado sólido, a composição compreendendo o ingrediente ativo e uma solução do carreador no solvente. As formas de dosagem de acordo com a invenção podem ser preparadas de acordo com o processo des- crito em Gregory et al., Patente Britânica Nº 1.548.022, usando gelatina de peixe como carreador. Consequentemente, uma composição inicial (ou mistura) que compreende o ingrediente ativo e uma solução do car- reador gelatina de peixe em um solvente é preparada, seguido por su- blimação. A sublimação é, de preferência, realizada por meio de liofili- zação da composição. A composição pode estar contida em um molde durante o processo de liofilização para produzir uma forma sólida em qualquer formato desejado. O molde pode ser resfriado usando nitrogê- nio líquido ou dióxido de carbono sólido em uma etapa preliminar antes de deposição da composição no mesmo. Depois de congelar o molde e a composição, eles são submetidos à pressão reduzida e, se desejado, aplicação controlada de calor para auxiliar na sublimação do solvente. A pressão reduzida aplicada no processo pode ser inferior a cerca de 4 mm Hg, de preferência inferior a cerca de 0,3 mm Hg. As composições liofilizadas podem, então, ser removidas do molde se desejado ou ar- mazenadas no mesmo até uso posterior.
[0125] Quando o processo é usado com ingredientes ativos e gela- tina de peixe como o carreador, uma forma de dosagem sólida de dis- persão rápida é produzida tendo as vantagens associadas ao uso da gelatina de peixe descrita no presente documento. Em geral, a gelatina de peixe é categorizada como proveniente de fontes de peixes de água fria e quente e como sendo da variedade gelificante ou não gelificante. A variedade não gelificante de gelatina de peixe, comparado com a ge- latina de peixe e gelatina bovina, contém um menor teor de aminoácidos prolina e hidroxiprolina, os quais são conhecidos por estarem associa- dos a propriedades de reticulação e capacidade de gelificação. A gela-
tina de peixe não gelificante pode permanecer em concentrações de so- lução de até cerca de 40 %, bem como em temperaturas tão baixas quanto 20 °C. Em um aspecto da invenção, a gelatina de peixe usada de acordo com a invenção é, de preferência, obtida a partir de fontes de peixe de água fria e é o tipo de gelatina de peixe que não pode ser congelada. Mais preferivelmente, em um aspecto da invenção, a forma não hidrolisada de gelatina de peixe não gelificante é usada. Em uma modalidade alternativa, pode ser usada gelatina de peixe não hidroli- sada e seca por pulverização. Gelatinas de peixe adequadas para uso na invenção estão comercialmente disponíveis.
[0126] As composições de acordo com a invenção também podem conter, além do ingrediente ativo e carreador gelatina de peixe, outros agentes formadores de matriz e componentes secundários. Agentes for- madores de matriz adequados para uso na presente invenção incluem materiais derivados de proteínas animais ou vegetais, tais como outras gelatinas, dextrinas e proteínas de sementes de soja, trigo e psílio; go- mas, tais como acácia, guar, ágar e xantana; polissacarídeos; alginatos; carboximetilceluloses; carrageninas; dextranas; pectinas; polímeros sin- téticos, tal como polivinilpirrolidona; e complexos de polipeptídeo/prote- ína ou polissacarídeo, tais como complexos de gelatina-acácia.
[0127] Outros materiais que também podem ser incorporados nas composições de dissolução rápida da presente invenção incluem açú- cares, tais como manitol, dextrose, lactose, galactose e trealose; açúca- res cíclicos, tal como ciclodextrina; sais inorgânicos, tais como fosfato de sódio, cloreto de sódio e silicatos de alumínio; e aminoácidos com 2 a 12 átomos de carbono, tais como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutâmico, L hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina e L-fenilala- nina. Um ou mais agentes formadores de matriz podem ser incorpora- dos na solução ou suspensão antes de solidificação (congelamento). O agente formador de matriz pode estar presente além de um tensoativo ou com a exclusão de um tensoativo. Além de formar a matriz, o agente formador de matriz pode ajudar a manter a dispersão de qualquer ingre- diente ativo na solução de suspensão. Isto é especialmente útil no caso de agentes ativos que não são suficientemente solúveis em água e de- vem, portanto, ser suspensos em vez de dissolvidos. Componentes se- cundários, tais como conservantes, antioxidantes, tensoativos, intensifi- cadores de viscosidade, agentes corantes, agentes flavorizantes, modi- ficadores de pH, adoçantes ou agentes de mascaramento de sabor tam- bém podem ser incorporados nas composições de dissolução rápida. Agentes corantes adequados incluem óxidos de ferro vermelho, preto e amarelo e corantes FD&C, tais como FD&C Blue Nº 2 e FD&C Red Nº 40 disponíveis a partir da Ellis & Everard. Agentes flavorizantes adequa- dos incluem os flavorizantes de menta, framboesa, alcaçuz, laranja, li- mão, toranja, caramelo, baunilha, cereja e uva e combinações dos mes- mos. Modificadores de pH adequados incluem os ácidos e bases co- mestíveis, tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido maleico e hidróxido de sódio. Adoçantes adequados in- cluem, por exemplo, sucralose, aspartame, acessulfame K e taumatina. Agentes de mascaramento de sabor adequados incluem, por exemplo, bicarbonato de sódio, resinas de troca iônica, compostos de inclusão de ciclodextrina, adsorbatos ou ativos microencapsulados.
[0128] As vias típicas de administração das composições farmacêu- ticas da invenção incluem, sem limitação, oral, tópica, transdérmica, ina- lação, parentérica, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. O termo "parentérica", conforme usado no presente documento, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intraesternal ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas de acordo com de- terminadas modalidades da presente invenção são formuladas de modo a permitir que os ingredientes ativos contidos nas mesmas estejam bio-
disponíveis após administração da composição a um paciente. As com- posições que serão administradas a um indivíduo ou paciente podem assumir a forma de uma ou mais unidades de dosagem. Métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para aqueles versados nesta técnica; por exemplo, consulte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edição (Phila- delphia College of Pharmacy and Science, 2000).
[0129] As composições sólidas normalmente são formuladas em unidades de dosagem que fornecem a partir de cerca de 1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo por dose. Alguns exemplos de unidades de dosagem sólidas são 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 37,5 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg, 500 mg, 600 mg e 1000 mg. As faixas de dosagem típicas de acordo com a presente invenção incluem cerca de 10-600 mg, 25-300 mg, 25-150 mg, 50-100 mg, 60-90 mg e 70-80 mg. As composi- ções líquidas estão, em geral, em uma faixa de dosagem unitária de 1- 100 mg/mL. Alguns exemplos de unidades de dosagem líquidas são 0,1 mg/mL, 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL e 100 mg/mL.
[0130] Em um aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 50-60 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 30-35 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 2-7 % em peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 3-7% em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,1- 1,0% em peso de estearato de magnésio. Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir cerca de 57,1% em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 33,4% em peso de celulose microcristalina, cerca de 4,0% em peso de hidroxipropil celulose, cerca de 5,0% em peso de cros- carmelose sódica e cerca de 0,5% em peso de estearato de magnésio. Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir a partir de cerca de 70-80% em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 10-20% em peso de gelatina de peixe, cerca de 10-20%
em peso de um material de enchimento e 0,1-5,0 % em peso de um flavorizante.
[0131] Em outro aspecto, o material de enchimento pode ser mani- tol.
[0132] Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode ser uma composição seca por pulverização.
[0133] Em outro aspecto, a composição seca por pulverização pode incluir acetato de succinato de hipermelose e uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um antagonista de CGRP contra as crises, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, a compo- sição seca por pulverização pode incluir ubrogepante. Uma matriz que contém ubrogepante pode ser preparada através de secagem por pul- verização de uma solução de ubrogepante e succinato de acetato de hipromelose tipo LG (Shin Etsu, artigo de comércio), misturando o gra- nulado seco com vários excipientes e prensando a mistura em compri- midos, conforme descrito na Publicação de Patente Norte-Americana N° 2018/0092899 publicada em 5 de abril de 2018.
[0134] Em algumas modalidades, um método pode incluir adminis- trar a um indivíduo um ou mais agentes adicionais simultânea ou se- quencialmente com o rimegepante. Em algumas modalidades, um agente adicional pode ser um medicamento antienxaqueca (por exem- plo, agonistas de 5-HT1, triptanos, alcaloides da cravagem do centeio, opiáceos, antagonistas adrenérgicos, NSAIDs ou anticorpos) conheci- dos na técnica. Em algumas modalidades, um efeito terapêutico pode ser maior comparado com o uso de rimegepante ou um ou mais agentes adicionais individualmente. Consequentemente, um efeito sinérgico en- tre o rimegepante e um ou mais agentes adicionais pode ser alcançado. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes adicionais podem ser tomados por um indivíduo profilaticamente.
[0135] Em um aspecto, a invenção também fornece kits para uso nos presentes métodos. Os kits podem incluir um ou mais recipientes que compreendem uma composição farmacêutica descrita no presente documento e instruções para uso de acordo com qualquer um dos mé- todos descritos no presente documento. Em geral, estas instruções compreendem uma descrição da administração da composição farma- cêutica para tratar, melhorar ou prevenir a dor de cabeça (tal como en- xaqueca) ou outro transtorno mediado por CRGP, de acordo com qual- quer um dos métodos descritos no presente documento. O kit pode, por exemplo, compreender uma descrição da seleção de um indivíduo ade- quado para o tratamento com base na identificação se este indivíduo tem dor de cabeça ou se o indivíduo está em risco de ter dor de cabeça. As instruções normalmente são fornecidas na forma de uma bula ou rótulo, de acordo com os requisitos do órgão regulador com autoridade que tem jurisdição onde a composição farmacêutica deve ser fornecida aos pacientes.
EXEMPLOS
[0136] Os exemplos a seguir ilustram a invenção e não se destinam limitar o âmbito da invenção. EXEMPLO 1
[0137] Fabricação de Comprimidos - Um lote é preparado para fabricar comprimidos que contém uma dose de 75 mg de rimegepante como segue. A composição do lote é apresentada na Tabela 1 a seguir. Os comprimidos são feitos a partir do lote conforme indicado. Tabela 1 Quantidade por Quantidade por lote de Percentagem Ingrediente comprimido 100.000 comprimidos por comprimido (mg) (g) Intragranular Rimegepante (como hemissulfato sesqui- 57,11 85,67 8575,5 hidratado equivalente a 75 mg como base) Celulose microcristalina, NF 13,39 20,09 2,011,0 Hidroxipropil Celulose), USP/NF (Klucel 4,00 6,00 600,6 EXF PHARM) Croscarmelose sódica NF 2,50 3,75 375,4 Água purificada USP q.s. N/A 01 Sólidos Dispensados Intragranulares 11562 Extragranular Celulose microcristalina NF 20,00 30,00 3,003,0 Croscarmelose sódica NF 2,50 3,75 375,4
Estearato de magnésio NF 0,50 0,75 75,08 Núcleo total do comprimido 100,0 150 15015 1
[0138] Água purificada é removida no processo. A quantidade ex- cedente é dispensada. A porção consumida é documentada. Sólidos dispensados intragranulares não incluem água.
[0139] O hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante e todos os excipientes são pesados. Passar o hemissulfato sesqui-hidratado de ri- megepante, celulose microcristalina (porção intragranular), hidroxipropi- lcelulose e croscarmelose sódica (porção intragranular) através de uma peneira de malha 20.
[0140] Carregar a mistura peneirada de 2 em um granulador ade- quado equipado com uma tigela de tamanho apropriado e misturar a seco durante 10 minutos. Ajustar a velocidade do impulsor para baixa e desligar o cortador.
[0141] Enquanto mistura, equipar o granulador com uma ponta de pulverização e adicionar água purificada até que o ponto final seja al- cançado.
[0142] Misturar a massa úmida durante 30 segundos com o impul- sor ajustado para baixo e o cortador ajustado para baixo.
[0143] Descarregar a massa úmida na câmara de expansão do se- cador de leito fluido. Secar para atingir a LOD de < 2 %.
[0144] Moer os grânulos secos usando o Comil com uma peneira (0,075R) e espaçador (0,050) apropriados. Executar análises de distri- buição de tamanho de partícula e densidade a granel e vazada. Regis- trar os resultados. Calcular o Índice de Carr e a média do Índice de Carr a partir de duas amostras.
[0145] Calcular o rendimento fracionário. Recalcular as quantidades extragranulares.
[0146] Passar a celulose microcristalina e a croscarmelose por uma peneira de malha 20.
[0147] Combinar a granulação moída com a celulose microcristalina recalculada (porção extragranular), croscarmelose sódica (porção ex- tragranular) em um saco de 2 pés cúbicos e misturar por 150 rotações.
[0148] Passar o estearato de magnésio pela peneira de malha 30.
[0149] Adicionar o estearato de magnésio filtrado ao conteúdo da bolsa de 2 pés cúbicos e misturar por 75 revoluções.
[0150] Coletar amostras de uniformidade de mistura por plano.
[0151] Executar análises de densidade e tamanho de partícula em massa e vazada e calcular o Índice de Carr.
[0152] Descarregar em um recipiente adequado e pesar.
[0153] Configurar a prensa rotativa para comprimidos de 716 esta- ções com ferramentas planas côncavas redondas de 7 mm. Ajustar o número de estações conforme necessário.
[0154] Ajustar a prensa para atingir as seguintes especificações para os comprimidos: Friabilidade de ≤ 0,3% de perda; Dureza de 10- 14 kP; Espessura de 3,60-4,10 mm; e desintegração de ≥ 2:30 minutos.
[0155] Conduzir os testes em processo da seguinte forma:
[0156] Friabilidade e desintegração do comprimido no início, meio e fim da operação.
[0157] Dureza do comprimido, espessura do comprimido, pesos in- dividuais dos comprimidos, pesos médios dos comprimidos e aparência em intervalos de 15 minutos.
[0158] Passar os comprimidos por um despolpador e detector de metais.
[0159] Embalar os comprimidos em sacos duplos de PE em um re- cipiente adequado. EXEMPLO 2
[0160] Ensaio Clínico - BHV3000-201: Estudo de segurança de ró- tulo aberto no tratamento agudo de enxaqueca (Identificador ClinicalTri- als.gov: NCT 03266588)
[0161] Um estudo clínico de fase 2/3 é conduzido com cerca de
2.000 participantes, como segue. Descrição do Estudo Breve Sumário:
[0162] O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e tolerabili- dade do BHV-3000 (rimegepante). Condição ou doença Intervenção/tratamento Fase Enxaqueca Fármaco: Rimegepante Fase 2/ Fase 3 Design de Estudo: Tipo de estudo: Intervencional (ensaio clínico) Inscrição estimada: 2000 participantes Modelo de intervenção: atribuição de grupo único Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto) Objetivo principal: Tratamento Título oficial: Um estudo multicêntrico e aberto de segurança de longo prazo do BHV- 3000 no tratamento agudo de enxaqueca Data real de início do estudo: 30 de agosto de 2017 Data estimada de conclusão primária: Julho de 2019 Data estimada de conclusão do estudo: Julho de 2019 Braço e Intervenções Braço Intervenção/tratamento Experimental: Rimegepante Fármaco: Rimegepante Comprimido oral de 75 mg Outro Nome: BHV3000 Medidas de Resultado Medidas de Resultado Primário:
[0163] Avaliar a segurança e tolerabilidade do rimegepante (BHV- 3000) ao medir a frequência e gravidade dos eventos adversos e des- continuações em virtude de eventos adversos [Período de tempo: 52 semanas] Número de indivíduos com eventos adversos emergentes do tratamento avaliados por meio de testes laboratoriais, ECGs, achados de exames físicos (segurança e tolerabilidade)
Medidas de Resultado Secundário:
[0164] ALT ou AST > 3x ULN com bilirrubina total > 2x ULN [Período de tempo: 52 semanas] testes de função hepática elevados
[0165] Eventos adversos relacionados ao fígado e eventos adver- sos relacionados ao fígado que levam à descontinuação [Período de tempo: 52 semanas] eventos adversos relacionados ao fígado
[0166] Mais detalhes sobre o estudo clínico, incluindo critérios de elegibilidade, contatos e locais, e mais informações podem ser encon- trados em www.clinicaltrials.gov para ClinicalTrials.gov, Identificador: NCT03266588. EXEMPLO 3
[0167] Os resultados do ensaio clínico descrito no Exemplo 2 são resumidos como segue. O estudo BHV-3000-201 demonstrou resulta- dos positivos iniciais. A análise provisória (corte do banco de dados de 21 de novembro de 2018) demonstrou que a segurança e tolerabilidade da dosagem de longo prazo do rimegepante em pacientes com enxa- queca é consistente com o perfil observado nos estudos de Fase 1-3 até o momento. Os pacientes foram autorizados a tratar crises de enxa- queca de todas as gravidades (leve a grave) até uma vez por dia durante um ano inteiro. Os resultados iniciais para segurança e tolerabilidade hepática de 75 mg de rimegepante em participantes do estudo são com base na revisão de eventos adversos e testes regulares de função he- pática programados. Os dados hepáticos provisórios foram revisados por um painel externo e independente de especialistas em fígado. Não houve casos de fígado avaliados como provavelmente relacionados ao fármaco em estudo e não foram identificados casos da Lei de Hy. O painel concluiu que não houve nenhum sinal de segurança do fígado detectado até o momento, incluindo um subconjunto de pacientes com dosagem quase diária ( 15 doses/mês). No total, observou-se que, comparado com os ensaios de enxaqueca com outros fármacos que não o rimegepante, houve uma incidência muito baixa de elevações gerais de anormalidades nos testes de função hepática em pacientes tratados com rimegepante (1,0 % de incidência de ALT sérica ou AST > 3x LSN). Os indivíduos continuarão a participar do Estudo 201 com análises de dados adicionais a serem enviadas no NDA e atualizações de segu- rança necessárias de 120 dias.
[0168] Surpreendentemente, além da análise de segurança provi- sória, os dados preliminares abertos sobre a frequência da dor de ca- beça do Estudo 201 mostram que a dosagem intermitente de 75 mg de rimegepante está associada a uma redução nos dias de enxaqueca por mês, ou seja, 30 dias, sugerindo um efeito preventivo do rimegepante. Em uma análise exploratória no Estudo 201, os pacientes que tiveram 15 ou mais crises de enxaqueca dia/mês durante o período de observa- ção padrão de cuidados, ou seja, antes do início do tratamento com ri- megepante, demonstraram uma redução média de 4 dias nas dores de cabeça/mês durante 12 semanas de dosagem intermitente com 75 mg de rimegepante. Aproximadamente 40 % dos pacientes que tiveram 15 ou mais dias de dor de cabeça/mês durante o período de observação mostraram uma redução de pelo menos 30 % ou mais em seu número mensal de dias de dor de cabeça em 12 semanas de tratamento com rimegepante. As reduções no número médio de dias de dor de cabeça por mês foram observadas desde o primeiro mês e continuaram nos meses subsequentes de terapia. EXEMPLO 4 Tratamento Inovador de Pacientes
[0169] Determinados indivíduos no estudo descrito no Exemplo 2 estavam passando por um tratamento com um inibidor biológico de CGRP, erenumabe-aooe. Os registros das crises de enxaqueca são mostrados nas Tabelas 2-6 abaixo. Os indivíduos que experimentaram as crises receberam rimegepante. Surpreendentemente, os indivíduos que receberam rimegepante obtiveram alívio da enxaqueca sem a ne- cessidade de tomar outros medicamentos, tais como triptanos ou NSAIDs.
[0170] Tabela 2 Toma medica- Toma outra mento do es- Número Tem enxa- medicação ID Indivíduo Linha de tempo de relatório Gravidade tudo de com- queca [Fase de ob- [Fase de trata- primidos servação] mento] 1196 04 Dez de 2017 19:12:00 Sim Moderada Sim - - 1196 05 Dez de 2017 21:14:00 Sim Moderada Sim - - 1196 06 Dez de 2017 21:16:00 Sim Moderada Sim - - 1196 07 Dez de 2017 20:31:00 Sim Moderada Sim - - 1196 08 Dez de 2017 21:19:00 Sim Moderada Sim - - 1196 09 Dez de 2017 21:15:00 Não - - - - 1196 10 Dez de 2017 22:10:00 Não - - - - 1196 11 Dez de 2017 21:08:00 Não - - - - 1196 13 Dez de 2017 20:56:00 Não - - - - 1196 14 Dez de 2017 23:06:00 Sim Moderada Sim - - 1196 16 Dez de 2017 21:18:00 Não - - - - 1196 17 Dez de 2017 21:04:00 Não - - - - 1196 18 Dez de 2017 23:50:00 Não - - - - 1196 19 Dez de 2017 22:01:00 Não - - - - 1196 20 Dez de 2017 21:02:00 Não - - - - 1196 21 Dez de 2017 22:49:00 Sim Leve Sim - - 1196 22 Dez de 2017 21:00:00 Sim Moderada Sim - - 1196 23 Dez de 2017 22:53:00 Sim Moderada Sim - - 1196 24 Dez de 2017 22:40:00 Não - - - - 1196 25 Dez de 2017 21:02:00 Não - - - - 1196 26 Dez de 2017 21:19:00 Não - - - - 1196 27 Dez de 2017 21:10:00 Não - - - - 1196 28 Dez de 2017 22:21:00 Sim Moderada Sim - - 1196 29 Dez de 2017 21:00:00 Não - - - - 1196 30 Dez de 2017 21:01:00 Sim Moderada Sim - - 1196 31 Dez de 2017 22:12:00 Sim Leve Sim - - 1196 01 Jan de 2018 21:01:00 Não - - - - 1196 02 Jan de 2018 21:49:00 Não - - - - 1196 03 Jan de 2018 21:12:00 Não - - - - 1196 04 Jan de 2018 21:30:00 Não - - - - 1196 05 Jan de 2018 20:49:00 Sim Moderada - Não - 1196 06 Jan de 2018 21:00:00 Não - - Não - 1196 07 Jan de 2018 21:03:00 Não - - Não - 1196 08 Jan de 2018 21:09:00 Não - - Não - 1196 09 Jan de 2018 23:02:00 Não - - Não - 1196 10 Jan de 2018 21:00:00 Não - - Não - 1196 11 Jan de 2018 21:41:00 Não - - Não - 1196 12 Jan de 2018 21:01:00 Sim Leve - Sim 1 1196 14 Jan de 2018 21:33:00 Não - - Não - 1196 15 Jan de 2018 21:14:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 16 Jan de 2018 21:50:00 Não - - Não - 1196 17 Jan de 2018 20:42:00 Não - - Não - 1196 18 Jan de 2018 21:10:00 Não - - Não - 1196 19 Jan de 2018 21:37:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 20 Jan de 2018 22:05:00 Não - - Não - 1196 21 Jan de 2018 21:04:00 Não - - Não - 1196 22 Jan de 2018 21:18:00 Sim Leve - Sim 1 1196 23 Jan de 2018 21:36:00 Não - - Não - 1196 24 Jan de 2018 20:25:00 Sim Leve - Sim 1 1196 25 Jan de 2018 21:31:00 Não - - Não - 1196 26 Jan de 2018 20:57:00 Não - - Não - 1196 27 Jan de 2018 21:05:00 Não - - Não - 1196 28 Jan de 2018 21:09:00 Não - - Não - 1196 29 Jan de 2018 21:09:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 30 Jan de 2018 21:44:00 Não - - Não - 1196 31 Jan de 2018 21:06:00 Não - - Não - 1196 01 Fev de 2018 22:25:00 Não - - Não - 1196 02 Fev de 2018 21:01:00 Não - - Não - 1196 03 Fev de 2018 21:09:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 04 Fev de 2018 21:23:00 Não - - Não - 1196 05 Fev de 2018 21:02:00 Não - - Não - 1196 06 Fev de 2018 21:01:00 Não - - Não - 1196 07 Fev de 2018 20:07:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 08 Fev de 2018 21:20:00 Não - - Não -
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1196 04 Maio de 2018 21:10:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 05 Maio de 2018 21:17:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 06 Maio de 2018 21:03:00 Não - - Não - 1196 07 Maio de 2018 21:13:00 Não - - Não - 1196 08 Maio de 2018 21:05:00 Não - - Não - 1196 09 Maio de 2018 20:36:00 Não - - Não - 1196 10 Maio de 2018 20:48:00 Não - - Não - 1196 11 Maio de 2018 22:44:00 Não - - Não - 1196 12 Maio de 2018 22:25:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 13 Maio de 2018 21:04:00 Não - - Não - 1196 14 Maio de 2018 20:17:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 15 Maio de 2018 21:15:00 Não - - Não - 1196 16 Maio de 2018 20:45:00 Não - - Não - 1196 17 Maio de 2018 21:01:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 18 Maio de 2018 22:38:00 Não - - Não - 1196 19 Maio de 2018 22:02:00 Não - - Não - 1196 20 Maio de 2018 21:21:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 21 Maio de 2018 21:01:00 Não - - Não - 1196 22 Maio de 2018 20:53:00 Sim Leve - Sim 1 1196 23 Maio de 2018 21:24:00 Não - - Não - 1196 24 Maio de 2018 21:10:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 25 Maio de 2018 21:00:00 Não - - Não - 1196 26 Maio de 2018 22:06:00 Não - - Não - 1196 27 Maio de 2018 22:14:00 Não - - Não - 1196 28 Maio de 2018 21:03:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 29 Maio de 2018 20:30:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 30 Maio de 2018 20:37:00 Não - - Não - 1196 31 Maio de 2018 21:49:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 01 Jun de 2018 22:00:00 Não - - Não - 1196 03 Jun de 2018 21:04:00 Não - - Não - 1196 04 Jun de 2018 21:08:00 Não - - Não - 1196 05 Jun de 2018 21:04:00 Não - - Não - 1196 06 Jun de 2018 21:15:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 08 Jun de 2018 20:59:00 Não - - Não - 1196 09 Jun de 2018 21:20:00 Não - - Não - 1196 10 Jun de 2018 22:57:00 Não - - Não - 1196 11 Jun de 2018 21:04:00 Não - - Não - 1196 12 Jun de 2018 21:04:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 14 Jun de 2018 21:15:00 Não - - Não - 1196 16 Jun de 2018 22:06:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 17 Jun de 2018 21:17:00 Não - - Não - 1196 18 Jun de 2018 11:47:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 18 Jun de 2018 21:12:00 Não - - Não - 1196 19 Jun de 2018 20:31:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 20 Jun de 2018 22:09:00 Não - - Não - 1196 21 Jun de 2018 22:11:00 Não - - Não - 1196 22 Jun de 2018 21:33:00 Não - - Não - 1196 23 Jun de 2018 21:45:00 Não - - Não - 1196 24 Jun de 2018 21:46:00 Não - - Não - 1196 25 Jun de 2018 21:03:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 26 Jun de 2018 21:20:00 Não - - Não - 1196 27 Jun de 2018 21:50:00 Não - - Não - 1196 28 Jun de 2018 21:04:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 29 Jun de 2018 21:19:00 Não - - Não - 1196 30 Jun de 2018 22:03:00 Não - - Não - 1196 01 Jul de 2018 21:21:00 Sim Leve - Sim 1 1196 02 Jul de 2018 21:16:00 Não - - Não - 1196 03 Jul de 2018 21:46:00 Não - - Não - 1196 04 Jul de 2018 21:48:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 07 Jul de 2018 21:23:00 Sim Grave - Sim 1 1196 08 Jul de 2018 21:02:00 Não - - Não - 1196 09 Jul de 2018 22:30:00 Não - - Não - 1196 10 Jul de 2018 21:30:00 Não - - Não - 1196 11 Jul de 2018 21:17:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 12 Jul de 2018 21:35:00 Não - - Não - 1196 13 Jul de 2018 22:28:00 Não - - Não - 1196 15 Jul de 2018 21:15:00 Não - - Não - 1196 16 Jul de 2018 21:14:00 Sim Moderada - Sim 1 1196 17 Jul de 2018 21:12:00 Não - - Não - 1196 18 Jul de 2018 20:33:00 Não - - Não - 1196 19 Jul de 2018 21:33:00 Não - - Não - 1196 20 Jul de 2018 21:10:00 Sim Grave - Sim 1 1196 21 Jul de 2018 21:31:00 Não - - Não - 1196 22 Jul de 2018 20:41:00 Não - - Não - 1196 23 Jul de 2018 11:48:00 Não - - Não - 1196 23 Jul de 2018 12:48:00 Sim Moderada - Sim 1
[0171] O indivíduo 1196 é uma mulher caucasiana de 50 anos com histórico de 2-8 crises de enxaqueca (sem aura) por mês desde os 25 anos de idade.
O medicamento anterior usado para tratar sua dor de cabeça foi sumatriptano, eletriptano, ibuprofeno, paracetamol, tritartrato de hidrocodona e metilprednisolona.
Além disso, ela tem recebido inje- ções de erenumabe-aooe desde 23 de julho de 2018 e injeções de Bo- tox desde 26 de Maio de 2017 a 07 de Maio de 2018. Tabela 3 Toma outra medica- Toma medicamento do ID Indi- Linha de tempo de relató- Tem en- Gravi- Número de ção [Fase de observa- estudo [Fase de trata- víduo rio xaqueca dade comprimidos ção] mento] 2099 12 Abr de 2018 18:17:00 Sim Moderada Sim - - 2099 13 Abr de 2018 18:16:00 Sim Grave Sim - - 2099 14 Abr de 2018 18:03:00 Sim Moderada Sim - - 2099 15 Abr de 2018 18:03:00 Sim Leve Não - - 2099 16 Abr de 2018 19:20:00 Sim Moderada Sim - - 2099 17 Abr de 2018 19:27:00 Não - - - - 2099 18 Abr de 2018 19:51:00 Sim Grave Sim - - 2099 19 Abr de 2018 19:05:00 Sim Grave Sim - - 2099 20 Abr de 2018 18:22:00 Sim Grave Sim - - 2099 21 Abr de 2018 18:45:00 Sim Leve Sim - - 2099 22 Abr de 2018 18:13:00 Sim Moderada Sim - - 2099 23 Abr de 2018 18:30:00 Não - - - - 2099 24 Abr de 2018 21:45:00 Sim Leve Sim - - 2099 25 Abr de 2018 19:54:00 Não - - - - 2099 26 Abr de 2018 22:32:00 Não - - - - 2099 27 Abr de 2018 18:04:00 Sim Leve Sim - - 2099 28 Abr de 2018 18:05:00 Não - - - - 2099 01 Maio de 2018 18:00:00 Sim Leve Não - - 2099 02 Maio de 2018 18:02:00 Sim Moderada Sim - - 2099 03 Maio de 2018 18:02:00 Não - - - - 2099 04 Maio de 2018 18:28:00 Sim Moderada Sim - - 2099 05 Maio de 2018 18:02:00 Não - - - - 2099 06 Maio de 2018 18:01:00 Sim Grave Sim - - 2099 07 Maio de 2018 19:21:00 Não - - - - 2099 08 Maio de 2018 19:18:00 Sim Grave Sim - - 2099 09 Maio de 2018 19:55:00 Sim Leve Sim - - 2099 10 Maio de 2018 23:31:00 Não - - Não - 2099 11 Maio de 2018 19:43:00 Sim Moderada - Sim 1 2099 12 Maio de 2018 18:01:00 Sim Grave - Sim 1 2099 13 Maio de 2018 18:02:00 Sim Leve - Sim 1 2099 14 Maio de 2018 18:01:00 Sim Leve - Sim 1 2099 15 Maio de 2018 21:30:00 Não - - Não - 2099 16 Maio de 2018 23:33:00 Não - - Não - 2099 17 Maio de 2018 19:37:00 Não - - Não - 2099 18 Maio de 2018 18:30:00 Sim Leve - Sim 1 2099 19 Maio de 2018 18:04:00 Sim Leve - Sim 1 2099 21 Maio de 2018 19:17:00 Sim Leve - Sim 1 2099 22 Maio de 2018 23:19:00 Não - - Não - 2099 23 Maio de 2018 20:13:00 Sim Grave - Sim 1 2099 24 Maio de 2018 21:22:00 Não - - Não - 2099 25 Maio de 2018 18:16:00 Sim Moderada - Sim 1 2099 26 Maio de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2099 27 Maio de 2018 18:32:00 Não - - Não - 2099 28 Maio de 2018 18:45:00 Sim Moderada - Sim 1 2099 29 Maio de 2018 20:59:00 Não - - Não - 2099 30 Maio de 2018 19:36:00 Sim Grave - Sim 1 2099 31 Maio de 2018 18:42:00 Não - - Não - 2099 03 Jun de 2018 18:59:00 Sim Moderada - Sim 1 2099 04 Jun de 2018 19:37:00 Não - - Não - 2099 05 Jun de 2018 19:53:00 Não - - Não - 2099 06 Jun de 2018 19:28:00 Não - - Não - 2099 07 Jun de 2018 18:19:00 Sim Moderada - Sim 1 2099 08 Jun de 2018 18:19:00 Não - - Não - 2099 09 Jun de 2018 18:04:00 Sim Moderada - Sim 1 2099 10 Jun de 2018 18:16:00 Sim Leve - Sim 1 2099 11 Jun de 2018 19:21:00 Não - - Não - 2099 13 Jun de 2018 19:36:00 Não - - Não - 2099 14 Jun de 2018 19:41:00 Sim Leve - Sim 1 2099 15 Jun de 2018 23:33:00 Não - - Não - 2099 16 Jun de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2099 17 Jun de 2018 18:15:00 Sim Grave - Sim 1 2099 18 Jun de 2018 20:57:00 Não - - Não - 2099 19 Jun de 2018 19:32:00 Não - - Não - 2099 20 Jun de 2018 18:32:00 Não - - Não - 2099 21 Jun de 2018 19:30:00 Não - - Não -
2099 23 Jun de 2018 18:03:00 Não - - Não - 2099 24 Jun de 2018 18:36:00 Não - - Não - 2099 25 Jun de 2018 18:32:00 Não - - Não - 2099 26 Jun de 2018 19:01:00 Não - - Não - 2099 27 Jun de 2018 18:12:00 Não - - Não - 2099 29 Jun de 2018 19:13:00 Não - - Não - 2099 30 Jun de 2018 23:42:00 Sim Grave - Sim 1 2099 01 Jul de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1 2099 03 Jul de 2018 18:02:00 Não - - Não - 2099 04 Jul de 2018 22:28:00 Sim Grave - Sim 1 2099 05 Jul de 2018 18:33:00 Não - - Não - 2099 06 Jul de 2018 18:11:00 Não - - Não - 2099 07 Jul de 2018 23:31:00 Não - - Não - 2099 08 Jul de 2018 18:20:00 Não - - Não - 2099 09 Jul de 2018 18:32:00 Não - - Não - 2099 10 Jul de 2018 19:55:00 Sim Grave - Sim 1 2099 11 Jul de 2018 20:21:00 Não - - Não - 2099 13 Jul de 2018 22:08:00 Não - - Não - 2099 15 Jul de 2018 19:46:00 Não - - Não - 2099 16 Jul de 2018 18:16:00 Sim Leve - Sim 1 2099 17 Jul de 2018 18:26:00 Não - - Não - 2099 18 Jul de 2018 21:06:00 Não - - Não - 2099 19 Jul de 2018 19:39:00 Sim Grave - Sim 1 2099 20 Jul de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1 2099 21 Jul de 2018 18:16:00 Não - - Não - 2099 22 Jul de 2018 19:53:00 Não - - Não - 2099 23 Jul de 2018 19:14:00 Sim Leve - Sim 1 2099 24 Jul de 2018 20:02:00 Não - - Não - 2099 25 Jul de 2018 20:55:00 Sim Leve - Sim 1 2099 26 Jul de 2018 09:16:00 Não - - Não -
[0172] O indivíduo 2099 é um homem caucasiano de 53 anos com histórico de 9-14 crises de enxaqueca por mês, que tem recebido inje- ções de erenumabe-aooe. Tabela 4 Toma outra medi- Toma medicamento Número de Tem en- ID Indivíduo Linha de tempo de relatório Gravidade cação [Fase de do estudo [Fase de comprimi- xaqueca observação] tratamento] dos 2120 17 Abr de 2018 18:01:00 Não - - - - 2120 18 Abr de 2018 18:00:00 Sim Moderada Sim - - 2120 19 Abr de 2018 18:00:00 Não - - - - 2120 20 Abr de 2018 18:02:00 Sim Moderada Sim - - 2120 21 Abr de 2018 18:00:00 Não - - - - 2120 22 Abr de 2018 18:00:00 Sim Grave Sim - - 2120 23 Abr de 2018 18:02:00 Sim Moderada Sim - - 2120 24 Abr de 2018 18:02:00 Não - - - - 2120 25 Abr de 2018 18:00:00 Sim Moderada Sim - - 2120 26 Abr de 2018 18:02:00 Não - - - - 2120 27 Abr de 2018 18:00:00 Não - - - - 2120 29 Abr de 2018 19:26:00 Sim Moderada Sim - - 2120 30 Abr de 2018 18:33:00 Não - - - - 2120 01 Maio de 2018 18:01:00 Sim Moderada Sim - - 2120 02 Maio de 2018 18:01:00 Sim Moderada Sim - - 2120 03 Maio de 2018 18:00:00 Não - - - - 2120 04 Maio de 2018 18:00:00 Não - - - - 2120 05 Maio de 2018 18:00:00 Não - - - - 2120 06 Maio de 2018 18:00:00 Sim Grave Sim - - 2120 07 Maio de 2018 18:02:00 Não - - - - 2120 08 Maio de 2018 18:01:00 Não - - - - 2120 09 Maio de 2018 18:02:00 Não - - - - 2120 10 Maio de 2018 18:00:00 Sim Grave Sim - - 2120 11 Maio de 2018 18:01:00 Sim Moderada Sim - - 2120 12 Maio de 2018 18:01:00 Não - - - - 2120 13 Maio de 2018 18:01:00 Sim Leve Não - - 2120 14 Maio de 2018 18:01:00 Não - - - - 2120 15 Maio de 2018 18:00:00 Não - - - - 2120 16 Maio de 2018 18:01:00 Sim Leve - Não - 2120 17 Maio de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 18 Maio de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 19 Maio de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Não - 2120 20 Maio de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 21 Maio de 2018 18:11:00 Sim Moderada - Não - 2120 22 Maio de 2018 18:05:00 Não - - Não - 2120 23 Maio de 2018 18:03:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 24 Maio de 2018 18:02:00 Não - - Não - 2120 25 Maio de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 26 Maio de 2018 18:19:00 Não - - Não - 2120 27 Maio de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 28 Maio de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 29 Maio de 2018 18:01:00 Não - - Não - 2120 31 Maio de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 01 Jun de 2018 18:22:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 02 Jun de 2018 18:00:00 Sim Leve - Não - 2120 03 Jun de 2018 18:01:00 Não - - Não - 2120 04 Jun de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1
2120 05 Jun de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 06 Jun de 2018 18:02:00 Sim Leve - Sim 1 2120 07 Jun de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 08 Jun de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 10 Jun de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 11 Jun de 2018 18:01:00 Sim Leve - Sim 1 2120 12 Jun de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 13 Jun de 2018 18:03:00 Sim Leve - Sim 1 2120 14 Jun de 2018 18:05:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 15 Jun de 2018 22:53:00 Sim Leve - Sim 1 2120 16 Jun de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 17 Jun de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 18 Jun de 2018 18:01:00 Não - - Não - 2120 19 Jun de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 20 Jun de 2018 18:01:00 Não - - Não - 2120 21 Jun de 2018 18:05:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 22 Jun de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 23 Jun de 2018 20:15:00 Sim Grave - Sim 1 2120 24 Jun de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 25 Jun de 2018 18:00:00 Sim Leve - Sim 1 2120 26 Jun de 2018 19:55:00 Não - - Não - 2120 27 Jun de 2018 18:00:00 Sim Leve - Sim 1 2120 28 Jun de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 29 Jun de 2018 18:02:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 30 Jun de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 01 Jul de 2018 18:34:00 Sim Leve - Sim 1 2120 02 Jul de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 03 Jul de 2018 19:15:00 Sim Grave - Sim 1 2120 04 Jul de 2018 18:27:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 05 Jul de 2018 18:30:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 06 Jul de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 07 Jul de 2018 18:15:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 08 Jul de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 09 Jul de 2018 20:51:00 Sim Leve - Sim 1 2120 10 Jul de 2018 18:17:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 11 Jul de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 12 Jul de 2018 18:03:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 13 Jul de 2018 18:51:00 Não - - Não - 2120 14 Jul de 2018 21:48:00 Sim Grave - Sim 1 2120 15 Jul de 2018 21:06:00 Não - - Não - 2120 16 Jul de 2018 23:23:00 Não - - Não - 2120 17 Jul de 2018 18:00:00 Sim Grave - Sim 1 2120 18 Jul de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 19 Jul de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 21 Jul de 2018 20:15:00 Sim Leve - Sim 1 2120 22 Jul de 2018 19:01:00 Sim Moderada - Não - 2120 23 Jul de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 24 Jul de 2018 18:05:00 Sim Grave - Sim 1 2120 25 Jul de 2018 22:50:00 Não - - Não - 2120 26 Jul de 2018 18:01:00 Não - - Não - 2120 27 Jul de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 28 Jul de 2018 18:45:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 29 Jul de 2018 20:51:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 30 Jul de 2018 18:02:00 Sim Leve - Sim 1 2120 31 Jul de 2018 18:01:00 Sim Leve - Sim 1 2120 01 Ago de 2018 18:21:00 Sim Leve - Sim 1 2120 02 Ago de 2018 18:01:00 Sim Leve - Sim 1 2120 03 Ago de 2018 18:00:00 Sim Leve - Sim 1 2120 04 Ago de 2018 18:16:00 Sim Leve - Sim 1 2120 06 Ago de 2018 20:12:00 Sim Leve - Sim 1 2120 07 Ago de 2018 18:01:00 Não - - Não - 2120 08 Ago de 2018 18:01:00 Sim Grave - Sim 1 2120 09 Ago de 2018 21:11:00 Sim Leve - Sim 1 2120 11 Ago de 2018 18:16:00 Sim Leve - Sim 1 2120 12 Ago de 2018 18:47:00 Sim Leve - Sim 1 2120 13 Ago de 2018 22:28:00 Sim Leve - Sim 1 2120 14 Ago de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 15 Ago de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 16 Ago de 2018 18:03:00 Não - - Não - 2120 17 Ago de 2018 18:02:00 Sim Leve - Sim 1 2120 18 Ago de 2018 20:37:00 Sim Leve - Sim 1 2120 19 Ago de 2018 18:16:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 20 Ago de 2018 18:21:00 Sim Leve - Sim 1 2120 21 Ago de 2018 18:28:00 Não - - Não - 2120 22 Ago de 2018 19:40:00 Sim Leve - Sim 1 2120 23 Ago de 2018 18:02:00 Não - - Não - 2120 25 Ago de 2018 18:02:00 Sim Grave - Sim 1 2120 26 Ago de 2018 18:03:00 Sim Leve - Sim 1 2120 27 Ago de 2018 18:00:00 Não - - Não - 2120 28 Ago de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 29 Ago de 2018 18:02:00 Sim Leve - Não - 2120 30 Ago de 2018 18:15:00 Sim Leve - Sim 1 2120 31 Ago de 2018 18:00:00 Sim Leve - Sim 1 2120 01 Set de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 02 Set de 2018 19:52:00 Não - - Não - 2120 03 Set de 2018 22:59:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 04 Set de 2018 22:30:00 Não - - Não - 2120 05 Set de 2018 23:18:00 Sim Leve - Sim 1 2120 07 Set de 2018 23:18:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 08 Set de 2018 22:15:00 Não - - Não - 2120 10 Set de 2018 22:51:00 Sim Moderada - Sim 1 2120 11 Set de 2018 16:32:00 Sim Moderada - Sim 1
[0173] O indivíduo 2120 é um homem caucasiano de 62 anos de idade com histórico de 9-14 crises de enxaqueca por mês, que tem re- cebido injeções de erenumabe-aooe.
Tabela 5 Toma outra medica- Toma medicamento do Número de Tem en- ID Indivíduo Linha de tempo de relatório Gravidade ção [Fase de obser- estudo [Fase de trata- comprimi- xaqueca vação] mento] dos
2637 03 Ago de 2018 18:03:00 Não - - - -
2637 04 Ago de 2018 18:07:00 Não - - - -
2637 05 Ago de 2018 18:02:00 Sim Grave Sim - -
2637 06 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 07 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 08 Ago de 2018 18:12:00 Sim Moderada Não - -
2637 09 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 10 Ago de 2018 18:02:00 Sim Moderada Não - -
2637 11 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 12 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 13 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 14 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 15 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 16 Ago de 2018 18:01:00 Sim Grave Sim - -
2637 17 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 18 Ago de 2018 18:01:00 Sim Grave Sim - -
2637 19 Ago de 2018 18:09:00 Sim Grave Não - -
2637 20 Ago de 2018 18:00:00 Não - - - -
2637 21 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 22 Ago de 2018 18:00:00 Não - - - -
2637 23 Ago de 2018 18:00:00 Não - - - -
2637 24 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 25 Ago de 2018 18:32:00 Não - - - -
2637 26 Ago de 2018 19:25:00 Sim Grave Não - -
2637 27 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 28 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 29 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 30 Ago de 2018 18:01:00 Não - - - -
2637 31 Ago de 2018 18:01:00 Não - - Não -
2637 01 Set de 2018 18:03:00 Não - - Não -
2637 02 Set de 2018 18:01:00 Não - - Não -
2637 03 Set de 2018 19:44:00 Não - - Não -
2637 04 Set de 2018 18:01:00 Não - - Não -
2637 05 Set de 2018 18:00:00 Não - - Não -
2637 06 Set de 2018 18:00:00 Sim Grave - Sim 1
2637 07 Set de 2018 18:03:00 Não - - Não -
2637 08 Set de 2018 22:11:00 Sim Moderada - Sim 1
2637 09 Set de 2018 18:00:00 Não - - Não -
2637 10 Set de 2018 18:00:00 Sim Grave - Sim 1
2637 11 Set de 2018 18:01:00 Não - - Não -
2637 12 Set de 2018 18:01:00 Sim Grave - Sim 1
2637 13 Set de 2018 18:00:00 Sim Grave - Sim 1 2637 14 Set de 2018 12:10:00 Sim Grave - Sim 1
[0174] O indivíduo 2637 é uma mulher caucasiana de 72 anos que tem recebido injeções de erenumabe-aooe. Tabela 6 Toma outra medi- Toma medicamento Número de ID Indivíduo Linha de tempo de relatório Tem enxaqueca Gravidade cação [Fase de do estudo [Fase de comprimi- observação] tratamento] dos 1990 27 Mar de 2018 18:41:00 Sim Grave Sim - - 1990 28 Mar de 2018 18:19:00 Sim Grave Sim - - 1990 29 Mar de 2018 19:08:00 Não - - - - 1990 30 Mar de 2018 18:15:00 Sim Moderada Sim - - 1990 31 Mar de 2018 18:00:00 Não - - - - 1990 01 Abr de 2018 18:48:00 Sim Leve Sim - - 1990 02 Abr de 2018 18:18:00 Sim Moderada Sim - - 1990 03 Abr de 2018 18:16:00 Sim Leve Sim - - 1990 04 Abr de 2018 20:14:00 Não - - - - 1990 05 Abr de 2018 18:01:00 Não - - - - 1990 06 Abr de 2018 18:03:00 Sim Moderada Sim - - 1990 07 Abr de 2018 18:02:00 Não - - - - 1990 08 Abr de 2018 19:21:00 Sim Moderada Sim - - 1990 09 Abr de 2018 18:00:00 Não - - - - 1990 10 Abr de 2018 21:16:00 Sim Moderada Sim - - 1990 11 Abr de 2018 18:17:00 Não - - - - 1990 12 Abr de 2018 18:47:00 Sim Leve Sim - - 1990 14 Abr de 2018 18:20:00 Não - - - - 1990 15 Abr de 2018 18:32:00 Sim Leve Sim - - 1990 16 Abr de 2018 18:21:00 Sim Moderada Sim - - 1990 17 Abr de 2018 18:01:00 Não - - - - 1990 18 Abr de 2018 18:01:00 Sim Moderada Sim - - 1990 19 Abr de 2018 18:06:00 Não - - - - 1990 20 Abr de 2018 18:02:00 Sim Moderada Sim - - 1990 21 Abr de 2018 18:50:00 Não - - - - 1990 22 Abr de 2018 18:02:00 Não - - - - 1990 24 Abr de 2018 18:00:00 Sim Grave Sim - - 1990 25 Abr de 2018 18:05:00 Não - - Não - 1990 26 Abr de 2018 22:05:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 27 Abr de 2018 18:05:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 28 Abr de 2018 18:09:00 Sim Grave - Sim 1 1990 29 Abr de 2018 18:15:00 Não - - Não - 1990 30 Abr de 2018 18:47:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 01 Maio de 2018 18:01:00 Não - - Não - 1990 03 Maio de 2018 18:19:00 Não - - Não - 1990 04 Maio de 2018 18:45:00 Sim Leve - Sim 1 1990 06 Maio de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 07 Maio de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 08 Maio de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 09 Maio de 2018 18:05:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 10 Maio de 2018 18:02:00 Não - - Não -
1990 13 Maio de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 14 Maio de 2018 18:04:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 15 Maio de 2018 18:03:00 Não - - Não -
1990 16 Maio de 2018 18:08:00 Não - - Não -
1990 17 Maio de 2018 18:01:00 Não - - Não -
1990 18 Maio de 2018 18:15:00 Não - - Não -
1990 19 Maio de 2018 19:50:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 20 Maio de 2018 18:01:00 Sim Leve - Sim 1
1990 21 Maio de 2018 18:03:00 Não - - Não -
1990 22 Maio de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 23 Maio de 2018 18:00:00 Sim Grave - Sim 1
1990 24 Maio de 2018 18:33:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 25 Maio de 2018 18:02:00 Sim Grave - Sim 1
1990 26 Maio de 2018 18:20:00 Sim Grave - Sim 1
1990 27 Maio de 2018 19:54:00 Sim Grave - Sim 1
1990 28 Maio de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 29 Maio de 2018 18:01:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 30 Maio de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 31 Maio de 2018 18:18:00 Não - - Não -
1990 01 Jun de 2018 18:00:00 Não - - Não -
1990 02 Jun de 2018 18:05:00 Não - - Não -
1990 03 Jun de 2018 18:07:00 Sim Leve - Sim 1
1990 04 Jun de 2018 18:00:00 Não - - Não -
1990 05 Jun de 2018 21:47:00 Não - - Não -
1990 06 Jun de 2018 18:03:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 07 Jun de 2018 18:05:00 Não - - Não -
1990 08 Jun de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 10 Jun de 2018 18:00:00 Não - - Não -
1990 13 Jun de 2018 18:04:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 14 Jun de 2018 19:16:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 15 Jun de 2018 18:06:00 Sim Leve - Sim 1
1990 16 Jun de 2018 18:20:00 Sim Leve - Sim 1
1990 17 Jun de 2018 20:39:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 18 Jun de 2018 22:56:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 19 Jun de 2018 20:39:00 Sim Grave - Sim 1
1990 20 Jun de 2018 18:46:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 21 Jun de 2018 23:27:00 Não - - Não -
1990 26 Jun de 2018 11:20:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 26 Jun de 2018 11:21:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 26 Jun de 2018 11:22:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 26 Jun de 2018 18:36:00 Sim Leve - Sim 1
1990 27 Jun de 2018 18:05:00 Sim Leve - Sim 1
1990 28 Jun de 2018 18:01:00 Não - - Não -
1990 29 Jun de 2018 18:02:00 Não - - Não -
1990 30 Jun de 2018 18:00:00 Sim Leve - Sim 1
1990 01 Jul de 2018 18:06:00 Sim Leve - Sim 1
1990 02 Jul de 2018 18:03:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 03 Jul de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 04 Jul de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1
1990 05 Jul de 2018 18:00:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 06 Jul de 2018 18:04:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 08 Jul de 2018 21:55:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 09 Jul de 2018 18:17:00 Não - - Não - 1990 10 Jul de 2018 20:44:00 Não - - Não - 1990 11 Jul de 2018 18:02:00 Sim Moderada - Sim 1 1990 31 Jul de 2018 12:57:00 Não - - Não -
[0175] O indivíduo 1990 é uma mulher caucasiana de 44 anos com histórico de 9-14 crises de enxaqueca por mês, que tem recebido inje- ções de erenumabe-aooe.
[0176] Observações representativas de indivíduos que experimen- taram as crises são anotadas abaixo. Indivíduo A
[0177] O indivíduo A é uma mulher de 36 anos com um histórico de longa data de enxaqueca que começou aos 17 anos. Seu tipo de enxa- queca primária era Enxaqueca com Aura e ela relatou experimentar ti- picamente 11 enxaquecas moderadas a graves por mês. Seus medica- mentos padrão para o tratamento agudo da enxaqueca eram sumatrip- tano, Toradol, metadona, Zofran e Benadryl. Ela recebeu sua primeira dose de rimegepante em 29 de maio de 2018.
[0178] Ela começou o tratamento com 140 mg de erenumabe men- salmente em 3 de agosto de 2018. Após o início do tratamento com erenumabe, ela continuou a ter enxaquecas. Ela usou com sucesso 75 mg de rimegepante para o tratamento agudo destas enxaquecas epi- sódicas. 75 mg de rimegepante foram usados conforme necessário para o tratamento agudo da enxaqueca em 4 de agosto de 2018, 5 de agosto de 2018, 8 de agosto de 2018, 18 de agosto de 2018 e 23 de agosto de 2018, 26 de agosto de 2018, 27 de agosto de 2018, 31 de agosto de 2018, 2 de setembro de 2018 e 4 de setembro de 2018. O tratamento agudo com rimegepante foi eficaz e ela não exigiu nenhum outro trata- mento agudo para enxaqueca nos dias em que tomou o rimegepante. Enquanto recebia rimegepante concomitantemente com erenumabe, ela não apresentou eventos adversos.
Indivíduo B
[0179] O indivíduo B é uma mulher de 44 anos com um histórico de longa data desde os 22 anos. Ela relatou que seu tipo de enxaqueca primária era Enxaqueca sem Aura e normalmente tem 8 enxaquecas moderadas a graves por mês. Seus medicamentos padrão para enxa- queca eram sumatriptano, ibuprofeno e Excedrin Migraine. Ela recebeu sua primeira dose de rimegepante em 22 de novembro de 2017.
[0180] Ela começou o tratamento com 70 mg de erenumabe men- salmente em 29 de junho de 2018. Após o início do tratamento com erenumabe, ela continuou a ter enxaquecas. Ela usou com sucesso 75 mg de rimegepante para o tratamento agudo destas enxaquecas episó- dicas em 7 de julho de 2018, 8 de julho de 2018, 13 de julho de 2018, 18 de julho de 2018 e 25 de julho de 2018. O tratamento agudo com rimegepante foi eficaz e ela não exigiu nenhum outro tratamento agudo para enxaqueca nos dias em que tomou o rimegepante. Em resposta à pergunta de Preferência de Medicamento, "Como o medicamento do estudo se compara aos medicamentos anteriores que seu médico pres- creveu para sua enxaqueca?", O indivíduo respondeu: "Muito melhor, eu prefiro este medicamento." Em resposta à pergunta de Satisfação com o medicamento (SM), "Quão satisfeito você está com o medica- mento do estudo no tratamento de suas enxaquecas?", O indivíduo res- pondeu: "Muito satisfeito". Enquanto recebia rimegepante concomitan- temente com erenumabe, ela não apresentou eventos adversos. Indivíduo C
[0181] O indivíduo C é uma mulher de 71 anos com um histórico de longa data de enxaqueca há 59 anos. Ela foi tratada com fremanezu- mabe por seis meses na dose de 225 mg por mês. Ela se inscreveu no BHV-3000-201: Estudo de segurança de rótulo aberto no tratamento agudo de enxaqueca (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT 03266588), conforme descrito no Exemplo 2. Enquanto estava sendo tratada com fremanezumabe, ela experimentou três crises de enxaqueca que foram tratadas com sucesso usando 75 mg de rimegepante. O tratamento bem-sucedido com rimegepante é definido como tratamento clínico e relatado pelo paciente para enxaqueca, sem a necessidade de trata- mentos agudos adicionais ou medicamentos de resgate durante esta crise.
[0182] Em outro aspecto, o tratamento subjacente pode incluir o tra- tamento com uma proteína neurotóxica, tal como Botox.
[0183] São descritas observações representativas de um indivíduo tratado de acordo com o estudo descrito no Exemplo 2, o qual foi tratado com abotulinum (Botox). Indivíduo D
[0184] O indivíduo D é uma mulher caucasiana de 18 anos com his- tórico de 9 a 10 crises de enxaqueca por mês desde o início da adoles- cência. Os medicamentos anteriores usados para tratar sua dor de ca- beça foram triptanos, bloqueadores dos canais de cálcio, metoprolol, to- piramato, amitriptilina e anticoncepcionais orais. Além disso, ela rece- beu injeções de Botox a cada três meses como tratamento profilático durante o ano anterior. Antes do tratamento com Botox, ela tinha > 20 enxaquecas por mês e, após iniciar o tratamento profilático, ela tinha 9 enxaquecas por mês. O início dos sintomas com enxaqueca inclui dor, fotofobia e náuseas. Se não fosse tratada, suas dores de cabeça se tornariam moderadas a graves e incapacitantes. Ao tratar suas enxa- quecas com Zomig, suas enxaquecas diminuiriam de intensidade, mas ela não se livrou da dor em 24 horas e precisou tomar medicamen- tos de resgate, incluindo Tylenol e medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais. Suas dores de cabeça persistiam por dias e ela experimen- tava regularmente dores de cabeça de repercussão. Ela teve de tentar trabalhar com a dor persistente e dores musculares experimentadas pelo uso do triptano. Ela também relatou hipersensibilidade à estimula- ção sensorial. Suas notas "despencaram em virtude das enxaquecas" e isto teve um impacto negativo em sua vida.
[0185] O Indivíduo D foi inscrito em um longo ensaio de segurança de longo prazo com o antagonista peptídico do gene de calcitonina oral, rimegepante, que demonstrou eficácia em dois ensaios clínicos bem controlados. Como parte da participação no estudo, o Indivíduo D rece- beu um suprimento diário de rimegepante e foi autorizado a tratar suas dores de cabeça com uma única dose diária de rimegepante conforme a necessidade. Dentro de uma semana após a entrada no estudo, o Indivíduo D experimentou o início de sua enxaqueca típica. Ela se auto- administrou com 75 mg de rimegepante e notou um alívio da dor em meia hora e sua dor de cabeça não piorou além de uma intensidade leve. Sua dor de cabeça foi totalmente resolvida em 1 hora. Ela não apresentou persistência de suas náuseas típicas e hipersensibilidade a sensações. Ela foi capaz de funcionar apropriadamente e se engajar em seus estudos após o tratamento oral, algo que o Indivíduo D afirmou que normalmente não seria capaz de fazer quando uma dor de cabeça sur- gisse. O Indivíduo D notou que permaneceu sem dor de cabeça nos dias seguintes e não necessitou de nenhum medicamento de resgate ou do- ses adicionais de rimegepante. Ela não relatou quaisquer efeitos adver- sos do tratamento.
[0186] O Indivíduo D também relatou que, quando recebe sua ad- ministração mensal típica de Botox, o Botox induz a uma enxaqueca aguda que geralmente dura mais de um dia; no entanto, ela notou que, depois de receber seu Botox, ela tomou o rimegepante e sua dor de cabeça induzida por Botox se resolveu completamente dentro de uma hora após tomar o rimegepante.
[0187] O pai do Indivíduo D relatou "esta é a primeira vez em dois anos que ela está de volta ao normal. O estresse na família consumiu nossas vidas e não posso dizer o quanto isto é um alívio. Ela tomou 4 ou 5 doses de rimegepante no último mês e há uma redução notável no número de dias de dor de cabeça que ela sentiu ... acreditamos que haja um efeito preventivo em tomar o rimegepante de forma intermitente." EXEMPLO 5 Uso de Medicamento Profilático
[0188] Em um estudo multicêntrico, duplamente às cegas, de fase 3, adultos com pelo menos um histórico de 1 ano de enxaqueca e dois a oito crises de enxaqueca de intensidade moderada ou grave por mês devem receber rimegepante através da via oral na dose de 75 mg ou placebo correspondente ao tratamento de uma única crise de enxa- queca foram atribuídos aleatoriamente. Os resultados primários foram ausência de dor e ausência do sintoma mais incômodo (além da dor) identificado pelo paciente, ambos avaliados 2 horas após a administra- ção da dose de rimegepante ou placebo. Mais detalhes do estudo po- dem ser encontrados em ClinicalTrials.gov, número NCT03237845, cu- jos detalhes são incorporados ao presente documento a título de refe- rência, conforme apresentado na íntegra.
[0189] Os métodos usados para medir os resultados de eficácia são descritos abaixo.
[0190] A intensidade da dor foi medida em uma escala ordinal de quatro pontos (0 = nenhuma, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = intensa). A liberdade da dor foi avaliada usando o número de pacientes avaliáveis que não relataram nenhuma dor duas horas após a dose. A ausência do sintoma mais incômodo foi avaliada usando o número de pacientes avaliáveis que relataram a ausência do sintoma mais incômodo duas horas após a dose. O sintoma mais incômodo foi medido usando uma escala binária (0 = ausente, 1 = presente). Dentre os resultados de efi- cácia secundários, ausência de fotofobia, fonofobia e náusea foram ava- liados ao representar o número de pacientes que relataram a ausência destes sintomas duas horas após a dose no subconjunto de pacientes que os experimentaram no início do estudo. O alívio da dor em duas horas após a dose foi avaliado usando o número de pacientes avaliáveis que relataram intensidade de dor moderada ou grave (dois ou três na escala Likert de quatro pontos) no início do estudo e, em seguida, rela- taram intensidade de dor de nenhuma ou leve (zero ou um) em duas horas pós-dose. A probabilidade de exigir medicamento de resgate foi avaliada usando o número de pacientes que tomaram medicamento de resgate nas 24 horas após a administração do medicamento do estudo. A ausência de dor sustentada de duas a 24 horas e de duas a 48 horas após a dose foi avaliada usando o número de pacientes que não expe- rimentaram qualquer dor de cabeça durante os períodos de tempo de interesse. O alívio sustentado da dor de duas a 24 horas e de duas a 48 horas após a dose foi avaliado usando o número de pacientes que não usaram nenhum medicamento de resgate e não experimentaram dor de cabeça moderada ou intensa durante os períodos de tempo de inte- resse. A recaída da dor foi avaliada usando o número de pacientes que estavam sem dor duas horas após a dose e, em seguida, tiveram dor de cabeça de qualquer intensidade dentro de 48 horas após tomar o medicamento do estudo. A proporção de pacientes capazes de funcio- nar normalmente em duas horas após a dose foi avaliada usando o nú- mero de pacientes que relataram função normal em uma escala de clas- sificação numérica de quatro pontos (função normal, comprometimento leve, comprometimento grave, repouso necessário).
[0191] Os resultados do estudo são mostrados nas Tabelas 7 a 12. Tabela 7. Ausência de dor em duas horas após a dose: Imputação múl- tipla Rimegepante Placebo Diferença de risco Estatística (N=537) (N=535) Rimegepante vs Placebo Global Sem dor n/N 105/537 64/535 Risco comum 20,2 % 12,4 % 7,82 ASE 1,76 1,45 2,25 IC de 95 % 16,8 - 23,7 9,6 - 15,3 3,4 - 12,2 P-valor 0,0005
Rimegepante Placebo Diferença de risco Estatística (N=537) (N=535) Rimegepante vs Placebo Uso de medicamento profilático, Sim Sem dor n/N 14/89 8/89 Risco estratificado 16,7 % 9,4 % 7,36 ASE 4,06 3,16 5,15 IC de 95 % 8,8 - 24,7 3,2 - 15,6 -2,7 - 17,5 P-valor 0,1530 Uso de medicamento profilático, No Sem dor n/N 91/448 56/446 Risco estratificado 20,9 % 13,0 % 7,91 ASE 1,96 1,62 2,52 IC de 95 % 17,1 - 24,8 9,8 - 16,2 3,0 - 12,9 P-valor 0,0017 Nota: As porcentagens são com base no número de indivíduos mITT randomizados para cada grupo de tratamento. O risco e a diferença de risco são calculados usando pesos de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados pelo uso de medicamento profilático para a seção Global. Dentro de cada estrato, o risco e as diferenças de risco são calculados usando um teste de Cochran-Mantel-Haenszel. São apresentados erros padrão assintóticos e IC de 95 %. Vários métodos de imputação são usados para imputar dados ausentes duas horas após a dose usando a abordagem de cópia da referência. O método de especificação totalmente condicional (FCS) é usado com uma distribuição logit generalizada. Os indivíduos que usaram medicamento de resgate em ou antes de duas horas após a dose são imputados como falhas.
Tabela 8. Ausência dos sintomas mais incômodos em duas horas após a dose: Imputação múltipla Rimegepante Placebo Diferença de risco Estatística (N=537) (N=535) Rimegepante vs Placebo Global Ausência desde MBS n/N 202/537 135/535 Risco comum 41,2 % 28,4 % 12,82 ASE 2,21 1,99 2,93 IC de 95 % 36,8 - 45,5 24,5 - 32,3 7,1 - 18,6 P-valor <,0001 Uso de medicamento profilático, Sim Ausência desde MBS n/N 31/89 13/89 Risco estratificado 40,3 % 17,3 % 23,03 ASE 5,58 4,17 6,93 IC de 95 % 29,4 - 51,3 9,1 - 25,5 9,4 - 36,6 P-valor 0,0009 Uso de medicamento profilático, No Ausência desde MBS n/N 171/448 122/446 Risco estratificado 41,4 % 30,6 % 10,79 ASE 2,43 2,23 3,28 IC de 95 % 36,6 - 46,1 26,2 - 34,9 4,4 - 17,2 P-valor 0,0010 Nota: As porcentagens são com base no número de indivíduos mITT randomizados para cada grupo de tratamento. O risco e a diferença de risco são calculados usando pesos de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados pelo uso de medicamento profilático para a seção Global. Dentro de cada estrato, o risco e as diferenças de risco são calculados usando um teste de Cochran-Mantel-Haenszel. São apresentados erros padrão assintóticos e IC de 95 %. Vários métodos de imputação são usados para imputar dados ausentes duas horas após a dose usando a abordagem de cópia da referência. O método de especificação totalmente condicional (FCS) é usado com uma distribuição logit generalizada. Os indivíduos que usaram medicamento de resgate em ou antes de duas horas após a dose são imputados como falhas. Os indivíduos que não relataram um sintoma mais incômodo no início da enxaqueca do estudo, antes de tomar o medicamento do estudo, são imputados como falhas.
Tabela 9. Ausência de dor em duas horas após a dose: Imputações de taxa de sucesso variável Rimegepante Placebo 0% 10 % 20 % 30 % Diferença de risco comum 7,59 8,15 8,52 9,08 0% IC de 95 % Assintótico 3,3 - 11,9 3,8 - 12,5 4,1 - 12,9 4,7 - 13,5 P-valor não corrigido 0,0006 0,0003 0,0001 <,0001 Diferença de risco comum 7,21 7,77 8,15 8,71 10 % IC de 95 % Assintótico 2,9 - 11,6 3,4 - 12,2 3,7 - 12,6 4,3 - 13,1 P-valor não corrigido 0,0012 0,0005 0,0003 0,0001 Diferença de risco comum 6,84 7,40 7,77 8,33 20 % IC de 95 % Assintótico 2,5 - 11,2 3,0 - 11,8 3,3 - 12,2 3,9 - 12,8 P-valor não corrigido 0,0022 0,0010 0,0006 0,0002 Diferença de risco comum 6,47 7,03 7,40 7,96 30 % IC de 95 % Assintótico 2,1 - 10,9 2,6 - 11,5 2,9 - 11,8 3,5 - 12,4 P-valor não corrigido 0,0040 0,0019 0,0011 0,0005 Nota: As porcentagens da linha representam a taxa de sucesso imputada hipotética para indivíduos com Placebo com um valor ausente em duas horas após a dose. As percentagens da coluna representam a taxa de sucesso imputada hipotética de indivíduos com rimegepante com um valor ausente duas horas após a dose. A diferença de risco é calculada usando pesos de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados pelo uso de medicamento profilático. São apresentados intervalos de confiança assintóticos de 95 % e p-valores não corrigidos. Os indivíduos que usaram medicamento de resgate em ou antes de duas horas após a dose são imputados como falhas.
Tabela 10. Ausência dos sintomas mais incômodos em duas horas após a dose: Imputações de taxa de sucesso variável
Rimegepante Placebo 0% 10 % 20 % 30 % Diferença de risco comum 12,38 13,12 13,87 14,61 0% IC de 95 % Assintótico 6,9 - 17,9 7,6 - 18,6 8,4 - 19,4 9,1 - 20,1 P-valor não corrigido <,0001 <,0001 <,0001 <,0001 Diferença de risco comum 11,82 12,56 13,31 14,05 10 % IC de 95 % Assintótico 6,3 - 17,3 7,0 - 18,1 7,8 - 18,8 8,5 - 19,6 P-valor não corrigido <,0001 <,0001 <,0001 <,0001 Diferença de risco comum 11,26 12,00 12,75 13,49 20 % IC de 95 % Assintótico 5,7 - 16,8 6,5 - 17,5 7,2 - 18,3 7,9 - 19,1 P-valor não corrigido <,0001 <,0001 <,0001 <,0001 Diferença de risco comum 10,51 11,25 12,00 12,74 30 % IC de 95 % Assintótico 5,0 - 16,1 5,7 - 16,8 6,4 - 17,6 7,2 - 18,3 P-valor não corrigido 0,0002 <,0001 <,0001 <,0001 Nota: As porcentagens da linha representam a taxa de sucesso imputada hipotética para indivíduos com Placebo com um valor ausente em duas horas após a dose. As percentagens da coluna representam a taxa de sucesso imputada hipotética de indivíduos com rimegepante com um valor ausente duas horas após a dose. A diferença de risco é calculada usando pesos de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificados pelo uso de medicamento profilático. São apresentados intervalos de confiança assintóticos de 95 % e p-valores não corrigidos. Os indivíduos que usaram medicamento de resgate em ou antes de duas horas após a dose são imputados como falhas. Os indivíduos que não relataram um sintoma mais incômodo no início da enxaqueca do estudo, antes de tomar o medicamento do estudo, são imputados como falhas.
Tabela 11. Tempo por Kaplan-Meier até primeiro relato de ausência do sintoma mais incômodo até oito horas após a dose Rimegepante Placebo (N=537) (N=535) N. N. N. N. N. N. N. Intervalo de tempo Mi- Sobrevida Mínimo Máximo Mínimo Máximo Risco Evento Censurado Risco Evento Censurado Sobrevida nutos [4] IC de 95 % IC de 95 % IC de 95 % IC de 95 %
[1] [2] [3] [1] [2] [3] [4] 0 537 0 0 1,00 535 0 0 1,00 1 - 30 537 40 3 0,93 0,90 0,94 535 48 7 0,91 0,88 0,93 31 - 60 494 82 0 0,77 0,73 0,80 480 46 1 0,82 0,79 0,85 61 - 90 412 53 1 0,67 0,63 0,71 433 40 0 0,75 0,71 0,78 91 - 120 358 46 2 0,59 0,54 0,63 393 26 0 0,70 0,66 0,73 121 - 180 310 57 26 0,47 0,43 0,51 367 42 38 0,61 0,57 0,65 181 - 240 227 36 16 0,39 0,35 0,43 287 28 31 0,55 0,50 0,59 241 - 360 175 35 14 0,31 0,27 0,35 228 38 26 0,45 0,40 0,49 361 - 495 126 36 3 0,22 0,18 0,26 164 34 13 0,35 0,30 0,39 >496 87 0 87 0,22 0,18 0,26 117 0 117 0,35 0,30 0,39 IC, intervalo de confiança
[1] O número de indivíduos em risco é o número de indivíduos que não tiveram uma pontuação de ausente no início do intervalo especificado e que não foram censurados antes do intervalo.
[2] O número de indivíduos com um evento é o número de indivíduos que relataram a ausência de seu sintoma mais incômodo pela primeira vez durante o intervalo especificado.
[3] O número de indivíduos censurados é o número de indivíduos que perderam o acompanhamento durante o intervalo especificado. Os indivíduos que não relataram ausência de seu sintoma mais incômodo por 495 minutos após a dose foram censurados em 496 minutos. Os indivíduos que usaram medicamento de resgate antes de 8 horas foram censurados no momento do medicamento de resgate.
[4] As estimativas de sobrevida foram calculadas usando o método de Kaplan-Meier Product Limit.
Tabela 12. Tempo por Kaplan-Meier para ausência da dor até oito horas após a dose Rimegepante Placebo (N=537) (N=535) N. N. N. N. N. N. N. Intervalo de tempo Mi- Sobrevida Mínimo Máximo Mínimo Máximo Risco Evento Censurado Risco Evento Censurado Sobrevidal nutos [4] IC de 95 % IC de 95 % IC de 95 % IC de 95 %
[1] [2] [3] [1] [2] [3] [4] 0 537 0 0 1,00 535 0 0 1,00 1 - 30 537 6 3 0,99 0,98 0,99 535 5 7 0,99 0,98 1,00 31 - 60 528 36 0 0,92 0,90 0,94 523 19 1 0,95 0,93 0,97 61 - 90 492 25 1 0,87 0,84 0,90 503 23 0 0,91 0,88 0,93 91 - 120 466 39 3 0,80 0,76 0,83 480 21 0 0,87 0,84 0,90 121 - 180 424 64 30 0,67 0,63 0,71 459 35 44 0,80 0,76 0,83 181 - 240 330 48 22 0,57 0,53 0,61 380 16 36 0,76 0,72 0,80 241 - 360 260 45 19 0,46 0,42 0,51 328 34 38 0,68 0,63 0,72 361 - 495 196 51 6 0,34 0,30 0,39 256 53 16 0,53 0,48 0,58 >496 139 0 139 0,34 0,30 0,39 187 0 187 0,53 0,48 0,58 IC, intervalo de confiança
[1] O número de indivíduos em risco é o número de indivíduos que tiveram uma pontuação de dor moderada ou intensa imediatamente antes do início do intervalo especificado e que não foram censurados antes do intervalo.
[2] O número de indivíduos com um evento é o número de indivíduos que tiveram sua pontuação de dor diminuída para nenhuma dor pela primeira vez durante o intervalo especificado.
[3] O número de indivíduos censurados é o número de indivíduos que tomaram medicamento de resgate ou perderam o acompanhament o durante o intervalo especificado. Os indivíduos que não tinham uma pontuação de dor de nenhum por 495 minutos após a dose foram censurados em 496 minutos.
[4] As estimativas de sobrevida foram calculadas usando o método de Kaplan-Meier Product Limit.
EXEMPLO 6 Benefício do tratamento do antagonista do receptor de CGRP de pequena molécula mais o anticorpo monoclonal na terapia da en- xaqueca
[0192] O exemplo a seguir é resumido abaixo. Objetivo
[0193] Fornecer o primeiro relatório clínico de que 2 terapias com peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) - um antagonista do receptor de CGRP de pequena molécula e um anticorpo antirreceptor de CGRP - podem ser usadas concomitantemente para tratar enxa- queca refratária. Métodos
[0194] Relatos de caso de 2 pacientes que participaram de um es- tudo de segurança de longo prazo com comprimidos orais de 75 mg de rimegepante para tratamento agudo (NCT03266588). Após a aprovação da FDA para o erenumabe, ambos os pacientes iniciaram o erenumabe subcutâneo mensalmente, conforme permitido pelo protocolo. Resultados
[0195] Os pacientes eram mulheres de 44 e 36 anos com ≥ 2 déca- das de resposta abaixo do ideal autorrelatada a múltiplos medicamen- tos para enxaqueca. O paciente 1 usou rimegepante por 6 meses e, em seguida, iniciou 70 mg de erenumabe através da via subcutânea men- salmente. Apesar de uma resposta ao tratamento preventivo com ere- numabe, ela experimentou um alívio substancial ao tratar 7 de 7 crises agudas com rimegepante e eliminou o uso regular e frequente de ibupro- feno e um analgésico com cafeína. O paciente 2 usou rimegepante por 60 dias antes de iniciar 140 mg de erenumabe através da via subcutâ- nea mensalmente. Durante o tratamento com erenumabe, 9 de 9 crises tratadas com rimegepante responderam. Ela interrompeu o uso quase diário de cetorolaco e difenidramina injetáveis. Durante o uso de rime- gepante individualmente ou juntamente com o erenumabe, os pacientes não relataram eventos adversos.
Conclusões
[0196] 75 mg de rimegepante podem ser eficazes para o tratamento agudo durante a administração preventiva concomitante de erenumabe. O mecanismo subjacente aos benefícios do uso concomitante de um antagonista do receptor de CGRP de pequena molécula e um anticorpo antirreceptor de CGRP não é claro e requer um estudo mais aprofun- dado. Métodos
[0197] Este exemplo resume os casos de 2 pacientes com enxa- queca que participaram de um estudo de segurança de longo prazo com comprimidos orais de 75 mg de rimegepante para tratamento agudo (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT03266588). Embora o uso de agen- tes biológicos sob investigação tenha sido proibido pelo protocolo, após a aprovação do erenumabe pela Food and Drug Administration (maio de 2018), ambos os pacientes iniciaram a terapia preventiva mensal subcutânea. O protocolo do estudo de segurança de longo prazo foi aprovado por conselhos de revisão institucional independentes e/ou co- mitês de ética em cada centro de avaliação. Nenhuma análise estatís- tica foi realizada nos resultados relatados no presente documento; eles são com base no relatório do paciente e na observação do investigador. Paciente 1
[0198] O primeiro paciente é uma mulher caucasiana de 44 anos com histórico de enxaqueca sem aura desde 1995. Antes de se inscre- ver em um ensaio com rimegepante, ela relatou uma média de 8 crises com dor de intensidade moderada a grave por mês durante os 3 meses anteriores. Ela fez tratamento agudo com comprimidos orais de 100 mg de sumatriptano ou uma combinação fixa de paracetamol, ácido acetil- salicílico e cafeína. O ibuprofeno foi usado conforme necessário para dismenorreia e enxaqueca.
[0199] Durante uma fase inicial de 30 dias do ensaio clínico, o paci- ente usou sumatriptano para tratar 10 crises de enxaqueca com intensi- dade de dor moderada a grave. Após a fase inicial, ela entrou na fase de tratamento do ensaio de segurança de longo prazo e recebeu 75 mg de rimegepante conforme necessário, até uma vez ao dia, para o trata- mento agudo da enxaqueca. Em 1 semana, ela interrompeu o ibupro- feno para a enxaqueca e interrompeu o analgésico que contém cafeína 5 semanas após iniciar o tratamento com 75 mg de rimegepante.
[0200] Embora suas crises agudas tenham respondido bem ao tra- tamento com 75 mg de rimegepante, as crises foram frequentes e, após 6 meses no estudo de segurança de longo prazo com rimegepante, ela começou a tomar 70 mg de erenumabe através da via subcutânea men- salmente como terapia preventiva. Depois de iniciar o erenumabe, seus dias mensais de enxaqueca (MMDs) diminuíram 46 % nas primeiras 4 semanas, de 13 para 7 MMDs de qualquer intensidade de dor, mas ela continuou a ter crises de enxaqueca. Durante o mês subsequente, ela tratou 7 crises de enxaqueca que ocorreram durante o tratamento com erenumabe e comprimidos orais de 75 mg de rimegepante. As crises foram aliviadas a cada vez. Nenhum outro medicamento agudo para en- xaqueca foi necessário para resolver as crises tratadas com rimege- pante. Enquanto recebia rimegepante apenas, ela experimentou 1 evento adverso de faringite estreptocócica que foi considerada pelo in- vestigador como não relacionada ao rimegepante. Enquanto recebia ri- megepante individual ou concomitantemente com erenumabe, ela não apresentou eventos adversos relacionados ao tratamento. Na visita final do estudo, ela relatou que estava muito satisfeita com o rimegepante e o classificou como "muito melhor" do que os tratamentos anteriores. Paciente 2
[0201] A segunda paciente é uma mulher caucasiana de 36 anos com histórico de enxaqueca sem aura há 19 anos. Ela relatou uma mé- dia de 11 MHDs com dor de intensidade moderada a grave. Seu histó- rico de tratamento envolveu sumatriptano subcutâneo, zolmitriptano in- tranasal e comprimidos orais de rizatriptano, eletriptano, naratriptano e almotriptano, todos os quais estavam abaixo do ideal (por exemplo, o alívio demorou muito, não durou, foi inconsistente); ela também tem um histórico de 6 anos de tratamento com um estimulador do nervo occipital (ONS) implantado. No momento da inscrição, seus tratamentos para en- xaqueca incluíram 100 mg de sumatriptano oral, 30 mg de cetorolaco trometamina intramuscular (IM), 100 mg de difenidramina IM, 80 mg de metadona oral, 8 mg de ondansetrona oral, 250 mg de zonisamida oral e ONS. Antes da inscrição, ela parou de usar metadona, um edicamento proibido para o estudo.
[0202] Durante um período de 30 dias para o teste de segurança de longo prazo, o paciente experimentou 22 crises de intensidade de dor moderada a grave. Ao entrar na fase de tratamento, ela recebeu 30 comprimidos de 75 mg de rimegepante e foi instruída a tomar 75 mg de rimegepante até uma vez por dia, conforme necessário, para o trata- mento agudo de crises de enxaqueca de qualquer intensidade de dor. Nos primeiros 30 dias de tratamento, ela usou 16 doses de rimegepante; nos segundos 30 dias, ela usou 11 doses de rimegepante e interrompeu o ondansetron, o cetorolaco e a difenidramina. Em virtude da alta fre- quência de cefaleia, ela foi subsequentemente iniciada com uma dose mensal de 140 mg de erenumabe. Nos primeiros 30 dias após o início do erenumabe, ela teve 9 crises, todas tratadas com sucesso com rime- gepante. Durante o uso de rimegepante individual ou juntamente com erenumabe, ela não apresentou eventos adversos. Discussão
[0203] Comprimido oral de 75 mg de rimegepante e injeção subcu- tânea de 70 mg e 140 mg de erenumabe demonstraram eficácia em ensaios clínicos randomizados e controlados separados para o trata- mento agudo e preventivo da enxaqueca, respectivamente. A resposta ao erenumabe nestes pacientes parece típica. No entanto, com históri- cos de polifarmácia de longo prazo com medicamentos agudos, ambos os pacientes corriam o risco de falhar no tratamento preventivo. En- quanto o início do erenumabe reduziu os MHDs, o início do tratamento com rimegepante permitiu ao primeiro paciente encerrar 22 anos de tra- tamento agudo com um analgésico combinado que contém cafeína. O segundo paciente eliminou o uso quase diário de 2 medicamentos inje- táveis: um fármaco anti-inflamatório não esteroidal IM e um antináusea IM. A longo prazo, a redução da frequência das crises e a eliminação do uso regular e frequente de vários medicamentos agudos são provavel- mente de importância clínica substancial para estes pacientes.
[0204] O perfil de benefício observado em ensaios clínicos e expe- rimentos com rimegepante e erenumabe tende a ser similar àqueles descritos no presente documento e sugere que ambos os compostos terão um papel significativo no arsenal da enxaqueca. Os benefícios de seu uso concomitante podem envolver efeitos aditivos e podem ser ge- neralizáveis para outras combinações de agentes anti-CGRP com alvos moleculares distintos. Por ser uma pequena série de casos, este estudo fornece evidências de Classe IV de que a combinação de rimegepante com erenumabe pode fornecer tratamento eficaz e seguro para pacien- tes com histórico de enxaqueca refratária.
[0205] Surpreendentemente, descobriu-se que os antagonistas de CGRP da presente invenção, por exemplo, rimegepante, podem ser usados como um tratamento profilático para enxaqueca. EXEMPLO 7 Benefício do tratamento com antagonista do receptor de CGRP de pequena molécula mais a toxina botulínica na terapia da enxaqueca
[0206] Determinados indivíduos no estudo descrito no Exemplo 2 estão passando por um tratamento com toxina botulínica. Os registros de crises de enxaqueca são mostrados nas Tabelas 13-20 abaixo. Os indivíduos que experimentaram crises receberam rimegepante. Surpre- endentemente, os indivíduos que receberam rimegepante obtiveram alí- vio da enxaqueca sem a necessidade de tomar outros medicamentos, tais como triptanos ou NSAIDS. Tabela 13 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 1935 2018- 03- 15T22:37:48 SIM SIM
RADA 1935 2018- 03- 16T19:06:55 NÃO 1935 2018- 03- 17T20:06:25 NÃO 1935 2018- 03- 18T23:18:58 NÃO 1935 2018- 03- 19T19:31:38 NÃO 1935 2018- 03- 20T18:55:59 NÃO 1935 2018- 03- 21T18:59:13 NÃO 1935 2018- 03- 22T20:02:24 NÃO 1935 2018- 03- 23T22:39:29 NÃO 1935 2018- 03- 24T20:36:42 SIM LEVE SIM 1935 2018- 03- 25T20:51:44 SIM LEVE NÃO MODE- 1935 2018- 03- 26T20:00:28 SIM SIM
RADA 1935 2018- 03- 27T18:23:27 SIM GRAVE SIM 1935 2018- 03- 28T23:25:43 NÃO 1935 2018- 03- 29T21:56:39 NÃO 1935 2018- 03- 30T20:48:56 NÃO 1935 2018- 03- 31T21:33:22 NÃO 1935 2018- 04- 01T21:09:16 NÃO 1935 2018- 04- 02T21:01:50 NÃO MODE- 1935 2018- 04- 03T22:30:39 SIM SIM
RADA 1935 2018- 04- 04T23:28:12 NÃO MODE- 1935 2018- 04- 05T21:53:32 SIM SIM
RADA 1935 2018- 04- 06T23:45:42 NÃO 1935 2018- 04- 07T23:09:40 NÃO 1935 2018- 04- 08T20:34:39 SIM LEVE NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1935 2018- 04- 09T20:45:46 SIM GRAVE SIM 1935 2018- 04- 10T20:06:42 SIM LEVE NÃO 1935 2018- 04- 11T20:02:31 SIM LEVE NÃO 1935 2018- 04- 12T20:34:30 SIM GRAVE SIM 1935 2018- 04- 13T20:02:37 SIM LEVE NÃO 1935 2018- 04- 14T20:16:00 SIM LEVE NÃO
1935 2018- 04- 15T21:18:44 NÃO 1935 2018- 04- 16T20:32:30 SIM LEVE NÃO 1935 2018- 04- 17T22:10:25 SIM LEVE NÃO 1935 2018- 04- 18T19:06:34 SIM GRAVE NÃO MODE- 1935 2018- 04- 19T22:05:06 SIM NÃO
RADA 1935 2018- 04- 20T20:19:45 SIM GRAVE NÃO 1935 2018- 04- 21T20:19:29 SIM LEVE NÃO 1935 2018- 04- 22T22:01:21 NÃO 1935 2018- 04- 23T20:23:40 SIM LEVE NÃO 1935 2018- 04- 24T19:31:49 NÃO MODE- 1935 2018- 04- 25T20:01:52 SIM NÃO
RADA MODE- 1935 2018- 04- 26T20:50:42 SIM NÃO
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RADA Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1935 2018- 12- 21T21:11:56 NÃO NÃO 1935 2018- 12- 22T21:04:58 NÃO NÃO MODE- 1935 2018- 12- 23T20:46:03 SIM SIM 1
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RADA Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 1935 2019- 01- 15T19:59:27 SIM SIM 1
RADA 1935 2019- 01- 16T20:19:40 NÃO NÃO 1935 2019- 01- 17T18:31:20 NÃO NÃO 1935 2019- 01- 18T23:01:11 NÃO NÃO 1935 2019- 01- 19T20:16:54 NÃO NÃO 1935 2019- 01- 20T23:32:46 NÃO NÃO MODE- 1935 2019- 01- 21T20:51:15 SIM SIM 1
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RADA 1935 2019- 01- 31T20:16:12 NÃO NÃO MODE- 1935 2019- 02- 01T20:33:23 SIM SIM 1
RADA 1935 2019- 02- 02T21:20:35 NÃO NÃO 1935 2019- 02- 03T19:47:42 NÃO NÃO 1935 2019- 02- 04T20:19:45 NÃO NÃO 1935 2019- 02- 05T20:01:45 SIM GRAVE SIM 1 1935 2019- 02- 06T20:59:01 NÃO NÃO MODE- 1935 2019- 02- 07T22:49:07 SIM SIM 1
RADA 1935 2019- 02- 08T20:32:59 SIM GRAVE SIM 1
Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 1935 2019- 02- 09T20:15:30 SIM SIM 1
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RADA MODE- 1935 2019- 04- 18T15:24:55 SIM SIM 1
RADA
[0207] O indivíduo 1935 é uma mulher caucasiana de 31 anos com histórico de crises de enxaqueca há 9 a 14 anos (sem aura) por mês desde os 25 anos de idade. Os medicamentos anteriores usados para tratar sua dor de cabeça foram rizatriptano e naproxeno. Além disso, ela tem recebido injeções de Botox® a cada três meses desde 16 de janeiro de 2017. Tabela 14 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2053 2018- 04- 05T18:31:49 NÃO 2053 2018- 04- 06T18:06:31 NÃO 2053 2018- 04- 07T18:02:25 NÃO 2053 2018- 04- 08T18:01:41 NÃO MODE- 2053 2018- 04- 09T20:24:14 SIM SIM
RADA 2053 2018- 04- 10T18:01:55 SIM LEVE NÃO
2053 2018- 04- 11T18:03:56 NÃO 2053 2018- 04- 12T18:01:51 NÃO 2053 2018- 04- 13T18:04:44 NÃO 2053 2018- 04- 14T18:00:55 NÃO 2053 2018- 04- 15T18:01:12 NÃO MODE- 2053 2018- 04- 16T18:01:11 SIM SIM
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Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? Gravi- berta [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos dade 2053 2018- 05- 27T21:22:51 NÃO NÃO 2053 2018- 05- 28T18:02:47 NÃO NÃO 2053 2018- 05- 29T18:01:05 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 05- 30T18:01:36 NÃO NÃO 2053 2018- 05- 31T18:18:00 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 01T18:04:57 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 02T18:01:38 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 03T18:00:29 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 06- 04T18:04:39 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 06- 05T18:01:38 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 06T18:00:45 SIM LEVE NÃO 2053 2018- 06- 07T18:00:37 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 08T18:13:20 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 09T18:00:37 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 10T18:06:03 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 11T18:10:45 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 06- 12T18:05:18 SIM LEVE NÃO 2053 2018- 06- 13T18:05:02 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 14T18:22:06 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 15T18:00:46 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 16T18:15:47 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 17T18:01:05 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 06- 18T18:00:43 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 06- 19T18:00:44 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 20T18:15:46 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2053 2018- 06- 21T18:02:05 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 22T18:04:15 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 23T18:02:45 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 24T18:03:29 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 06- 25T18:03:01 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 26T18:20:39 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 27T18:06:31 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 28T18:00:48 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 06- 29T19:23:16 NÃO NÃO 2053 2018- 06- 30T19:08:56 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 07- 01T18:28:35 NÃO NÃO 2053 2018- 07- 02T18:05:34 SIM GRAVE SIM 1 2053 2018- 07- 03T18:05:38 NÃO NÃO 2053 2018- 07- 04T18:00:44 NÃO NÃO 2053 2018- 07- 05T18:35:31 NÃO NÃO MODE- 2053 2018- 07- 06T18:00:49 SIM SIM 1
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Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? Gravi- berta [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos dade
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Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? Gravi- berta [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos dade
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Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos
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RADA 2053 2019- 03- 06T20:34:21 NÃO NÃO 2053 2019- 03- 07T18:00:36 NÃO NÃO 2053 2019- 03- 08T18:27:18 SIM GRAVE SIM 1 2053 2019- 03- 09T18:00:31 NÃO NÃO 2053 2019- 03- 10T18:17:30 NÃO NÃO 2053 2019- 03- 11T18:00:04 SIM GRAVE SIM 1 2053 2019- 03- 12T18:00:45 SIM GRAVE SIM 1 2053 2019- 03- 13T18:16:38 SIM GRAVE SIM 1 2053 2019- 03- 14T18:15:29 NÃO NÃO 2053 2019- 03- 15T18:15:45 SIM GRAVE SIM 1 2053 2019- 03- 16T18:00:56 NÃO NÃO 2053 2019- 03- 17T18:00:54 NÃO NÃO
[0208] O indivíduo 2053 é uma mulher caucasiana de 50 anos com histórico de crises de enxaqueca há 9 a 14 anos (sem aura) por mês desde os 28 anos de idade. O medicamento anterior usado para tratar sua dor de cabeça foi o rizatriptano. Além disso, ela tem recebido inje- ções de Botox® a cada três meses desde 05 de abril de 2018.
Tabela 15 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2356 2018- 05- 14T18:02:56 NÃO 2356 2018- 05- 15T19:47:37 NÃO 2356 2018- 05- 16T18:02:44 NÃO 2356 2018- 05- 17T18:25:02 SIM LEVE SIM MODE- 2356 2018- 05- 18T18:02:10 SIM SIM
RADA MODE- 2356 2018- 05- 20T18:00:32 SIM SIM
RADA 2356 2018- 05- 21T18:30:44 SIM GRAVE SIM 2356 2018- 05- 22T23:29:20 SIM GRAVE SIM MODE- 2356 2018- 05- 23T18:05:44 SIM SIM
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RADA 2356 2018- 06- 07T18:10:44 SIM GRAVE SIM 2356 2018- 06- 08T23:51:45 SIM GRAVE SIM Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2356 2018- 06- 09T18:34:28 SIM LEVE SIM 2356 2018- 06- 10T22:40:17 NÃO 2356 2018- 06- 11T18:00:34 SIM LEVE NÃO 2356 2018- 06- 12T22:51:22 NÃO 2356 2018- 06- 13T18:02:56 NÃO 2356 2018- 06- 14T21:37:44 NÃO 2356 2018- 06- 15T18:34:09 NÃO 2356 2018- 06- 16T21:08:53 NÃO 2356 2018- 06- 17T22:37:17 NÃO 2356 2018- 06- 18T18:06:56 NÃO MODE- 2356 2018- 06- 19T18:00:40 SIM NÃO
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RADA
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RADA
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RADA 2356 2019- 01- 25T20:53:10 NÃO NÃO 2356 2019- 01- 26T23:00:01 SIM LEVE SIM 1
Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2356 2019- 01- 27T18:00:50 NÃO NÃO 2356 2019- 01- 28T18:02:15 NÃO NÃO 2356 2019- 01- 29T18:03:37 NÃO NÃO MODE- 2356 2019- 01- 31T18:00:28 SIM SIM 1
RADA 2356 2019- 02- 01T18:02:26 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 02T18:00:20 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 03T18:01:17 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 04T18:00:33 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 05T18:01:17 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 06T19:20:27 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 07T18:02:46 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 08T20:59:04 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 10T18:00:46 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 11T18:01:18 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 02- 12 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 02- 13T20:03:42 NÃO NÃO 2356 2019- 02- 14T19:03:59 SIM LEVE SIM 1 MODE- 2356 2019- 02- 15T18:00:34 SIM NÃO
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RADA 2356 2019- 02- 22T18:00:32 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 2356 2019- 02- 23T18:02:34 SIM SIM 1
RADA 2356 2019- 02- 24T18:00:37 SIM LEVE NÃO MODE- 2356 2019- 02- 25T18:01:34 SIM SIM 1
RADA 2356 2019- 02- 26T18:00:54 NÃO NÃO MODE- 2356 2019- 02- 27T18:00:23 SIM SIM 1
RADA 2356 2019- 02- 28T20:37:22 NÃO NÃO 2356 2019- 03- 01T18:04:17 NÃO NÃO 2356 2019- 03- 02T20:49:41 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 03- 03T18:00:40 SIM GRAVE SIM 1 2356 2019- 03- 04T18:00:31 NÃO NÃO MODE- 2356 2019- 03- 05T18:00:25 SIM SIM 1
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MODE- 2356 2019- 03- 12T18:01:23 SIM SIM 1
RADA 2356 2019- 03- 13T18:01:55 SIM LEVE NÃO MODE- 2356 2019- 03- 14T21:11:33 SIM NÃO
RADA 2356 2019- 03- 15T18:01:23 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 03- 16T18:00:56 NÃO NÃO 2356 2019- 03- 17T18:34:42 SIM GRAVE SIM 1 2356 2019- 03- 18T18:00:27 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 03- 19T18:03:39 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 2356 2019- 03- 20T18:13:40 SIM SIM 1
RADA MODE- 2356 2019- 03- 21T18:46:31 SIM SIM 1
RADA 2356 2019- 03- 22T18:45:32 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 03- 23T23:13:14 NÃO NÃO 2356 2019- 03- 24T18:03:05 NÃO NÃO MODE- 2356 2019- 03- 25 SIM SIM 1
RADA 2356 2019- 03- 26T18:00:54 NÃO NÃO 2356 2019- 03- 27T21:17:13 NÃO NÃO 2356 2019- 03- 28T18:01:08 NÃO NÃO 2356 2019- 03- 29T18:00:36 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 03- 30T18:15:24 NÃO NÃO MODE- 2356 2019- 03- 31T18:01:31 SIM SIM 1
RADA 2356 2019- 04- 01T18:02:37 SIM LEVE NÃO 2356 2019- 04- 02T18:00:37 SIM LEVE SIM 1 MODE- 2356 2019- 04- 03T18:00:43 SIM SIM 1
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RADA Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2356 2019- 04- 14T18:00:55 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 04- 15T18:00:35 SIM GRAVE SIM 1 2356 2019- 04- 16T18:02:24 SIM GRAVE NÃO 2356 2019- 04- 17T18:00:39 SIM GRAVE SIM 1 2356 2019- 04- 18T18:00:43 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 04- 19T18:01:32 NÃO NÃO MODE- 2356 2019- 04- 20T18:00:25 SIM SIM 1
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RADA 2356 2019- 05- 09T18:01:16 SIM LEVE SIM 1 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2356 2019- 05- 10T18:00:49 SIM LEVE NÃO MODE- 2356 2019- 05- 11T18:01:42 SIM SIM 1
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RADA MODE- 2356 2019- 05- 16T18:20:38 SIM SIM 1
RADA MODE- 2356 2019- 05- 17T18:05:33 SIM SIM 1
RADA MODE- 2356 2019- 05- 18T19:40:40 SIM SIM 1
RADA 2356 2019- 05- 19T18:15:25 SIM GRAVE SIM 1 MODE- 2356 2019- 05- 20T18:00:27 SIM SIM 1
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Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Gravi- Indivíduo berta [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos dade 2356 2019- 06- 05T18:18:32 NÃO NÃO 2356 2019- 06- 06T18:04:29 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 06- 08T20:32:12 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 06- 09T18:00:46 NÃO NÃO 2356 2019- 06- 10 SIM LEVE SIM 1 2356 2019- 06- 11T21:01:47 SIM LEVE SIM 1
[0209] O indivíduo 2356 é uma mulher caucasiana de 43 anos com histórico de crises de enxaqueca há 9 a 14 anos (com aura típica) por mês desde os 10 anos de idade. O medicamento anterior usado para tratar sua dor de cabeça foi frovatriptano, naproxeno sódico, prometa- zina, paracetamol, cetorolaco trometamina, butalbital e cafeína. Além disso, ela tem recebido injeções de Botox® a cada três meses a partir de 14 de maio de 2018. Tabela 16 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- mento tudo Número de comprimi- Data/hora da descoberta queca? Indivíduo Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2420 2018- 05- 17T22:59:27 SIM GRAVE SIM MODE- 2420 2018- 05- 18T19:18:37 SIM NÃO
RADA MODE- 2420 2018- 05- 19T21:56:21 SIM SIM
RADA MODE- 2420 2018- 05- 20T20:51:55 SIM SIM
RADA 2420 2018- 05- 21T21:06:53 NÃO MODE- 2420 2018- 05- 22T21:25:50 SIM SIM
RADA 2420 2018- 05- 23T19:06:38 NÃO MODE- 2420 2018- 05- 24T23:53:02 SIM SIM
RADA 2420 2018- 05- 25T22:47:43 SIM LEVE NÃO 2420 2018- 05- 26T23:23:42 SIM LEVE NÃO 2420 2018- 05- 27 SIM GRAVE NÃO 2420 2018- 05- 28T22:01:29 SIM GRAVE SIM 2420 2018- 05- 29T22:39:51 NÃO 2420 2018- 05- 30T20:21:28 NÃO MODE- 2420 2018- 05- 31T21:57:27 SIM SIM
RADA 2420 2018- 06- 01T21:44:51 SIM LEVE NÃO 2420 2018- 06- 02T19:53:59 SIM LEVE NÃO MODE- 2420 2018- 06- 03T22:34:51 SIM SIM
RADA 2420 2018- 06- 04T23:22:59 SIM LEVE NÃO 2420 2018- 06- 07T21:45:06 NÃO 2420 2018- 06- 08T19:21:11 NÃO 2420 2018- 06- 09T22:02:17 SIM LEVE SIM MODE- 2420 2018- 06- 10T22:40:16 SIM NÃO
RADA 2420 2018- 06- 11T19:59:27 NÃO 2420 2018- 06- 12T22:10:16 NÃO
Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo Data/hora da descoberta queca? Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2420 2018- 06- 14T18:31:19 NÃO 2420 2018- 06- 15T22:03:55 NÃO NÃO 2420 2018- 06- 16T20:20:32 NÃO NÃO 2420 2018- 06- 17T19:46:40 SIM LEVE NÃO 2420 2018- 06- 18T23:26:57 NÃO NÃO 2420 2018- 06- 19T21:01:09 NÃO NÃO 2420 2018- 06- 20T22:17:18 SIM LEVE NÃO MODE- 2420 2018- 06- 21T22:51:28 SIM NÃO
RADA 2420 2018- 06- 22T22:31:04 SIM LEVE SIM 1 2420 2018- 06- 23T23:42:03 NÃO NÃO MODE- 2420 2018- 06- 24T21:38:36 SIM SIM 1
RADA 2420 2018- 06- 25T23:05:43 SIM GRAVE SIM 1 2420 2018- 06- 26T22:05:28 NÃO NÃO 2420 2018- 06- 27T18:30:27 NÃO NÃO MODE- 2420 2018- 06- 28T23:25:50 SIM SIM 1
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RADA 2420 2018- 07- 20T22:34:01 NÃO NÃO 2420 2018- 07- 22T23:21:59 SIM LEVE NÃO MODE- 2420 2018- 07- 24T22:55:56 SIM SIM 1
RADA 2420 2018- 07- 25T23:02:10 NÃO NÃO 2420 2018- 07- 26T22:18:36 NÃO NÃO 2420 2018- 07- 27T22:42:42 NÃO NÃO 2420 2018- 07- 28T22:19:27 NÃO NÃO
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RADA 2420 2018- 08- 01T22:18:17 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 02T23:02:15 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 03T22:18:39 SIM LEVE SIM 1 2420 2018- 08- 04T22:18:02 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2420 2018- 08- 05T23:47:57 SIM LEVE NÃO 2420 2018- 08- 06T21:46:35 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 07T22:14:59 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 08T21:14:32 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 09T22:58:17 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 10T23:05:35 NÃO NÃO MODE- 2420 2018- 08- 11T22:31:36 SIM SIM 1
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RADA 2420 2018- 08- 17T23:02:13 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 18T23:15:24 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 19T21:52:21 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 20T23:02:18 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 21T23:23:51 SIM LEVE SIM 1 2420 2018- 08- 22T22:52:06 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 23T23:30:19 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 25T23:42:31 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 26T22:14:43 SIM LEVE SIM 1 2420 2018- 08- 27T23:09:02 NÃO NÃO 2420 2018- 08- 28T23:01:50 NÃO NÃO MODE- 2420 2018- 08- 29T22:23:36 SIM SIM 1
RADA 2420 2018- 08- 30T22:32:57 SIM LEVE NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2420 2018- 08- 31T22:58:21 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 01T23:25:29 NÃO NÃO MODE- 2420 2018- 09- 02T23:21:11 SIM SIM 1
RADA 2420 2018- 09- 03T22:59:24 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 04T23:07:41 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 05T21:18:23 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 06T22:46:23 NÃO NÃO MODE- 2420 2018- 09- 07T23:09:35 SIM SIM 1
RADA 2420 2018- 09- 08T23:24:29 SIM GRAVE SIM 1 2420 2018- 09- 09T22:56:10 NÃO NÃO
2420 2018- 09- 10T23:23:38 NÃO NÃO MODE- 2420 2018- 09- 11T23:50:46 SIM SIM 1
RADA 2420 2018- 09- 12T23:22:45 SIM LEVE NÃO 2420 2018- 09- 13T23:21:38 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 14T23:52:52 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 15T23:16:02 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 17T23:34:31 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 18T23:22:47 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 19T22:01:24 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 20T23:08:30 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 21T22:37:03 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 22T22:35:35 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 23T23:48:39 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 24T22:27:03 SIM LEVE SIM 1 2420 2018- 09- 25T23:53:16 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2420 2018- 09- 26T23:40:48 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 27T22:38:14 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 28T23:58:49 NÃO NÃO 2420 2018- 09- 29T22:59:13 NÃO NÃO MODE- 2420 2018- 09- 30 SIM SIM 1
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RADA 2420 2019- 01- 21T22:58:13 NÃO NÃO 2420 2019- 01- 22T23:38:19 NÃO NÃO 2420 2019- 01- 23T23:18:43 NÃO NÃO 2420 2019- 01- 24T23:19:39 NÃO NÃO 2420 2019- 01- 25T23:49:19 SIM LEVE SIM 1 2420 2019- 01- 26T23:28:41 NÃO NÃO 2420 2019- 01- 27T23:11:31 NÃO NÃO 2420 2019- 01- 28T23:03:16 SIM LEVE SIM 1 2420 2019- 01- 29T23:37:49 NÃO NÃO
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RADA 2420 2019- 02- 06T23:04:19 SIM LEVE NÃO 2420 2019- 02- 07T23:16:02 NÃO NÃO MODE- 2420 2019- 02- 08 SIM SIM 1
RADA Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2420 2019- 02- 09T23:31:33 NÃO NÃO 2420 2019- 02- 10T23:04:45 NÃO NÃO 2420 2019- 02- 11T22:32:55 NÃO NÃO 2420 2019- 02- 12T22:31:39 NÃO NÃO 2420 2019- 02- 13T23:34:32 NÃO NÃO 2420 2019- 02- 14T22:44:25 NÃO NÃO MODE- 2420 2019- 02- 15T23:24:17 SIM SIM 1
RADA MODE- 2420 2019- 02- 16T23:16:05 SIM SIM 1
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Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2420 2019- 04- 29T23:47:39 NÃO NÃO 2420 2019- 04- 30T22:56:49 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 01T23:44:53 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 02T22:52:18 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 05T22:15:33 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 06T22:40:17 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 07T23:29:39 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 08T22:12:35 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 09T23:21:22 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 10T19:53:39 SIM LEVE SIM 1 MODE- 2420 2019- 05- 11T23:42:42 SIM SIM 1
RADA MODE- 2420 2019- 05- 12T23:54:58 SIM SIM 1
RADA 2420 2019- 05- 13T23:15:35 SIM LEVE SIM 1 2420 2019- 05- 14T22:51:31 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 15T23:35:59 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 16T22:54:42 SIM LEVE NÃO 2420 2019- 05- 17T23:46:27 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 18T23:01:26 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 19T23:28:28 SIM LEVE SIM 1 2420 2019- 05- 20T23:29:28 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 21T23:13:51 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 22T23:35:20 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 23T23:21:19 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 24T23:02:42 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 25T22:58:18 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2420 2019- 05- 27T22:58:16 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 28T23:44:28 NÃO NÃO 2420 2019- 05- 29T23:12:49 SIM LEVE SIM 1 MODE- 2420 2019- 05- 30T23:37:22 SIM SIM 1
RADA 2420 2019- 05- 31T23:54:26 SIM LEVE NÃO 2420 2019- 06- 01T20:46:32 SIM LEVE NÃO 2420 2019- 06- 02T21:45:01 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 03T23:49:09 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 04T23:48:27 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 05T23:14:18 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 06T23:51:48 SIM LEVE SIM 1 2420 2019- 06- 09T22:35:28 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 10T23:49:17 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 11T22:44:19 SIM LEVE SIM 1 2420 2019- 06- 12T23:32:56 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 13T23:33:20 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 14T18:14:49 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 15T18:11:31 NÃO NÃO
2420 2019- 06- 16T21:46:49 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 17T23:11:47 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 18T22:45:26 NÃO NÃO 2420 2019- 06- 19T23:27:58 NÃO NÃO
[0210] O indivíduo 2420 é uma mulher caucasiana de 35 anos com histórico de crises de enxaqueca há 9 a 14 anos (sem aura) por mês desde os 13 anos de idade. O medicamento anterior usado para tratar sua dor de cabeça foi frovatriptano, rizatriptano, paracetamol, fioricet, ibuprofeno e gabapentina. Além disso, ela tem recebido injeções de Bo- tox® a cada três meses desde janeiro de 2018. Tabela 17 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 1777 2018- 02- 23T18:00:51 SIM SIM
RADA MODE- 1777 2018- 02- 24T18:01:36 SIM SIM
RADA 1777 2018- 02- 25T18:02:01 NÃO 1777 2018- 02- 26T18:01:28 SIM LEVE SIM 1777 2018- 02- 27T20:17:54 SIM LEVE SIM MODE- 1777 2018- 02- 28T18:00:32 SIM SIM
RADA 1777 2018- 03- 01T18:16:38 NÃO 1777 2018- 03- 02T18:01:17 SIM LEVE SIM 1777 2018- 03- 03T18:00:35 NÃO 1777 2018- 03- 04T18:00:36 NÃO 1777 2018- 03- 05T18:03:27 NÃO 1777 2018- 03- 06T18:00:26 NÃO 1777 2018- 03- 07T18:00:29 NÃO 1777 2018- 03- 08T18:00:10 NÃO 1777 2018- 03- 09T23:21:26 SIM LEVE SIM 1777 2018- 03- 10T18:00:40 SIM LEVE SIM 1777 2018- 03- 11T18:00:33 SIM LEVE SIM 1777 2018- 03- 12T18:00:39 SIM LEVE SIM MODE- 1777 2018- 03- 13T18:18:23 SIM SIM
RADA MODE- 1777 2018- 03- 14T18:57:14 SIM SIM
RADA MODE- 1777 2018- 03- 15T18:17:34 SIM SIM
RADA 1777 2018- 03- 16T20:36:14 NÃO 1777 2018- 03- 17T18:00:25 NÃO 1777 2018- 03- 18T18:00:39 NÃO 1777 2018- 03- 19T18:00:33 NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 1777 2018- 03- 20T18:00:49 SIM SIM
RADA 1777 2018- 03- 21T18:00:32 SIM LEVE SIM
MODE- 1777 2018- 03- 22T18:00:27 SIM SIM
RADA 1777 2018- 03- 23T18:00:36 NÃO NÃO 1777 2018- 03- 24T18:31:42 NÃO NÃO 1777 2018- 03- 25T18:01:36 NÃO NÃO 1777 2018- 03- 26T18:11:03 NÃO NÃO 1777 2018- 03- 27T18:00:50 NÃO NÃO 1777 2018- 03- 28T18:15:10 NÃO NÃO 1777 2018- 03- 29T18:00:34 NÃO NÃO 1777 2018- 03- 30T18:00:40 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 03- 31T18:00:27 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 04- 01T18:00:45 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 02T18:00:28 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 04- 03T18:10:49 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 04T18:15:24 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 05T19:16:07 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 06T18:00:50 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 07T18:15:51 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 08T18:00:33 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 04- 09T18:01:06 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 11T18:00:29 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 12T22:11:31 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 13T19:34:13 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 14T18:00:39 SIM LEVE SIM 1 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1777 2018- 04- 15T18:00:35 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 16T18:00:46 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 17T21:57:34 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 18T18:01:36 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 19T21:53:31 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 04- 20T21:01:29 NÃO NÃO 1777 2018- 04- 21T21:33:57 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 04- 22T18:00:31 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 04- 23T18:00:43 SIM SIM 1
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RADA MODE- 1777 2018- 05- 03T18:02:45 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 05- 04T18:00:46 NÃO NÃO 1777 2018- 05- 05T19:20:10 NÃO NÃO 1777 2018- 05- 06T18:00:28 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 05- 07T18:00:32 SIM SIM 1
RADA
1777 2018- 05- 08T18:00:46 NÃO NÃO 1777 2018- 05- 09T18:00:03 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- queca? Indivíduo berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1777 2018- 05- 10T18:00:43 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 05- 11T18:00:33 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 05- 12 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 05- 12T18:19:51 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 05- 13T18:00:36 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 05- 14T18:00:55 NÃO NÃO 1777 2018- 05- 15T18:00:13 NÃO NÃO 1777 2018- 05- 16T18:00:31 NÃO NÃO 1777 2018- 05- 17T20:37:18 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 05- 18T18:00:37 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 05- 19T18:00:37 SIM SIM 1
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RADA
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RADA 1777 2018- 06- 27T18:00:35 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 1777 2018- 06- 28T18:00:43 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 06- 29T18:01:04 NÃO NÃO 1777 2018- 06- 30T18:04:02 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 07- 01T18:00:33 NÃO NÃO 1777 2018- 07- 02T18:00:36 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 07- 03T18:00:55 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 07- 04T19:24:13 SIM SIM 1
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RADA 1777 2018- 09- 01T19:24:49 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 02T20:35:51 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 03T18:26:12 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 04T18:01:32 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 09- 05T18:00:50 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 06T18:55:34 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 09- 07T18:00:27 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 08T18:47:23 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 09T18:17:34 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 10T18:03:22 NÃO NÃO
Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 1777 2018- 09- 11T18:11:31 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 09- 12T18:00:19 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 09- 13T20:48:53 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 14T18:00:22 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 09- 15T22:28:36 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 09- 16T18:04:19 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 17T18:00:02 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 18T18:46:54 SIM GRAVE SIM 1 1777 2018- 09- 19T18:00:29 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 20T18:00:29 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 09- 21T18:22:55 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 09- 22T18:55:59 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 23T18:38:40 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 24T18:30:34 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 25T18:20:33 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 26T18:23:08 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 09- 27T18:00:28 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 28T18:03:40 NÃO NÃO 1777 2018- 09- 29T18:00:03 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 09- 30T18:01:06 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 10- 01T18:03:46 NÃO NÃO 1777 2018- 10- 02T18:57:23 NÃO NÃO 1777 2018- 10- 03T18:04:55 NÃO NÃO 1777 2018- 10- 04T18:24:07 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 10- 05T19:04:43 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1777 2018- 10- 06T18:00:22 NÃO NÃO 1777 2018- 10- 07T18:00:25 NÃO NÃO 1777 2018- 10- 08T18:00:35 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 10- 09T18:08:47 NÃO NÃO 1777 2018- 10- 10T18:00:39 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 10- 11T18:00:33 SIM SIM 1
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RADA 1777 2018- 12- 21T18:00:31 NÃO NÃO 1777 2018- 12- 22T20:59:03 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 12- 23T18:22:04 NÃO NÃO 1777 2018- 12- 24T18:00:29 NÃO NÃO 1777 2018- 12- 25T20:36:19 NÃO NÃO 1777 2018- 12- 26T18:00:54 NÃO NÃO 1777 2018- 12- 27T18:00:03 SIM LEVE SIM 1 1777 2018- 12- 28T18:00:41 NÃO NÃO MODE- 1777 2018- 12- 29T18:00:49 SIM SIM 1
RADA 1777 2018- 12- 30T18:00:44 NÃO NÃO 1777 2018- 12- 31T18:00:03 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 01T18:00:38 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 02T18:00:30 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 01- 03T18:00:41 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 04T18:00:43 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 05T18:00:44 SIM GRAVE SIM 1 1777 2019- 01- 06T18:00:48 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 07T18:00:42 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 01- 08T18:00:41 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 09T18:00:33 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 10T18:00:02 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 11T18:00:30 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 01- 12T18:01:27 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 13T18:00:36 SIM GRAVE SIM 1 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1777 2019- 01- 14T18:00:27 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 01- 15T18:00:36 NÃO NÃO
1777 2019- 01- 16T18:00:01 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 17T18:00:33 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 18T18:00:01 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 19T18:00:08 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 01- 20T18:00:31 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 21T18:00:33 SIM GRAVE SIM 1 1777 2019- 01- 22T18:00:50 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 23T18:00:27 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 24T18:00:41 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 25T18:00:43 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 26T18:00:23 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 01- 27T18:01:26 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 28T18:01:05 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 29T18:00:01 NÃO NÃO 1777 2019- 01- 30T18:00:33 SIM LEVE NÃO 1777 2019- 01- 31T20:33:50 NÃO NÃO MODE- 1777 2019- 02- 01T18:00:37 SIM SIM 1
RADA 1777 2019- 02- 02T18:41:55 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 03T18:01:17 NÃO NÃO MODE- 1777 2019- 02- 04T18:00:27 SIM SIM 1
RADA 1777 2019- 02- 05T18:00:40 SIM LEVE NÃO 1777 2019- 02- 06T18:01:04 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 02- 07T18:00:35 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1777 2019- 02- 08T18:00:46 NÃO NÃO MODE- 1777 2019- 02- 09T18:00:33 SIM SIM 1
RADA 1777 2019- 02- 10T18:02:32 NÃO NÃO MODE- 1777 2019- 02- 11T18:00:33 SIM SIM 1
RADA 1777 2019- 02- 12T18:00:37 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 13T18:00:32 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 14T18:00:25 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 15T18:00:30 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 02- 16T21:36:16 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 17T18:00:12 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 02- 18T18:00:27 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 19T18:00:39 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 02- 20T18:00:27 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 21T18:00:32 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 22T18:00:33 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 02- 23T18:00:42 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 24T18:13:12 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 25T18:00:39 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 26T18:00:42 NÃO NÃO 1777 2019- 02- 27T19:00:49 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 02- 28T18:00:32 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 01T18:00:34 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 02T18:00:04 SIM LEVE SIM 1
1777 2019- 03- 03T18:00:18 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 04T18:00:36 SIM LEVE SIM 1 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1777 2019- 03- 05T18:00:36 NÃO NÃO MODE- 1777 2019- 03- 06T18:00:28 SIM SIM 1
RADA 1777 2019- 03- 07T18:00:30 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 08T19:13:43 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 09T18:00:33 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 10T18:00:33 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 03- 11T18:00:40 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 12T18:00:30 SIM LEVE NÃO 1777 2019- 03- 13T19:34:07 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 14T18:00:38 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 03- 15T18:00:27 NÃO NÃO MODE- 1777 2019- 03- 16T19:51:15 SIM SIM 1
RADA 1777 2019- 03- 17T18:00:36 SIM LEVE NÃO 1777 2019- 03- 18T18:00:34 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 03- 19T18:15:34 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 20T18:00:34 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 21T18:00:38 SIM LEVE SIM 1 MODE- 1777 2019- 03- 22T18:00:40 SIM SIM 1
RADA 1777 2019- 03- 23T18:00:33 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 24T19:50:22 NÃO NÃO 1777 2019- 03- 25T18:01:26 SIM LEVE SIM 1 1777 2019- 03- 26T18:00:10 NÃO NÃO MODE- 1777 2019- 03- 27T09:12:43 SIM SIM 1
RADA
[0211] O indivíduo 1777 é uma mulher caucasiana de 56 anos com histórico de crises de enxaqueca há 9 a 14 anos (sem aura) por mês desde os 27 anos de idade. Os medicamentos anteriores usados para tratar sua dor de cabeça foram zolmitriptano, rizatriptano, excedrina, ibuprofeno e naproxeno. Além disso, ela tem recebido injeções de Bo- tox® a cada três meses desde dezembro de 2017. Tabela 18 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1283 2017- 12- 06T19:31:22 NÃO MODE- 1283 2017- 12- 07T18:50:14 SIM SIM
RADA MODE- 1283 2017- 12- 08T19:35:03 SIM SIM
RADA 1283 2017- 12- 09T22:29:14 NÃO 1283 2017- 12- 10T19:54:00 NÃO 1283 2017- 12- 12T18:45:12 NÃO 1283 2017- 12- 13T20:04:18 NÃO
1283 2017- 12- 14T19:30:30 NÃO MODE- 1283 2017- 12- 15T23:06:51 SIM SIM
RADA 1283 2017- 12- 16T18:16:12 SIM LEVE NÃO MODE- 1283 2017- 12- 17T18:12:41 SIM SIM
RADA 1283 2017- 12- 18T19:31:58 NÃO 1283 2017- 12- 19T18:32:31 NÃO 1283 2017- 12- 20T18:32:12 NÃO 1283 2017- 12- 21T20:43:27 NÃO 1283 2017- 12- 22T19:21:51 SIM LEVE SIM 1283 2017- 12- 23T18:58:21 NÃO MODE- 1283 2017- 12- 24T19:30:36 SIM SIM
RADA 1283 2017- 12- 25T19:30:38 NÃO 1283 2017- 12- 26T18:16:27 SIM LEVE SIM 1283 2017- 12- 27T18:58:59 NÃO 1283 2017- 12- 28T19:50:25 NÃO 1283 2017- 12- 29T18:00:53 NÃO 1283 2017- 12- 30T19:31:49 NÃO 1283 2017- 12- 31T18:58:07 NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 1283 2018- 01- 01T18:01:06 SIM SIM
RADA 1283 2018- 01- 02T18:13:03 SIM LEVE SIM 1283 2018- 01- 03T19:19:16 SIM GRAVE SIM 1283 2018- 01- 04T21:38:05 NÃO 1283 2018- 01- 05T19:04:47 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 06T18:38:40 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 07T19:30:34 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 08T18:47:07 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 09T18:28:19 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 10T19:00:19 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 01- 11T18:14:42 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 01- 12T22:15:03 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 01- 13T18:01:58 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 01- 14T18:18:12 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 15T18:26:56 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 16T19:30:38 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 17T19:10:14 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 01- 18T18:22:25 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 01- 19T19:32:02 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 20T18:57:30 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 21T18:27:50 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 22T18:06:37 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 23T18:06:47 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 01- 24T19:30:37 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 01- 25T18:20:28 NÃO NÃO
Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1283 2018- 01- 26T19:32:23 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 27T19:24:08 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 01- 28T19:30:40 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 29T18:23:50 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 30T19:23:58 NÃO NÃO 1283 2018- 01- 31T18:16:12 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 01T18:04:21 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 02- 02T19:49:05 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 03T22:45:07 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 02- 04T20:44:53 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 05T18:41:37 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 06T18:35:38 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 07T18:11:29 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 02- 08T19:31:53 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 02- 09T20:05:58 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 02- 10T19:30:46 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 02- 11T19:09:44 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 12T18:53:25 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 13T21:45:31 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 14T18:06:22 SIM LEVE NÃO MODE- 1283 2018- 02- 15T19:30:32 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 02- 16T19:10:28 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 17T19:22:31 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 18T19:30:31 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 19T19:07:18 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1283 2018- 02- 20T19:58:13 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 21T18:59:06 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 22T19:30:36 SIM GRAVE SIM 1 1283 2018- 02- 23T20:58:05 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 02- 24T18:50:33 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 02- 25T18:06:01 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 26T19:28:45 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 27T18:29:08 NÃO NÃO 1283 2018- 02- 28T18:10:07 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 01T19:44:41 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 02T19:44:05 SIM GRAVE SIM 1 1283 2018- 03- 03T18:28:11 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 03- 04T18:10:58 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 05T19:30:31 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 06T19:30:25 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 07T19:32:34 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 08T19:35:24 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 09T19:30:46 NÃO NÃO
1283 2018- 03- 10T18:02:53 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 11T19:30:48 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 03- 12T19:23:51 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 13T18:47:56 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 14T19:06:27 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 15T19:18:49 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 16T18:39:50 SIM LEVE SIM 1 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1283 2018- 03- 17T19:30:36 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 18T18:18:52 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 03- 19T18:41:45 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 20T18:47:24 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 21T18:50:27 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 03- 22T18:34:54 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 03- 23T19:12:33 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 03- 24T18:04:54 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 03- 25T19:39:07 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 26T19:31:41 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 27T19:15:54 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 28T19:09:27 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 29T20:23:57 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 03- 30T18:14:16 NÃO NÃO 1283 2018- 03- 31T18:27:32 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 01T19:13:24 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 02T19:33:03 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 03T18:43:57 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 04T19:19:46 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 04- 05T18:56:10 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 04- 06T19:30:23 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 07T20:41:56 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 04- 08T18:11:30 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 09T18:15:00 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 10T19:30:30 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1283 2018- 04- 11T20:13:39 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 12T18:35:53 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 04- 13T20:58:17 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 14T19:34:19 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 04- 15T19:36:20 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 16T19:05:07 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 17T21:40:34 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 18T18:27:56 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 04- 19T20:43:59 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 04- 20T19:30:29 NÃO NÃO
1283 2018- 04- 21T18:28:13 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 22T18:23:09 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 23T18:48:56 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 24T21:54:15 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 25T19:32:33 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 04- 26T19:30:34 SIM SIM 1
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RADA 1283 2018- 04- 29T18:28:54 NÃO NÃO 1283 2018- 04- 30T19:32:53 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 01T21:49:05 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 02T20:34:25 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 03T19:32:27 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 05- 04T18:51:34 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 05T19:31:17 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? Gravi- berta [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos dade 1283 2018- 05- 06T18:05:52 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 07T19:10:13 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 05- 08T18:23:39 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 09T18:31:30 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 10T19:31:25 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 05- 11T22:33:43 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 12T21:30:30 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 13T20:02:29 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 14T20:00:39 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 15T19:14:34 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 16T19:12:03 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 17T18:50:04 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 18T19:45:07 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 19T21:59:38 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 05- 20T20:01:35 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 21T18:08:27 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 22T18:29:21 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 23T19:04:57 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 24T19:31:22 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 27T19:45:43 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 05- 28T19:30:51 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 29T18:20:57 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 30T19:25:43 NÃO NÃO 1283 2018- 05- 31T19:47:01 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 01T19:35:51 SIM LEVE SIM 1 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? Gravi- berta [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos dade 1283 2018- 06- 02T20:15:23 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 03T18:35:36 SIM LEVE SIM 1
1283 2018- 06- 04T19:32:56 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 05T21:25:26 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 06T18:11:56 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 07T19:30:30 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 08T18:20:32 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 06- 09T18:32:05 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 10T18:41:54 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 11T18:38:03 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 12T18:19:32 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 13T19:32:26 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 14T18:05:49 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 15T18:30:09 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 06- 16T18:01:33 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 17T19:31:41 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 18T18:15:48 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 06- 19T18:07:43 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 20T19:11:15 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 21T19:34:13 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 22T19:53:23 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 23T19:30:38 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 06- 24T18:02:13 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 25T20:16:31 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 26T18:05:24 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1283 2018- 06- 27T19:31:23 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 28T19:11:17 NÃO NÃO 1283 2018- 06- 29T21:45:50 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 06- 30T22:04:27 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 01T18:01:03 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 07- 02T18:43:52 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 03T18:25:29 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 04T21:46:00 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 05T21:03:28 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 07- 06T19:35:37 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 07T22:18:02 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 08T18:17:19 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 09T18:01:30 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 10T18:15:06 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 12T21:45:44 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 13T19:33:33 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 07- 14T21:37:12 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 15T19:30:33 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 16T18:52:43 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 17T18:58:16 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 18T21:46:54 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 19T19:34:47 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 07- 20T18:56:48 SIM SIM 1
RADA
1283 2018- 07- 21T18:12:21 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 22T20:36:42 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1283 2018- 07- 23T22:51:50 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 24T22:41:42 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 25T19:54:11 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 26T19:35:41 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 07- 27T19:45:29 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 28T18:05:49 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 07- 29T19:31:27 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 30T19:36:11 NÃO NÃO 1283 2018- 07- 31T19:32:09 NÃO NÃO MODE- 1283 2018- 08- 01T21:22:07 SIM SIM 1
RADA 1283 2018- 08- 02T20:18:32 NÃO NÃO 1283 2018- 08- 03T20:01:08 NÃO NÃO 1283 2018- 08- 04T21:59:40 NÃO NÃO 1283 2018- 08- 05T18:07:04 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 08- 06T18:12:20 NÃO NÃO 1283 2018- 08- 07T21:00:51 NÃO NÃO 1283 2018- 08- 08T18:57:16 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 08- 09T19:27:40 NÃO NÃO 1283 2018- 08- 10T19:36:05 NÃO NÃO 1283 2018- 08- 11T23:30:13 SIM LEVE SIM 1 1283 2018- 08- 12T19:31:28 NÃO NÃO 1283 2018- 08- 13T19:30:26 NÃO NÃO 1283 2018- 08- 14T19:30:49 NÃO NÃO
[0212] O indivíduo 1283 é uma mulher caucasiana de 52 anos com histórico de 2-8 crises (sem aura) por mês desde os 16 anos de idade. O medicamento anterior usado para tratar sua dor de cabeça era ele- triptano e fioricet. Além disso, ela tem recebido injeções de Botox® a cada três meses desde abril de 2015. Tabela 19 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2150 2018- 04- 19T22:16:22 SIM LEVE NÃO 2150 2018- 04- 20T22:00:35 SIM LEVE NÃO 2150 2018- 04- 21T18:15:06 NÃO 2150 2018- 04- 22T23:53:45 NÃO MODE- 2150 2018- 04- 23T19:28:51 SIM NÃO
RADA 2150 2018- 04- 24T20:31:58 NÃO 2150 2018- 04- 25T21:01:46 NÃO 2150 2018- 04- 26T22:15:47 NÃO
2150 2018- 04- 27T19:40:21 SIM LEVE NÃO MODE- 2150 2018- 04- 30T18:01:20 SIM SIM
RADA 2150 2018- 05- 01T18:45:35 NÃO 2150 2018- 05- 02T20:25:01 NÃO 2150 2018- 05- 03T18:00:28 NÃO MODE- 2150 2018- 05- 04T18:03:23 SIM NÃO
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Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2150 2018- 12- 21T18:34:03 NÃO NÃO 2150 2018- 12- 22T19:35:22 NÃO NÃO MODE- 2150 2018- 12- 23T19:00:26 SIM SIM 1
RADA 2150 2018- 12- 24T22:14:20 SIM LEVE NÃO 2150 2018- 12- 25T23:43:47 NÃO NÃO 2150 2018- 12- 26T18:07:50 SIM LEVE SIM 1 2150 2018- 12- 27T18:04:46 NÃO NÃO 2150 2018- 12- 28T19:24:58 SIM LEVE SIM 1 2150 2019- 01- 01T19:48:21 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 02T18:36:43 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 03T18:22:45 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 04T20:57:53 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 05T18:18:45 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 06T18:05:06 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 07T20:03:16 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 08T19:23:00 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 09T19:19:51 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 10T19:07:18 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 11T18:49:03 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 12T18:31:12 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 13T18:38:21 SIM LEVE SIM 1 2150 2019- 01- 14T22:00:23 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 15T18:01:10 SIM LEVE SIM 1 2150 2019- 01- 16T18:39:48 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 17T22:00:25 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2150 2019- 01- 18T18:14:47 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 20T23:30:22 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 21T21:08:25 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 22T21:46:25 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 23T20:50:44 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 25T18:51:30 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 26T18:42:58 NÃO NÃO MODE- 2150 2019- 01- 27T18:20:14 SIM SIM 1
RADA 2150 2019- 01- 28T18:11:13 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 30T21:22:11 NÃO NÃO 2150 2019- 01- 31T18:20:24 NÃO NÃO MODE- 2150 2019- 02- 01T20:17:25 SIM SIM 1
RADA MODE- 2150 2019- 02- 02T18:02:10 SIM SIM 1
RADA 2150 2019- 02- 03T18:57:27 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 04T19:00:29 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 05T18:56:53 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 02- 06T19:03:59 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 07T18:54:18 NÃO NÃO
2150 2019- 02- 08T22:00:25 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 09T18:33:36 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 10T22:00:45 SIM LEVE NÃO MODE- 2150 2019- 02- 11T19:43:09 SIM SIM 1
RADA 2150 2019- 02- 12T22:02:22 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 02- 13T21:45:00 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 14T18:50:13 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 2150 2019- 02- 17T18:58:44 SIM SIM 1
RADA MODE- 2150 2019- 02- 20T19:01:47 SIM SIM 1
RADA MODE- 2150 2019- 02- 21T18:02:00 SIM SIM 1
RADA 2150 2019- 02- 22T19:50:16 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 02- 23T19:30:41 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 24T21:10:18 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 25T18:42:59 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 26T18:17:35 NÃO NÃO 2150 2019- 02- 27T20:41:26 NÃO NÃO MODE- 2150 2019- 02- 28T18:10:23 SIM SIM 1
RADA MODE- 2150 2019- 03- 01T19:11:41 SIM NÃO
RADA 2150 2019- 03- 02T18:40:18 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 03T18:26:25 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 04T18:11:24 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 05T18:27:26 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 06T18:21:04 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 07T18:05:48 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 08T18:25:09 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 10T23:00:36 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 11T18:06:29 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 12T20:26:56 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 13T20:33:16 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 14T18:00:44 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 03- 15T20:03:12 SIM LEVE SIM 1 2150 2019- 03- 16T18:04:46 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2150 2019- 03- 17T23:29:31 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 18T23:22:22 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 19T18:51:30 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 20T18:58:50 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 22T19:17:59 SIM LEVE SIM 1 2150 2019- 03- 24T22:11:06 SIM LEVE SIM 1 2150 2019- 03- 25T18:37:43 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 26T19:26:48 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 27T18:13:19 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 03- 28T19:32:12 NÃO NÃO
2150 2019- 03- 29T19:30:59 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 30T18:31:29 NÃO NÃO 2150 2019- 03- 31T18:18:58 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 01T18:51:43 SIM GRAVE SIM 1 2150 2019- 04- 02T21:15:44 NÃO NÃO MODE- 2150 2019- 04- 03T22:01:24 SIM SIM 1
RADA 2150 2019- 04- 04T19:37:10 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 04- 05T19:09:52 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 04- 06T18:02:02 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 04- 07T18:40:33 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 08T18:41:50 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 09T18:06:21 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 10T22:01:28 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 11T18:21:46 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 12T18:00:55 SIM LEVE NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 2150 2019- 04- 14T22:31:51 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 15T19:15:30 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 04- 16T19:17:44 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 17T23:23:15 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 18T22:04:46 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 19T21:46:34 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 20T18:43:06 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 04- 21T18:05:58 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 22T18:36:01 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 23T19:33:48 NÃO NÃO MODE- 2150 2019- 04- 24T22:13:58 SIM NÃO
RADA 2150 2019- 04- 25T19:11:45 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 26T20:04:40 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 28T21:56:29 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 29T20:12:04 NÃO NÃO 2150 2019- 04- 30T21:56:49 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 05- 01T18:28:20 SIM LEVE NÃO 2150 2019- 05- 04T20:35:13 NÃO NÃO 2150 2019- 05- 05T21:17:16 NÃO NÃO 2150 2019- 05- 06T20:23:45 NÃO NÃO 2150 2019- 05- 07T22:01:48 NÃO NÃO 2150 2019- 05- 08T20:57:26 NÃO NÃO 2150 2019- 05- 09T22:01:25 NÃO NÃO 2150 2019- 05- 10T18:18:57 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? Gravi- berta [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos dade 2150 2019- 05- 12T18:38:59 NÃO NÃO 2150 2019- 05- 13T11:19:39 NÃO NÃO
[0213] O indivíduo 2150 é uma mulher caucasiana de 29 anos com histórico de crises de enxaqueca de 9-14 (com aura) por mês desde os 24 anos de idade. O medicamento anterior usado para tratar sua dor de cabeça tem sido rizatriptano, ibuprofeno, ubidecarenona e fioriceto. Além disso, ela tem recebido injeções de Botox® em 07JUN2018, 07SEP2018, 05DEC2018 e 14MAR2019. Tabela 20 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1711 2018- 02- 20T18:04:00 SIM LEVE SIM 1711 2018- 02- 21T19:12:25 NÃO 1711 2018- 02- 22T18:16:32 SIM LEVE SIM 1711 2018- 02- 24T18:05:21 NÃO 1711 2018- 02- 25T18:30:24 NÃO 1711 2018- 02- 26T18:03:23 NÃO 1711 2018- 02- 27T18:47:27 NÃO MODE- 1711 2018- 02- 28T18:00:13 SIM NÃO
RADA MODE- 1711 2018- 03- 01T18:01:24 SIM SIM
RADA 1711 2018- 03- 02T18:05:54 NÃO 1711 2018- 03- 03T18:45:20 SIM LEVE SIM 1711 2018- 03- 04T18:14:17 NÃO 1711 2018- 03- 05T19:34:11 NÃO MODE- 1711 2018- 03- 06T18:17:47 SIM SIM
RADA 1711 2018- 03- 07T18:30:27 NÃO 1711 2018- 03- 08T19:23:24 NÃO MODE- 1711 2018- 03- 12T19:47:51 SIM SIM
RADA 1711 2018- 03- 13T18:45:38 SIM LEVE SIM 1711 2018- 03- 14T18:38:06 NÃO 1711 2018- 03- 15T18:00:23 NÃO 1711 2018- 03- 16T21:33:18 SIM LEVE SIM MODE- 1711 2018- 03- 17T18:58:35 SIM SIM
RADA 1711 2018- 03- 18T18:02:29 NÃO 1711 2018- 03- 19T19:47:35 NÃO 1711 2018- 03- 20T18:15:30 NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1711 2018- 03- 21T18:02:17 NÃO 1711 2018- 03- 22T18:01:31 NÃO NÃO 1711 2018- 03- 23T18:45:16 NÃO NÃO 1711 2018- 03- 24T18:07:30 NÃO NÃO 1711 2018- 03- 25T18:50:31 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 03- 26T21:10:43 SIM SIM 1
RADA
MODE- 1711 2018- 03- 27T18:49:23 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 03- 28T18:08:41 SIM GRAVE SIM 1 1711 2018- 03- 29T18:13:26 NÃO NÃO 1711 2018- 03- 31T18:04:47 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 01T18:16:39 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 02T20:28:00 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 03T18:31:07 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 04T18:59:20 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 04- 05T18:15:27 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 04- 06T18:00:56 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 07T18:15:37 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 08T18:30:31 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 10T18:00:25 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 11T18:46:26 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 12T18:38:23 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 15T18:02:08 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 16T18:00:13 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 17T18:01:05 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 04- 18T18:01:42 SIM SIM 1
RADA Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos MODE- 1711 2018- 04- 19T18:04:15 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 04- 20T18:00:24 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 21T20:29:43 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 22T18:35:43 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 23T18:18:40 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 25T21:07:28 SIM GRAVE SIM 1 1711 2018- 04- 26T18:20:32 SIM LEVE SIM 1 1711 2018- 04- 28T18:47:12 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 29T18:00:26 NÃO NÃO 1711 2018- 04- 30T23:00:24 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 05- 01T18:45:33 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 05- 03T18:05:41 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 04T21:04:33 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 05- 05T23:15:53 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 05- 06T18:45:50 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 07T23:06:59 SIM LEVE SIM 1 1711 2018- 05- 08T23:09:31 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 09T22:34:30 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 10T18:31:07 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 11T19:16:51 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 12T18:46:55 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 13T18:00:44 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 14T22:22:54 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 15T18:22:24 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 16T18:20:36 NÃO NÃO
Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1711 2018- 05- 17T18:02:03 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 18T22:35:38 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 20T18:05:21 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 21T20:27:03 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 23T21:32:52 SIM LEVE SIM 1 1711 2018- 05- 24T21:11:26 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 05- 25T20:14:14 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 05- 26T18:04:34 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 27T19:00:36 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 28T23:05:02 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 29T19:46:26 NÃO NÃO 1711 2018- 05- 30T19:48:41 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 01T19:15:30 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 02T19:01:01 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 03T18:50:16 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 06- 05T18:43:01 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 06- 06T19:19:38 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 10T23:20:59 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 11T19:50:33 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 12T19:09:45 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 13T23:21:52 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 14T19:34:10 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 15T23:45:27 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 06- 16T22:50:09 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 06- 17T18:27:00 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1711 2018- 06- 18T23:24:33 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 20T19:31:06 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 22T22:30:46 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 23T21:55:50 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 24T18:08:21 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 25T19:18:26 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 06- 26T20:57:49 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 06- 27T23:41:52 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 29T19:00:20 NÃO NÃO 1711 2018- 06- 30T23:56:52 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 07- 02T22:54:45 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 07- 03T19:25:43 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 04T18:42:48 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 05T21:49:50 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 06T22:17:56 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 07T19:47:26 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 07- 08T23:20:16 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 07- 09T20:54:26 NÃO NÃO
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RADA 1711 2018- 07- 12T21:28:47 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 14T23:18:05 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 16T18:46:20 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 18T21:28:00 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 19T22:59:18 SIM LEVE SIM 1 Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1711 2018- 07- 20T23:20:26 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 22T22:35:17 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 07- 23T23:36:59 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 07- 24T23:29:54 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 25T23:53:47 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 26T23:52:37 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 27T23:08:41 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 28T23:05:16 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 29T19:34:28 NÃO NÃO 1711 2018- 07- 30T19:04:28 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 01T19:15:27 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 02T19:03:26 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 03T19:19:33 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 04T19:01:36 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 05T23:33:43 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 08- 06T19:18:00 SIM SIM 1
RADA 1711 2018- 08- 07T23:44:55 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 08T19:05:47 SIM LEVE SIM 1 1711 2018- 08- 09T23:03:21 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 10T23:50:02 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 11T19:48:36 SIM LEVE SIM 1 1711 2018- 08- 13T23:11:15 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 14T23:05:06 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 15T19:19:09 SIM LEVE SIM 1 1711 2018- 08- 16T19:21:25 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1711 2018- 08- 17T19:04:41 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 18T19:03:29 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 19T18:10:35 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 20T19:02:21 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 22T22:29:56 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 23T19:26:46 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 25T19:00:48 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 26T19:00:35 NÃO NÃO 1711 2018- 08- 27T18:20:18 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 08- 28T19:04:20 SIM SIM 1
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RADA 1711 2018- 09- 13T18:26:09 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 14T19:00:22 NÃO NÃO Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? berta Gravidade [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos 1711 2018- 09- 15T19:15:28 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 16T19:15:23 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 17T19:00:57 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 18T19:00:25 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 19T19:00:31 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 21T19:50:27 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 23T19:00:25 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 24T19:00:40 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 25T19:00:39 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 26T19:00:34 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 27T19:32:21 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 28T19:00:34 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 29T19:00:24 NÃO NÃO 1711 2018- 09- 30T21:06:04 SIM LEVE SIM 1 1711 2018- 10- 01T21:50:12 NÃO NÃO MODE- 1711 2018- 10- 02T20:50:11 SIM SIM 1
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1711 2019- 03- 14T22:58:44 SIM GRAVE SIM 1
1711 2019- 03- 15T19:15:21 NÃO NÃO
Toma outro medica- Toma medicamento do es- Você teve enxa- Data/hora da desco- mento tudo Número de comprimi- Indivíduo queca? Gravi- berta [Fase de observação] [Fase de tratamento] dos dade
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1711 2019- 03- 17T19:50:26 NÃO NÃO
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[0214] O indivíduo 1711 é o mesmo que o indivíduo D descrito acima no relatório descritivo.
[0215] Ao longo do presente pedido, várias publicações são citadas pelo nome do autor e data, ou pelo número da patente ou número da publicação de patente. As descrições destas publicações são incorpo- radas ao presente documento na íntegra a título de referência ao pre- sente pedido, a fim de descrever mais completamente o estado da téc- nica conforme conhecido por aqueles versados na mesma a partir da data da invenção descrita e reivindicada no presente documento. No entanto, a citação de uma referência não deve ser interpretada como um reconhecimento de que tal referência é o estado da técnica da pre- sente invenção.
[0216] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capa- zes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina, nu- merosos equivalentes aos procedimentos específicos descritos no pre- sente documento. Tais equivalentes são considerados dentro do escopo da presente invenção e são cobertos pelas reivindicações a seguir. Por exemplo, podem ser empregados sais farmaceuticamente aceitáveis di- ferentes daqueles especificamente descritos na descrição e nos Exem- plos apresentados no presente documento. Além disso, pretende-se que itens específicos dentro de listas de itens, ou grupos de subconjun- tos de itens dentro de grupos maiores de itens, possam ser combinados com outros itens específicos, grupos de subconjuntos de itens ou grupos maiores de itens, haja ou não uma descrição específica no presente do- cumento que identifique tal combinação.

Claims (68)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de crise de enxaqueca em um pa- ciente que está passando por um tratamento subjacente com um medi- camento para enxaqueca que experimentou uma crise que resulta em uma dor de cabeça, sintoma ou episódio de enxaqueca, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um antagonista de CGRP contra as crises ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento para enxaqueca usado no tratamento subjacente é um biológico.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o produto biológico é um anticorpo.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é selecionado a partir de galcanezumabe- gnlm, fremanezumabe-vfrm, eptinezumabe e erenumabe-aooe.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é um antago- nista de CGRP não biológico.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises não compre- ende um anticorpo, um fragmento de anticorpo ou um peptídeo.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 5 e 6, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é selecionado a partir de olcegepante, telcagepante, ubroge- pante, atogepante, rimegepante e vazegepante.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 5 a 7, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é selecionado a partir de ubrogepante, atogepante, rimege- pante e vazegepante.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 5 a 8, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é ubrogepante ou atogepante.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 5 a 8, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é rimegepante.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 5 a 8, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é vazegepante.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é galcanezumabe- gnlm e em que o antagonista de CGRP contra as crises é ubrogepante ou atogepante.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é galcanezumabe- gnlm e em que o antagonista de CGRP contra as crises é rimegepante.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é galcanezumabe- gnlm e em que o antagonista de CGRP contra as crises é vazegepante.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é fremanezumabe- vfrm e em que o antagonista de CGRP contra as crises é ubrogepante ou atogepante.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é fremanezumabe- vfrm e em que o antagonista de CGRP contra as crises é rimegepante.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é fremanezumabe-
vfrm e em que o antagonista de CGRP contra as crises é vazegepante.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é eptinezumabe e em que o antagonista de CGRP contra as crises é ubrogepante ou atogepante.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é eptinezumabe e em que o antagonista de CGRP contra as crises é rimegepante.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é eptinezumabe e em que o antagonista de CGRP contra as crises é vazegepante.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é erenumabe-aooe e em que o antagonista de CGRP contra as crises é ubrogepante ou atogepante.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é erenumabe-aooe e em que o antagonista de CGRP contra as crises é rimegepante.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 e 4 e 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é erenumabe-aooe e em que o antagonista de CGRP contra as crises é vazegepante.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o medicamento para enxaqueca usado no tratamento subjacente compreende um triptano e um anti- corpo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o triptano é selecionado a partir de rizatriptano, suma- triptano, naratriptano, eletriptano, donitriptano, almotriptano, frovatrip- tano, avitriptano e zolmitriptano.
26. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o triptano é diferente de rizatriptano, sumatriptano, na- ratriptano, eletriptano, donitriptano, almotriptano, frovatriptano, avitrip- tano ou zolmitriptano.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o tratamento subjacente compre- ende um tratamento com pelo menos um fármaco diferente de triptano.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o tratamento subjacente ocorre durante uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove se- manas, dez semanas, onze semanas, ou doze ou mais semanas.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que o paciente experimenta frequên- cia reduzida ou gravidade reduzida da enxaqueca após o tratamento com o antagonista de CGRP.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que a enxaqueca, sintoma ou episódio é selecionado a partir de sinusite, náusea, nasofarangite, fotofobia, al- terações de apetite, cognição e dificuldades de concentração, extremi- dades frias, diarreia ou outras alterações intestinais, excitação ou irrita- bilidade, fadiga, micção frequente, alterações de memória, fraqueza, bo- cejo, alongamento, visão de pontos brilhantes ou flashes de luz, perda de visão, visão de pontos escuros, sensação de formigamento, proble- mas de fala, afasia, zumbido, estase gástrica, dor pulsátil ou latejante em um ou ambos os lados da cabeça, extrema sensibilidade à luz (foto- fobia), sons (fonofobia) ou cheiros, piora da dor durante atividade física e vômitos, dor abdominal ou azia, perda de apetite, vertigens, visão turva e desmaios.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que a enxaqueca, sintoma ou episódio está presente após o tratamento com pelo menos um fármaco de trip- tano e pelo menos um anticorpo.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que a enxaqueca, sintoma ou episódio é reduzido após o tratamento com o antagonista de CGRP.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP é admi- nistrado em uma dose de cerca de 1-1000 mg por dia.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP é admi- nistrado em uma dose de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 750 ou 1000 mg por dia.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP é admi- nistrado através da via oral.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP é admi- nistrado através da via intranasal.
37. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg ou 100 mg de ubrogepante ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo equivalente, em potência, a cerca de 50 mg ou 100 mg de ubrogepante.
38. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 75 mg de rimegepante ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo equivalente, em potência, a cerca de 75 mg de rimegepante.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o rimegepante está na forma de um sal hemissulfato sesqui-hidratado.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de um comprimido.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula.
42. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 50- 60 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 30-35 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 2-7 % em peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 3-7 % em peso de croscarme- lose sódica e cerca de 0,1-1,0 % em peso de estearato de magnésio.
43. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 57,1 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 33,4 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 4,0 % em peso de hidroxipropil celulose, cerca de 5,0 % em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,5 % em peso de estearato de magnésio.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 38 a 40, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de cerca de 70-80 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 10-20 % em peso de gelatina de peixe, cerca de 10-20 % em peso de um material de enchimento e 0,1-5,0 % em peso de um flavori- zante.
46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 45, caracterizada pelo fato de que o material de enchimento é ma- nitol.
47. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 37, caracte- rizado pelo fato de que a composição farmacêutica é uma composição seca por pulverização.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a composição seca por pulverização compreende ace- tato de succinato de hipermelose e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de CGRP contra as crises ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
49. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o produto biológico é uma proteína neurotóxica.
50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a proteína neurotóxica é toxina botulínica.
51. Método, de acordo com a reivindicação 49 ou 50, carac- terizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é se- lecionado a partir de olcegepante, telcagepante, ubrogepante, atoge- pante, rimegepante e vazegepante.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 49 a 51, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é rimegepante.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o rimegepante está na forma de um sal hemissulfato sesqui-hidratado.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 50- 60 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 30-35 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 2-7 % em peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 3-7 % em peso de croscarme- lose sódica e cerca de 0,1-1,0 % em peso de estearato de magnésio.
55. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 57,1 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 33,4 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 4,0 % em peso de hidroxipropil celulose, cerca de 5,0 % em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,5 % em peso de estearato de magnésio.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 55, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral.
57. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de cerca de 70-80 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 10-20 % em peso de gelatina de peixe, cerca de 10-20 % em peso de um material de enchimento e 0,1-5,0 % em peso de um flavori- zante.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o material de enchimento é manitol.
59. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o produto biológico é uma proteína neurotóxica e um anticorpo.
60. Método, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que a proteína neurotóxica é toxina botulínica e em que o anticorpo é selecionado a partir de galcanezumabe-gnlm, fremanezu- mabe-vfrm, eptinezumabe e erenumabe-aooe.
61. Método, de acordo com a reivindicação 59 ou 60, carac- terizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é se- lecionado a partir de olcegepante, telcagepante, ubrogepante, atoge- pante, rimegepante e vazegepante.
62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
59 a 61, caracterizado pelo fato de que o antagonista de CGRP contra as crises é rimegepante.
63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que o rimegepante está na forma de um sal hemissulfato sesqui-hidratado.
64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 50- 60 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 30-35 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 2-7 % em peso de hidroxipropilcelulose, cerca de 3-7 % em peso de croscarme- lose sódica e cerca de 0,1-1,0 % em peso de estearato de magnésio.
65. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 57,1 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimegepante, cerca de 33,4 % em peso de celulose microcristalina, cerca de 4,0 % em peso de hidroxipropil celulose, cerca de 5,0 % em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,5 % em peso de estearato de magnésio.
66. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma forma de dosagem de dispersão rápida moldada sólida oral.
67. Método, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende a partir de cerca de 70-80 % em peso de hemissulfato sesqui-hidratado de rimege- pante, cerca de 10-20% em peso de gelatina de peixe, cerca de 10-20% em peso de um material de enchimento e 0,1-5,0 % em peso de um flavorizante.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o material de enchimento é manitol.
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