CN113307988A - 一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶制备方法及其在伤口修复中的应用，特别是慢性创伤修复中的应用。本发明所制得的水凝胶一方面可以抑制细菌生长、吸附炎症因子、减轻伤口炎症，为伤口愈合提供良好的环境；另一方面可以促进成纤维细胞的增殖和迁移、促进肉芽组织的生成，促进伤口愈合。该生物敷料伤口黏附良好，无免疫原性，具有良好的透气性又能保持伤口的湿润环境，安全无毒，应用方便。本发明特别适用于临床广泛存在的慢性难愈合伤口，例如糖尿病足、褥疮等的治疗与护理。

Description

一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种用于创伤修复(特别是慢性创伤修复)的多糖水凝胶制备方法和应用。
背景技术
皮肤作为人体最大的感觉器官，在响应外界刺激、维持机体稳态以及保护宿主免受许多有害物质和微生物的攻击方面起着关键作用。皮肤创伤严重影响人们的生命和健康，其中由于血液环境、组织病变等内源性因素引起的慢性伤口，往往伴随着伤口感染，组织环境更加复杂，难以愈合导致伤口恶化。
伤口愈合是一个高度复杂和多面的生物过程，包括止血、炎症、细胞增殖和细胞外基质重塑。在过去的20年里，许多创面敷料被开发出了不同的化学成分(如聚乙烯醇、胶原蛋白、纤维素、蚕丝、壳聚糖和海藻酸盐)以及不同的结构(如纳米纤维、泡沫、水凝胶、水胶体和海绵)。以海洋多糖为基础的生物材料，由于其成本低、来源广泛(如海藻、甲壳类、微生物等)，具有良好的生物相容性与生物降解性，在创伤愈合中的应用受到了广泛关注。与植入式药物相比，局部应用的水凝胶在其内容物被消耗后可以很容易地移除和替换，这对于持续、无痛和控制生物活性化合物的输送是理想的。
半乳岩藻聚糖硫酸酯是一种主要由岩藻糖和半乳糖组成的硫酸化多糖，具有抗氧化、降血糖、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性。将半乳岩藻聚糖硫酸酯与PVA和AgNO3混匀，在光引发时可以将AgNO3还原为Ag，在反复冻融交联后可以增加水凝胶的抑菌活性。本发明制备的水凝胶既具有半乳岩藻聚糖硫酸酯原有的抗炎、促生长活性，又具有抑菌活性，该水凝胶可以很好的贴合伤口，保持伤口的湿润环境，从多个途径促进伤口愈合，在促进伤口愈合特别是慢性伤口愈合领域具有很好的应用潜力。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶制备方法和应用，所述水凝胶由半乳岩藻聚糖硫酸酯、AgNO3和PVA通过光引发还原和冻融的方法交联而成，所述应用是指水凝胶敷料在伤口修复特别是慢性创伤修复中的应用。
其中，所述的半乳岩藻聚糖硫酸酯来源于海洋褐藻海带、鼠尾藻、墨角藻等褐藻，其硫酸基含量为20-35％，优选28-30％，半乳糖含量为3-8％，优选5-7％，葡萄糖醛酸含量为0-5％，优选1-3％，岩藻糖含量为20-33％，优选25-30％，分子量范围为3-350kD优选10-150KD。
其中，所述的水凝胶按照以下方法制备：
(1)称取一定量的半乳岩藻聚糖硫酸酯，溶于纯水中，搅拌均匀制成8-12％的溶液，优选10％；
(2)称取一定量聚乙烯醇(PVA)1799型(醇解度98～99％)(上海麦克林生化科技有限公司)，溶于纯水中，搅拌均匀制成8-12％的溶液，优选10-11％；在100mL 10％PVA溶液中滴加(1)所配置的半乳岩藻聚糖硫酸酯溶液，使其终浓度为0.1％-5％，优选2.5-4％，搅拌均匀后，滴加AgNO3溶液使其终浓度为50-100μg/ml，优选50μg/ml。最后滴加一定量的光引发剂溶液，使其加入量为AgNO3含量的10％，优选3-6％；
(3)将步骤(2)所配置的混合溶液导入玻璃槽中，使溶液厚度<3mm，将玻璃槽放到可见光(T5-8W-220-240V/50-60Hz)下照射10-30分钟，优选20-25分钟，反应结束后将玻璃槽放入-20冰箱℃，控制反应时间8-12h；反应结束后，将玻璃槽置于室温，控制反应时间8-12h；以此为一个循环，反复冻融2-5次，用水反复冲洗水凝胶样品，置于室温自然干燥，得到水凝胶样品。
(4)步骤(3)所述的光引发剂由以下试剂组成：含有0.3％乙烯吡咯烷酮和5M三乙醇胺水溶液。
其中，所述的应用是指在伤口修复中的应用，特别是褥疮、糖尿病足等慢性创伤修复中的应用。
本发明发现所述水凝胶由半乳岩藻聚糖硫酸酯、AgNO3和PVA通过光引发还原和冻融的方法交联而成。所述水凝胶具有创伤修复(特别是慢性创伤修复)的活性。所述的创伤修复应用是指水凝胶在创伤修复(特别是慢性创伤修复)的临床治疗，所述慢性创伤包括褥疮、糖尿病足等慢性难愈合溃疡。
本发明提供了一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶制备方法，并且将它用于创伤修复特别是慢性伤口修复敷料。该水凝胶具有较大的比表面积和孔隙结构，一方面可以促进成纤维细胞的增殖、迁移，对炎症因子有很好的吸附作用，另一方面具有很好的抑菌活性，可以减少皮肤伤口感染，促进皮肤伤口的愈合。本发明提供的水凝胶敷料安全无毒、无免疫原性、生物相容性好，在糖尿病足、褥疮等的治疗中有巨大的应用前景。
附图说明
图1半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶的IR谱图。
图2半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶扫描电镜图像。
图3半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶的脱水曲线及其干燥样品溶胀率。
图4半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶细胞模型MTT结果及其对成纤维细胞的促迁移实验结果。
图5FJ1(a)、FJ2(b)、FJA1(c)、FJA2(d)分别对大肠杆菌(左)、金黄色葡萄球菌(右)的抑菌实验结果。
图6半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶对炎症因子吸附实验结果。
图7半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶碱性生长因子释放实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
实施例1，半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶的制备
称取10g的半乳岩藻聚糖硫酸酯，溶于100mL纯水中，搅拌均匀制成10％半乳岩藻聚糖硫酸酯溶液。称取10g的PVA，溶于100mL纯水中，搅拌均匀制成10％PVA溶液。称取1gAgNO3溶于10mL纯水中，配成10％的溶液。在10％PVA溶液滴加10％半乳岩藻聚糖硫酸酯溶液，时终浓度为0.5％。继续滴加10％的AgNO3溶液，使终浓度为50μg/ml。滴加含有0.3％乙烯吡咯烷酮和5M三乙醇胺水溶液，搅拌均匀后，倒入玻璃槽(5cm*10cm)中，使厚度为2mm，将玻璃槽放到可见光(T5-8W-220-240V/50-60Hz)下照射30分钟，反应结束后将玻璃槽放入-20冰箱℃，控制反应时间12h；反应结束后，将玻璃槽置于室温，控制反应时间12h；以此为一个循环，反复冻融4次，用水反复冲洗水凝胶样品，置于室温自然干燥，得到水凝胶样品FJA1。
同时，制备半乳岩藻聚糖硫酸酯终浓度为2％，AgNO3终浓度为0.5‰的样品FJA2以及半乳岩藻聚糖硫酸酯终浓度分别为0.5％、2％不含AgNO3的水凝胶样品FJ1、FJ2。
实施例2，一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶的结构表征
利用红外光谱对FJ1及FJA1的组成进行表征，利用扫描电镜对FJA1的微观结构进行表征。
FJ1及FJA1的IR谱图见图1，FJA1的SEM图像见图2。AgNO3的加入对水凝胶的结构及成分影响很小；通过扫描电镜可以看到所得水凝胶具有致密的多孔结构，具有很高的孔隙率和比表面积，且其孔隙排列较为规整。
实施例3，一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶的保水性和溶胀率
取未干燥的FJ1、FJ2以及FJA1、FJA2水凝胶于37℃恒温箱中，分别于30min、1h、2h、4h、8h、16h、24h称量质量，获得其脱水曲线。取干燥后FJ1、FJ2以及FJA1、FJA2水凝胶，置于生理盐水中，充分溶胀后称量，称量时擦干表面水分，计算溶胀率，每组7个平行；
水凝胶具有良好的吸水性及保水性，半乳岩藻聚糖硫酸酯含量的升高、以及添加AgNO3都能提高水凝胶对水分的吸附能力。
实验例4，一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶对成纤维细胞的增殖和迁移作用
MTT实验：将正常生长的L929细胞用胰蛋白酶消化后，用完全培养基配成细胞悬液，以每孔5*103个接种于96孔板。对照组使用完全培养基继续培养，实验组使用浸泡过实验例1中水凝胶的完全培养基培养，37℃培养箱中培养24h后，加入MTT孵育4h，吸弃上清后每孔加入150μlDMSO，充分混匀后酶标仪490nm测定吸光度，比较细胞存活率。
细胞划痕实验:将正常生长的L929鼠成纤维细胞铺于24孔板中，待细胞长满培养面后，使用200ml枪头制造划痕，洗去划下的细胞后，对照组使用无血清培养基培养面，实验组使用浸泡过水凝胶材料的无血清培养基培养，6h、12h和24h观察划痕处细胞迁移情况。
结果如图4，半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶无细胞毒性，且对成纤维细胞的迁移具有促进作用，制备方法中使用的银的含量虽然对细胞的活性的有影响，但该浓度已将影响减到很小。
实验例5，一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶的抑菌活性
将大肠杆菌(革兰氏阴性菌)及金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)活化后，分别在营养琼脂培养基上接种于两种不同的平板上。然后将切成等大的水凝胶样品置于培养基上，37℃下孵育16h。最后用尺子测量抑菌圈直径，得到抑菌圈。
如图5，半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶本身并未有明显的抑菌性能，银离子的加入显著提高了水凝胶材料的抑菌性。复合水凝胶对革兰氏阴性菌的抑制强于其对格兰仕阳性菌。其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径分别为2.2、2cm。
实验例6，一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶对炎症因子的吸附作用及碱性生长因子释放实验
测试样品：实施例1中的样品，阳性对照品(藻酸盐水凝胶，AL)
将炎症因子MCP-1和IL-8分别与实验样品和阳性对照品(藻酸盐水凝胶)在室温共孵育，孵育液为含有2％(v/v)胎牛血清的RPMI培养基(100mg/ml)，孵育0,2,4,6,12,18，24小时后,将上清液用液氮速冻，放入-80℃冰箱保存，ELISA检测上清液中样品吸附前后炎症因子的变化情况。
将碱性生长因子(bFGF)分别与一定量的实验样品和阳性对照品(藻酸盐水凝胶)混合，将混合物放入孵育盒中室温孵育，孵育液为含有2％(v/v)胎牛血清的RPMI培养基(100mg/ml)，孵育0,2,4,6,12,18，24小时后,将上清液用液氮速冻，放入-80℃冰箱保存，ELISA检测上清液中碱性生长因子(bFGF)的变化情况。
结果：如图6，水凝胶样品与炎症因子共孵育后，随着时间的推移对炎症因子的吸附率增加，当孵育超过12小时后，对炎症因子的吸附量维持不变，可能是达到了饱和吸附。半乳岩藻聚糖硫酸酯含量能提高水凝胶对炎症因子的吸附作用，硝酸银的添加对吸附影响很小。
碱性生长因子(bFGF)测定结果显示(图7)，半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶样品和碱性生长因子(bFGF)混合后，0小时时上清液中没有检测到bFGF，随着时间的推移上清液中bFGF的含量逐渐增加，当孵育18小时后，上清液中bFGF的含量基本不变。阳性对照品和bFGF的混合物在孵育8小时后，上清液中bFGF的含量基本不变。本实验样品对bFGF有缓慢的释放作用，有利于成纤维蛋白的迁移，说明半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶可以促进慢性伤口愈合。
对炎症因子的吸附和抑菌活性是常用的评价样品对伤口愈合促进活性的测定实验，一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶对炎症因子有显著的吸附作用，同时对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌都有显著的抑制活性，表明它可以从吸附炎症因子和抑菌两方面促进慢性伤口愈合。
以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶，其特征在于，所述水凝胶由质量终浓度为8-12％的半乳岩藻聚糖硫酸酯、AgNO3和质量终浓度为8-12％PVA交联而成。
2.根据权利要求1所述一种半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶，其特征在于，所述的半乳岩藻聚糖硫酸酯来源于海洋褐藻海带、鼠尾藻、墨角藻等褐藻，其硫酸基含量为20-35％，优选28-30％，半乳糖含量为3-8％，优选5-7％，葡萄糖醛酸含量为0-5％，优选1-3％，岩藻糖含量为20-33％，优选25-30％，分子量范围为3-350kD优选10-150KD。
3.根据权利要求1所述的半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶，其特征在于，交联过程通过通过光引发还原和冻融的方法完成。
4.一种根据权利要求1所述半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶制备方法，其特征在于，所述的水凝胶按照以下方法制备：
(1)称取一定量的半乳岩藻聚糖硫酸酯，溶于水中，搅拌均匀制成质量终浓度为8-12％的溶液，优选10-11％；
(2)称取一定量聚乙烯醇(PVA)(醇解度98～99％)，溶于水中，搅拌均匀制成质量终浓度为8-12％的溶液，优选10-11％；在100mL 10％PVA溶液中滴加(1)所配置的半乳岩藻聚糖硫酸酯溶液，使其终浓度为0.1％-5％，优选2.5-4％，搅拌均匀后，滴加AgNO3溶液使其终浓度为50-100μg/ml，优选50-80μg/ml；最后滴加一定量的光引发剂溶液，使其加入量为AgNO3含量的1-10％，优选3-6％；
(3)将步骤(2)所配置的混合溶液导入玻璃槽中，使溶液厚度<3mm，将玻璃槽放到可见光(T5-8W-220-240V/50-60Hz)下照射10-30分钟，优选20-25分钟，反应结束后将玻璃槽放入-20冰箱℃，控制反应时间8-12h；反应结束后，将玻璃槽置于室温，控制反应时间8-12h；以此为一个循环，反复冻融2-5次，用水反复冲洗水凝胶样品，置于室温自然干燥，得到水凝胶样品。
5.根据权利要求4所述半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶制备方法，其特征在于：步骤(3)所述的光引发剂由以下试剂组成：含有0.3％乙烯吡咯烷酮和5M三乙醇胺水溶液。
6.一种根据权利要求1所述半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶的应用，其特征在于：所述的应用是指在伤口修复中的应用。
7.根据权利要求6所述半乳岩藻聚糖硫酸酯水凝胶的应用，其特征在于：所述的伤口修复是指褥疮、糖尿病足等慢性创伤修复。
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