CN113304056B

CN113304056B - 一种预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN113304056B
Application number: CN202110560379.1A
Authority: CN
Inventors: 庞心宽; 林剑华
Original assignee: Guilin Woodpecker Medical Instruments Co Ltd
Current assignee: Guilin Woodpecker Medical Instruments Co Ltd
Priority date: 2021-05-21
Filing date: 2021-05-21
Publication date: 2022-07-12
Anticipated expiration: 2041-05-21
Also published as: CN113304056A

Abstract

本发明提供了一种预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂及其制备方法和应用；所述预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂包括：组分(a)和组分(b)；所述组分(a)为掺锶硅酸钙化合物；所述组分(b)为能够与所述组分(a)混合后成糊状的有机溶剂；所述组分(b)的用量为预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂总质量的20％～40％。与现有技术相比，本发明提供的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂采用特定含量组分，实现整体较好的相互作用，得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂凝结时间短、生物活性高、临床操作性能好，可用于医学用途，尤其是在牙髓病治疗中应用。

Description

一种预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，更具体地说，是涉及一种预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂及其制备方法和应用。

背景技术

三氧化矿物凝聚体(MTA)，俗称根管水泥，是一种新型的硅酸钙基根管充填材料床。1998年Mahmoud Torabinejad首先公开了用MTA材料对牙根管进行修复的方法(美国专利，5,769,638)。

MTA成分与普通的波特兰水泥(OPC)相似，主要包括硅酸三钙(化学式为Ca₃SiO₅，简写C₃S))、硅酸二钙(化学式为Ca₂SiO₄，简写C₂S)、铝酸三钙；与水混合时发生水合作用，并通过沉淀胶状的硅酸钙水合物(C-S-H)而凝固和硬化。MTA用作根管充填材料的优势在于优异的生物相容性、生物活性和抗菌特性，并且固化不收缩，具有优异的封闭性。此外，MTA固化不受潮湿和血液存在的影响，固化后的抗压强度高，无需担心超充问题，被认为是目前最理想的根管充填材料。

传统的MTA使用前需要调拌，不仅麻烦而且造成浪费。因此，公开号为CN101668550A的中国专利“预混合的生物学水凝性粘固粉糊剂组合物及其应用”公开了一种可用于医学或牙科用途的预混合粘固粉糊剂，该专利将硅酸钙化合物(硅酸三钙、硅酸二钙)和有机溶剂预混合，方便了医生使用。但也存在一些缺点，比如凝结时间过长(有的甚至需要72小时才能凝固)，过长的凝结时间会导致治疗周期加长，延误治疗。因此，进一步研发凝结时间短、生物活性更高、临床操作性能更好的预混合的根充材料具有非常重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂及其制备方法，本发明提供的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂凝结时间短、生物活性高、临床操作性能好，可用于医学用途，尤其是在牙髓病治疗中应用。

本发明提供了一种预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂，包括：

组分(a)和组分(b)；

所述组分(a)为掺锶硅酸钙化合物；所述组分(b)为能够与所述组分(a)混合后成糊状的有机溶剂；所述组分(b)的用量为预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂总质量的20％～40％。

优选的，所述掺锶硅酸钙化合物选自掺锶硅酸三钙、掺锶硅酸二钙和掺锶硅酸一钙中的一种或多种；其中，所述掺锶硅酸三钙的化学通式为Sr_xCa_3-xSiO₅，所述掺锶硅酸二钙的化学通式为Sr_xCa_2-xSiO₄，掺锶硅酸一钙的化学通式为Sr_xCa_1-xSiO₃，x＝0.005～0.18。

优选的，所述掺锶硅酸钙化合物为粉体；所述粉体的粒径为10nm～200μm。

优选的，所述组分(b)选自乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醇、硅油、丁香油、动物油、植物油、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和有机酸的一种或多种。

优选的，所述预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂还包括：

组分(c)；

所述组分(c)选自铌的氧化物、锆的氧化物、铋的氧化物、钽的氧化物和硫酸钡中的一种或多种。

优选的，所述预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂还包括：

组分(d)；

所述组分(d)选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸二氢钙和羟基磷灰石中的一种或多种。

本发明还提供了一种上述技术方案所述的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的制备方法，包括以下步骤：

将组分(a)和组分(b)混合，进行均匀化处理，得到混合糊体；再将所述混合糊体转移至医用注射器中，得到预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂。

优选的，所述均匀化处理的方式为球磨；所述球磨的球料比为(8～12)：1，转速为200r/min～400r/min，时间为20min～40min。

优选的，所述医用注射器为配有注射软管针头的医用注射器；该针头的直径为0.2mm～0.5mm。

本发明还提供了一种上述技术方案所述的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂在牙髓病治疗中的应用。

此外，本发明提供的制备方法工艺简单、条件温和，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的实物图；

图2为本发明实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂可注射性的示意图；

图3为本发明实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的生物活性体外测试的SEM图；

图4为本发明实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的生物活性体外测试的EDS元素分析；

图5为对比例3得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的生物活性体外测试的SEM图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

组分(a)和组分(b)；

在本发明中，所述预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂包括：组分(a)和组分(b)。在本发明中，所述组分(a)为掺锶硅酸钙化合物，是该预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的基础组分。锶(Sr)是一种碱土金属，也是人体不可或缺的一种微量元素，存在于人体骨骼和牙齿中；近年来，Sr在骨科中的潜在应用而引起了广泛的研究关注；研究表明，在骨质疏松动物模型中，由于其对骨形成和吸收的影响，它对骨具有有益的作用，促进骨再生并降低骨折的发生率；掺Sr硅酸钙即用Sr原子部分置换硅酸钙分子中的Ca原子，Sr元素掺入硅酸钙晶格中，改变了其晶体结构，形成新的分子，而不是单纯的两者的混合物；因此，掺Sr的硅酸钙有望能提供更好的临床性能。

在本发明中，所述掺锶硅酸钙化合物优选选自掺锶硅酸三钙、掺锶硅酸二钙和掺锶硅酸一钙中的一种或多种，更优选为掺锶硅酸三钙。其中，所述掺锶硅酸三钙的化学通式为Sr_xCa_3-xSiO₅，所述掺锶硅酸二钙的化学通式为Sr_xCa_2-xSiO₄，掺锶硅酸一钙(一般也称为掺锶硅酸钙)的化学通式为Sr_xCa_1-xSiO₃，x＝0.005～0.18，优选为0.007～0.01。

在本发明中，所述掺锶硅酸钙化合物优选为粉体；所述粉体的粒径优选为10nm～200μm，更优选为30nm～3μm。本发明对所述掺锶硅酸钙化合物的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品或自制品均可。

在本发明中，所述组分(b)为能够与所述组分(a)混合后成糊状的有机溶剂；所述组分(b)优选选自乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醇、硅油、丁香油、动物油、植物油、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和有机酸的一种或多种，更优选为聚乙二醇。本发明对所述组分(b)的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。

在本发明中，所述组分(b)的用量为预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂总质量的20％～40％。在本发明优选的实施例中，所述预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂由组分(a)和组分(b)组成，在此基础上，所述组分(a)的用量为预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂总质量的80％～60％。

在本发明中，所述预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂优选还包括：

组分(c)。

在本发明中，所述组分(c)为阻射剂；所述组分(c)优选选自铌的氧化物、锆的氧化物、铋的氧化物、钽的氧化物和硫酸钡中的一种或多种，更优选为锆的氧化物。本发明对所述组分(c)的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。

组分(d)。

在本发明中，所述组分(d)为磷酸钙化合物；所述组分(d)优选选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸二氢钙和羟基磷灰石中的一种或多种，更优选为α-磷酸三钙和/或β-磷酸三钙。本发明对所述组分(d)的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。

在本发明优选的实施例中，所述预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂由组分(a)、组分(b)、组分(c)和组分(d)组成，其中，组分(a)、组分(c)和组分(d)为固体组分，组分(b)为液体组分；在此基础上，所述预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂优选为：

组分(b)20wt％～40wt％；

组分(c)28wt％～30wt％

组分(d)5wt％～15wt％；

余量为组分(a)；

更优选为：

组分(b)25wt％；

组分(c)29wt％

组分(d)10wt％；

组分(a)36wt％。

本发明提供的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂采用特定含量组分，实现整体较好的相互作用，得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂凝结时间短、生物活性高、临床操作性能好，可用于医学用途，尤其是在牙髓病治疗中应用。

在本发明中，所述组分(a)和组分(b)与上述技术方案中的相同，在此不再赘述。此外，针对本发明上述技术方案中优选还包括组分(c)和/或组分(d)的情况，将组分(c)和/或组分(d)与组分(a)共同作为固体组分，与组分(b)混合后，再进行均匀化处理即可。

在本发明中，所述均匀化处理的方式优选为球磨；在此基础上，所述混合及后续均匀化处理的装置优选为球磨机。在本发明中，所述球磨的球料比优选为(8～12)：1，更优选为10：1；所述球磨的转速优选为200r/min～400r/min，更优选为300r/min；所述球磨的时间优选为20min～40min，更优选为30min。

在本发明中，所述医用注射器优选为配有注射软管针头的医用注射器；该针头的直径优选为0.2mm～0.5mm，更优选为0.25mm。

本发明提供的制备方法工艺简单、条件温和，具有广阔的应用前景。

本发明还提供了一种上述技术方案所述的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂在牙髓病治疗中的应用。在本发明中，所述预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂可作为用于齿科修复的根充材料(根管水泥)。

本发明利用掺锶硅酸钙化合物为基础成分，制备成的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂，克服了传统根充材料凝固慢的缺点，并具备优异的生物活性，而且使用前无需调拌可直接注射，临床操作性能好；同时，该预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂为糊剂，可用于医学用途，尤其可作为牙髓病治疗领域，比如用于根管充填、根管倒充填、盖髓、根管治疗术、牙科修复术等领域。

相较于现有技术，本发明的优点在于：

相较于传统硅酸钙牙科充填材料，本发明的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂具有以下优点：

(1)凝固非常快，有利于实现快速、高质量牙髓病治疗；

(2)掺锶硅酸钙比硅酸钙的生物活性好，易形成促进成骨的羟基磷灰石；

(3)使用前无需调拌，临床操作性能好。

为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例、对比例中所用的掺锶硅酸三钙的粒径为30nm～3μm。

实施例1～3及对比例1～2

本发明为了研究掺锶硅酸钙基生物活性制剂中液体组分(b)对制剂可注射性的影响，按照表1的配方，制备5组制剂；具体制备方法如下：

将固体组分掺锶硅酸三钙(Sr_0.0075Ca_2.9925SiO₅)放入球磨机中后，加入液体组分，球料比10：1，转速300r/min，时间30min，得到完全匀化的混合糊体；之后将所述混合糊体转移至配有注射软管针头的医用注射器中，即得预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂。

表1 掺锶硅酸钙基生物活性制剂配方

分别检测每组制剂的外观、可注射性和稳定性，其结果如表2所示。其中，可注射性的检测方法为将制剂装进1ml的注射器中，看是否可以通过0.25mm的牙科针头注射出来，并测试可注射率；可注射率＝(制剂总重量-残留量)/制剂总重量。

表2 液体组分含量对掺锶硅酸钙基生物活性制剂外观和可注射性的影响

由表2可以看出，液体组分含量低时，制剂外观较粗糙，且不可注射；随着添加比例上升，膏体细腻光滑；但过高的液体组分含量会出现固液分离现象，触变性差，导致注射时固液分离，牙科针头堵塞而无法注射。最终采用实施例2液体组分含量比例为25wt％时，制剂的可注射性能最好。

实施例4和对比例3

本发明为了研究掺锶硅酸钙基生物活性制剂凝固时间，按照表2的配方，制备2组制剂；具体制备方法如下：

将固体组分掺锶硅酸三钙(Sr_0.0075Ca_2.9925SiO₅)、氧化锆和磷酸三钙放入球磨机中后，加入液体组分，球料比10：1，转速300r/min，时间30min，得到完全匀化的混合糊体；之后将所述混合糊体转移至配有注射软管针头的医用注射器中，即得预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂；其中，实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的实物图参见图1所示。

表3 实验例4和对比例3制剂的配方

组分	实施例4	对比例3
			组分(a)	36wt％掺锶硅酸三钙(Sr<sub>0.0075</sub>Ca<sub>2.9925</sub>SiO<sub>5</sub>)	46wt％硅酸三钙(Ca<sub>3</sub>SiO<sub>5</sub>)
组分(b)	25wt％聚乙二醇	25wt％聚乙二醇
			组分(c)	29wt％氧化锆	29wt％氧化锆
组分(d)	10wt％α-磷酸三钙	10wt％α-磷酸三钙

经测试，本发明实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂可以很顺畅地通过注射器注射出来，如图2所示；其中牙科针头内孔仅0.25mm，可注射率99.7％，临床操作性能非常好；再次确认该制剂在密封条件下保持流体，具有可注射性，并适合于牙髓病治疗，例如根管充填、根管倒充填、根尖成形、盖髓、穿孔修补。

将该制剂注射到玻璃面板上，固化时间测试方法选择行业标准YY0717-2009所规定的测试方法；放在37℃、95％以上湿度恒温恒湿箱中，材料发生水化凝固硬化反应，实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的凝固时间测得是235min，而对比例3得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂测得的凝固时间为1440min，可见本发明的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的凝固时间远远短于其他类似产品(例如对比例3)。由此可以看出，本发明提供的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂凝固非常快，有利于实现快速、高质量牙髓病治疗。

掺锶硅酸钙基生物活性制剂的生物活性体外测试：

对实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的生物活性进行测试：将实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂装入直径12mm、厚6mm的模具中，并在37℃和100％相对湿度下孵育，浸没于SBF溶液中；10天后，将每个固化样品取出并在60℃下干燥；完全干燥后，将样品表面喷金以进行SEM观察，以表征材料表面微观状态，参见图3所示，图3是实施例4的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂生物活性测试实验后的材料表面的扫描电镜(SEM)形貌图。从图3可以看出，一层羟基磷灰石颗粒完全覆盖了样品的表面；图4是实施例4的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂生物活性测试实验后材料表面的EDS元素分析图，图4的EDS元素分析显示为Ca、P、O元素，证实了表面形成的是羟基磷灰石。

该测试表明了实施例4得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂具有很高的生物活性；而对比例3得到的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的表面在同等测试条件下虽然也形成了羟基磷灰石，但存在未被羟基磷灰石覆盖的区域，参见图5所示。

所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims

1.一种预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂，包括：

组分（b）20wt%~40wt%；

组分（c）28wt%~30wt%；

组分（d）5wt%~15wt%；

余量为组分（a）；

所述组分（a）为掺锶硅酸三钙，所述掺锶硅酸三钙的化学通式为Sr_xCa_3−xSiO₅，x=0.005~0.18；所述组分（b）为聚乙二醇；所述组分（c）选自铌的氧化物、锆的氧化物、铋的氧化物、钽的氧化物和硫酸钡中的一种或多种；所述组分（d）选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸二氢钙和羟基磷灰石中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂，其特征在于，所述掺锶硅酸三钙为粉体；所述粉体的粒径为10nm~200μm。

3.一种根据权利要求1~2任一项所述的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂的制备方法，包括以下步骤：

将组分（a）、组分（b）、组分（c）和组分（d）混合，进行均匀化处理，得到混合糊体；再将所述混合糊体转移至医用注射器中，得到预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述均匀化处理的方式为球磨；所述球磨的球料比为（8~12）：1，转速为200r/min~400r/min，时间为20min~40min。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述医用注射器为配有注射软管针头的医用注射器；该针头的直径为0.2mm~0.5mm。

6.一种权利要求1~2任一项所述的预混合掺锶硅酸钙基生物活性制剂在制备牙髓病治疗的根管充填材料中的应用。