CN113277948B - 一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法，在反应的过程中添加自由基抑制剂，自由基抑制剂为二丁基羟基甲苯、四甲基哌啶氧化物中的一种，从而避免了产物在反应过程中被过度氧化形成环氧化杂质进行影响产物的含量。通过本发明的技术方法制得的中间体中环氧化杂质的含量从原来的6％下降到1％以下，中间体含量从93％提高至99％以上，合成收率由88％提高至93％以上，大大降低了茚虫威的生产成本，且合成工艺简单，利于工业化，为生产高品质的茚虫威奠定了良好的基础。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法。
背景技术
茚虫威为美国杜邦公司研发的一种新型、高效、低毒噁二嗪类杀虫剂，具有触杀与胃毒双重功效，有效解决抗性害虫。与其他杀虫剂如菊酯、有机磷、氨基甲酸酯类均无交互抗性，可以很好的解决目前市场上难防的稻纵卷叶螟、二化螟及抗性小菜蛾问题。此外，茚虫威具有极宽的杀虫谱，一药多防，在防治夜蛾类害虫的同时，对盲蝽蟓等还具有很好的抑制作用，因此是一种很好的综合治理工具，可以很好的解决目前多种农药混用后的残留及环境污染问题。茚虫威由于其独特的作用机制、市场前景广阔，2001年在美国、法国、中国等世界许多国家作为“降低风险产品”陆续登记上市，是目前绿色杀虫剂的最新品种，也是我国农业部大面积示范推广的替代高毒、高残留农药品种。2008年其全球销售额达到2亿美元以上。该产品于1991年12月21日在中国申请专利，2011年12月21日专利到期。随着茚虫威专利期的结束，国内多家企业开始了茚虫威产品的合成工艺研究与生产。
5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯是合成茚虫威的一个关键中间体，现有合成生产工艺一般是以5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯为原料与叔丁基过氧化氢氧化剂在手性催化剂的作用下制得，如下所示：
为保障原料反应的充分性，氧化剂的使用过量，反应末期体系内过量的叔丁基过氧化氢会进一步氧化中间体进而形成环氧化杂质，如下所示：
该副反应的出现不但影响产品的收率和成本，而且影响中间体的含量，不利于后续产出高品质的茚虫威产品。
目前国外对产品品质的要求较高，对产品中的杂质都有限量要求，高品质的茚虫威更有利于走向国际市场。
发明内容
针对目前存在的技术问题，本发明提供的一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法，操作简单可控，成本低廉，加入自由基抑制剂，降低了反应末期氧化剂的活性，有效的避免了中间体的过度氧化，大大提高茚虫威的中间体的含量和收率，为工业化生产高品质茚虫威提供了强有力的支持，且步骤简单实施无困难，满足了大生产需求。
本发明的技术方案如下：
一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法，在反应的过程中添加自由基抑制剂，自由基抑制剂为二丁基羟基甲苯、四甲基哌啶氧化物中的一种。
优选地，一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法，具体步骤如下：
(1)在反应瓶中加入原料5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯、催化剂和甲苯升温至70-90℃准备反应；
(2)向反应瓶内均匀的滴加叔丁基过氧化氢，滴加完成后，取样检测目标产物跟踪含量在80-85％之间时，加入自由基抑制剂，反应体系在70℃-90℃下保温2-3h；
(3)反应结束后降温抽滤，得茚虫威中间体即5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯。
优选地，以纯物质的摩尔比计，5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯：叔丁基过氧化氢：自由基抑制剂＝1:1.1-1.3:0.05-0.1。
优选地，步骤(1)中所述的催化剂为金属锆的手性催化剂。进一步优选地，申请号为201810591874.7制备出的催化剂或者根据申请号为201810591874.7的制备方法制备出的催化剂。
优选地，步骤(2)中叔丁基过氧化氢的滴加时间为2-3小时，滴加温度为70-90℃。
优选地，步骤(3)中降温至0-5℃。
优选地，步骤(3)中降温方式为冰水降温，有利于快速降温，降低副反应速率，抑制杂质产生。
上述合成制备工艺中，首先将原料5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯、催化剂和甲苯混合均匀，然后升温至70-90℃反应所需要的温度，随之向反应瓶内滴加计量好的氧化剂叔丁基过氧化氢，氧化剂滴加过程中要匀速滴加，防止滴加过快，造成局部或某一时间段内氧化剂浓度过高形成环氧化杂质，同时滴加过程也是氧化反应进行的主要过程，要严格控制滴加时间，确保氧化剂滴加完成之后，目标产物跟踪含量在80％-85％，然后加入自由基抑制剂抑制剩余的氧化剂活性，在完成剩余原料反应的同时避免了过度氧化杂质的形成，最后反应合格之后，利用冰水快速降温抽滤得中间体物料，温度越高，反应越快，温度越低，反应越慢，快速的降温，有利于快速的降低副反应的反应速率，控制杂质产生。
上述反应自由基抑制剂的加入时刻至关重要，一定要在氧化剂滴加完成，目标产物跟踪含量达到80％-85％的时候加入，目标产物跟踪含量低于80％过早加入时，氧化剂活性降低较快导致原料转化不完全影响收率，目标产物跟踪含量高于85％过晚加入时，氧化剂活性抑制不及时导致环氧杂质较大，影响产品含量。
综上所述，通过本发明制得的中间体中环氧化杂质的含量从原来的6％下降到1％以下，中间体含量从93％提高至99％以上，合成收率由88％提高至93％以上，大大降低了茚虫威的生产成本，且合成工艺简单，利于工业化，为生产高品质的茚虫威奠定了良好的基础，对于目前工业化的生产水平已经达到极限的情况下，本发明对于总酯的收率和含量的提升取得了重大突破。通过本发明的技术方案，有效的避免了中间体产物的过度氧化，提高了产品的质量和收率，操作步骤简单，可实施性强，为生产高品质茚虫威提供了强有力的基础，有效减低了生成成本，该方法合成工艺简单，易于实现工业化。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的样品的检测色谱图；
图2为本发明实施例2制备得到的样品的检测色谱图；
图3为本发明实施例3制备得到的样品的检测色谱图；
图4为本发明实施例4制备得到的样品的检测色谱图；
图5为对比例1制备得到的样品的检测色谱图；
图6为对比例2制备得到的样品的检测色谱图；
图7为对比例3制备得到的样品的检测色谱图。
具体实施方法
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述催化剂为申请号201810591874.7中实施例2制备的催化剂。
实施例1
一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法：
(1)在500ml四口瓶投入44.8g(0.2mol)5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯中间体、200g甲苯和4g催化剂，升温至75℃备用；
(2)称取叔丁基过氧化氢27g(0.24mol)于滴液漏斗中，开始滴加氧化剂，滴加时间为2.5小时，滴加温度为75℃，滴加完成后取样检测目标产物跟踪含量为82.3％，然后加入2.2g二丁基羟基甲苯(0.01mol)，75℃保温2小时取样检测目标产物跟踪含量95.5％，反应结束；
(3)保温反应完成后，降温至3℃，过滤得茚虫威中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯；
如图1所示的产品检测色谱图，含量99.23％，环氧杂质含量：0.77％，收率94.5％。
实施例2
一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法：
(1)在500ml四口瓶投入44.8g(0.2mol)5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯中间体、200g甲苯和4g催化剂，升温至80℃备用；
(2)称取叔丁基过氧化氢27g(0.24mol)于滴液漏斗中，开始滴加氧化剂，滴加时间为2.5小时，滴加温度为80℃，滴加完成后取样检测目标产物跟踪含量为83.4％，然后加入1.56g四甲基哌啶氧化物(0.01mol)，80℃保温2小时取样检测目标产物跟踪含量95.1％，反应结束；
(3)保温反应完成后，降温至3℃，过滤得茚虫威中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯；
通过图2所示的产品检测色谱图可知，产品含量99.0％，环氧杂质含量：1.0％，收率93.9％。
实施例3
一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法：
(1)在500ml四口瓶投入44.8g(0.2mol)5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯中间体、200g甲苯和4g催化剂，升温至85℃备用；
(2)称取叔丁基过氧化氢27g(0.24mol)于滴液漏斗中，开始滴加氧化剂，滴加时间为2.5小时，滴加温度为85℃，滴加完成后取样检测目标产物跟踪含量为81.8％，然后加入4.4g二丁基羟基甲苯(0.02mol)，85℃保温2小时取样检测目标产物跟踪含量95.8％，反应结束；
(3)保温反应完成后，降温至3℃，过滤得茚虫威中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯；
通过图3所示的产品检测色谱图可知，产品含量99.38％，环氧杂质含量：0.62％，收率94.7％。
实施例4
一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法：
(1)在500ml四口瓶投入44.8g(0.2mol)5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯中间体、200g甲苯和4g催化剂，升温至90℃备用；
(2)称取叔丁基过氧化氢27g(0.24mol)于滴液漏斗中，开始滴加氧化剂，滴加时间为2.5小时，滴加温度为90℃，滴加完成后取样检测目标产物跟踪含量为84.1％，然后加入3.12g四甲基哌啶氧化物(0.02mol)，90℃保温2小时取样检测目标产物跟踪含量95.9％，反应结束；
(3)保温反应完成后，降温至3℃，过滤得茚虫威中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯；
通过图4所示的产品检测色谱图可知，产品含量99.78％，环氧杂质含量：0.22％，收率94.9％。
对比例1(未加自由基抑制剂)
(1)在500ml四口瓶投入44.8g(0.2mol)5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯中间体、200g甲苯和4g催化剂，升温至80℃备用；
(2)称取叔丁基过氧化氢27g(0.24mol)于滴液漏斗中，开始滴加氧化剂，滴加时间为2.5小时，滴加温度为80℃，滴加完成后80℃保温2小时取样检测目标产物跟踪含量90.2％，反应结束；
通过图5所示的产品检测色谱图可知，产品含量93.58％，环氧杂质含量：6.41％，收率88.9％。
对比例2(提前加入自由基抑制剂)
(1)在500ml四口瓶投入44.8g(0.2mol)5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯中间体、200g甲苯和4g催化剂，升温至80℃备用；
(2)称取叔丁基过氧化氢27g(0.24mol)于滴液漏斗中，开始滴加氧化剂，滴加时间为2小时，滴加温度为80℃，滴加完成后取样检测目标产物跟踪含量为74.6％，然后加入2.2g二丁基羟基甲苯(0.01mol)，80℃保温2小时取样检测目标产物跟踪含量88.4％，反应结束；
(3)保温反应完成后，降温至3℃，过滤得茚虫威中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯；
通过图6所示的产品检测色谱图可知，产品含量99.82％，环氧杂质含量：0.18％，收率87.9％。
对比例3(延后加入自由基抑制剂)
(1)在500ml四口瓶投入44.8g(0.2mol)5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯中间体、200g甲苯和4g催化剂，升温至80℃备用；
(2)称取叔丁基过氧化氢27g(0.24mol)于滴液漏斗中，开始滴加氧化剂，滴加时间为3小时，滴加温度为80℃，滴加完成后取样检测目标产物跟踪含量为88.3％，然后加入2.2g二丁基羟基甲苯(0.01mol)，80℃保温2小时取样检测目标产物跟踪含量92.1％，反应结束；
(3)保温反应完成后，降温至3℃，过滤得茚虫威中间体5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯；
通过图7所示的产品检测色谱图可知，产品含量96.09％，环氧杂质含量：3.91％，收率91.2％。
通过上述实施例和对比例比对，可以发现反应中自由基抑制剂的加入时刻至关重要，一定要在氧化剂滴加完成，目标产物跟踪含量达到80％-85％的时候加入，目标产物跟踪含量低于80％过早加入时，氧化剂活性降低较快导致原料转化不完全影响收率，目标产物跟踪含量高于85％加入时，氧化剂活性抑制不及时导致环氧杂质较大，影响产品含量。
综上所述，通过样品检测色谱图可知，本发明制得的中间体中环氧化杂质的含量从原来的6％下降到1％以下，中间体含量从93％提高至99％以上，合成收率由88％提高至93％以上，大大降低了茚虫威的生产成本，总体成本下降约1万元/吨，且合成工艺简单，利于工业化，为生产高品质的茚虫威奠定了良好的基础，对于目前工业化的生产水平已经达到极限的情况下，本发明对于总酯的收率和含量的提升取得了重大突破。通过本发明的技术方案，有效的避免了中间体产物的过度氧化，提高了产品的质量和收率，操作步骤简单，可实施性强，为生产高品质茚虫威提供了强有力的基础，有效减低了生成成本，该方法合成工艺简单，易于实现工业化。
Claims (5)
1.一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，在反应的过程中添加自由基抑制剂，所述自由基抑制剂为二丁基羟基甲苯、四甲基哌啶氧化物中的一种；
具体步骤如下：
（1）在反应瓶中加入原料5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯、催化剂和甲苯升温至70-90℃准备反应；
（2）向反应瓶内均匀的滴加叔丁基过氧化氢，滴加完成后，取样检测目标产物跟踪含量在80-85%之间时，加入自由基抑制剂，反应体系在70-90℃下保温2-3h；
（3）反应结束后降温抽滤，得茚虫威中间体即5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯；
步骤（1）中所述的催化剂为金属锆的手性催化剂。
2.根据权利要求1所述的一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，以纯物质的摩尔比计，5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯：叔丁基过氧化氢：自由基抑制剂=1:1.1-1.3:0.05-0.1。
3.根据权利要求1所述的一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中叔丁基过氧化氢的滴加时间为2-3小时，滴加温度为70-90℃。
4.根据权利要求1所述的一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中降温至0-5℃。
5.根据权利要求1所述的一种制备高含量茚虫威中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中降温方式为冰水降温。
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