CN113274988A - 一种用于血液净化的吸附材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吸附材料，包括吸附树脂微球，吸附树脂微球上固载有人参皂苷，吸附树脂微球具有多孔结构，其平均孔径为3‑20nm。吸附材料的制备方法，其步骤包括：合成吸附树脂微球；吸附树脂微球的改性，改性的方式为双键环氧化改性或苯环氯甲基化改性；固载人参皂苷。通过在吸附树脂微球上固载人参皂苷，一方面，吸附树脂微球的孔径结构与目标吸附化疗药物分子大小匹配，可实现其对化疗药物的相对特异性吸附能力；另一方面，人参皂苷具有抗菌作用，可降低血源性感染的的风险，有利于提高其在血液净化领域应用的安全性。本发明的吸附材料，对化疗药物的吸附清除率达90％以上，溶血率小于5％。

Description

一种用于血液净化的吸附材料及其制备方法

技术领域

本发明涉及生化分离和生物医用材料技术领域，具体涉及一种吸附材料及其制备方法。

背景技术

近年来，药物中毒比例大幅度上升，禁用杀鼠剂群体中毒事件多，有机溶剂职业性急性中毒事件发生频繁等，导致突发性事件、群体性中毒事件增多，因此，在采用传统内科治疗的同时，如何更快速有效地清除患者体内毒物成为抢救成功与否的关键。

癌症是目前致死率较高的一种疾病，传统的治疗方法主要针对癌细胞，毒性大，副作用明显，化疗治疗后存在化疗药物残留偏高的情况。癌症患者在接受放化疗期间会出现各种不同程度的副作用，诸如恶心呕吐、口干舌燥、食欲缺乏、手脚麻木、毛发脱落、血细胞减少等等，导致患者生存质量普遍下降，甚至因不能耐受而被迫中止治疗。过量的化疗药物会对肿瘤患者产生一定的副作用，通过吸附材料可清除化疗患者体内过量的化疗药物，降低其化疗药物浓度，进而降低化疗药物的副作用。

人参皂苷是一类固醇类化合物，又称三萜皂苷。主要存在于人参属药材中。人参皂苷被视为是人参中的活性成分，因而成为研究的目标。目前，尚无将人参皂苷用于制备吸附材料的相关应用。

发明内容

本发明提出一种吸附材料及其制备方法，以解决现有技术中存在的一个或多个技术问题，至少提供一种有益的选择或创造条件。

为克服上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种吸附材料，所述吸附材料包括吸附树脂微球，所述吸附树脂微球上固载有人参皂苷，所述吸附树脂微球具有多孔结构，其平均孔径为3-20nm。

本发明通过控制吸附树脂微球的平均孔径为3-20nm，使其能够匹配目标吸附化疗药物分子大小，以实现其对化疗药物的相对特异性吸附能力。同时，人参皂苷可通过抑制血管内皮细胞增殖、迁移，抑制VEGF活性及其信号的传导途径，抑制血管外基质降解等抑制肿瘤血管生成的作用机理，在抗肿瘤治疗中可起到一定的作用，除去抗肿瘤作用外，人参皂苷还具有提高机体免疫力、抗菌、改善心脑血管供血不足、调节中枢神经系统、抗疲劳、延缓衰老等作用。本发明通过化学键固载人参皂苷，可有效降低药物残留的风险，并可起到抗菌作用，降低血源性感染的风险，进一步提高吸附材料在血液净化领域应用的安全性。

作为上述方案的具体实施方式，所述吸附树脂微球的制备原料包括苯乙烯、水溶性单体、交联剂、引发剂、致孔剂和分散剂。

具体地，溶有引发剂和交联剂的疏水性单体苯乙烯与水溶性单体在机械搅拌、分散剂和致孔剂的作用下，其中致孔剂呈小液滴的状态存在于单体油球流涕中使树脂内成孔，单体分散成油珠液滴，并悬浮于水中进行悬浮聚合反应交联成微球，从而制得吸附树脂微球。

同时，通过控制所述吸附树脂微球的制备原料的质量配比，具体地，按重量份计为：苯乙烯和交联剂的总量100份，致孔剂100-500份，水溶性单体0.1-5 份，引发剂为0.1-5份，分散剂2-8份，所述交联剂与苯乙烯的质量比为1:4-4： 1，各原料间协同作用，以制备兼具吸附性能及溶血性能的基础吸附树脂。

进一步的，所述水溶性单体选自甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯中的一种或几种。

进一步的，所述交联剂选用带有两个双键的物质，优选为二乙烯基苯或乙二醇二甲基丙烯酸酯。

进一步的，所述述引发剂为过氧化苯甲酰。

进一步的，所述分散剂包括有机分散剂和无机分散剂，所述有机分散剂为明胶或聚乙烯醇，所述无机分散剂为磷酸钙。

具体地，本发明通过有机分散剂在油珠表面形成胶体保护膜，然后再通过无机分散剂进行机械阻隔，并利用其与水溶性单体的电荷效应，减少亲水单体溶解在水溶液的损失。

进一步的，所述致孔剂为甲苯、异辛烷、液体石蜡中的一种或几种，所述苯乙烯与所述致孔剂的质量比为1:(1-10)。

具体地，通过调整致孔剂甲苯和异辛烷间的用量，可调节所述吸附树脂微球的孔径大小，使其能够匹配目标吸附化疗药物分子大小。

本发明还提供了一个技术方案是，一种吸附材料的制备方法，包括以下步骤：

S1.合成吸附树脂微球：

取有机分散剂溶解于纯化水中，分别加入苯乙烯、交联剂、引发剂、致孔剂和水溶性单体，搅拌均匀后，再加入无机分散剂，经升温定型后，得预微球，所述预微球继续进行悬浮聚合反应，制备吸附树脂微球；

S2.吸附树脂微球的改性：

所述吸附树脂微球的改性方式为双键环氧化改性或苯环氯甲基化改性；

所述双键环氧化改性的步骤为：取所述吸附树脂微球加入二氯乙烷中溶胀后，加入环氧化改性剂进行双键环氧化反应，得环氧树脂微球；

所述苯环氯甲基化改性的步骤为：取所述吸附树脂微球加入氯甲醚中溶胀后，加入氯化锌，进行苯环氯甲基化反应，得到氯甲基化微球；

S3.固载人参皂苷：

取所述环氧树脂微球加入人参皂苷溶液中，调节溶液的pH值为8-14，反应完成后经清洗，制得吸附材料；或

取所述氯甲基化微球加入二甲基甲酰胺溶液中，并加入人参皂苷溶液、二氯乙烷和硝基苯，在三氯化铝的催化作用下发生后交联反应，反应完成后经清洗，制得吸附材料。

具体地，所述双键环氧化改性是通过间环氧化改性剂打开苯乙烯和交联剂上的悬浮双键，以得到悬浮的环氧基。悬浮的环氧基与人参皂苷的羟基反应，从而实现在吸附树脂微球上固载人参皂苷。

所述苯环氯甲基化改性是通过氯甲醚和氯化锌使苯乙烯系结构上带有氯甲基—CH₂Cl，氯甲基和人参皂苷的羟基反应，脱去卤代烃，再通过二氯乙烷和硝基苯作为溶剂溶胀吸附树脂，使残留氯的甲基—CH₂Cl通过三氯化铝进行后交联反应，从而实现在吸附树脂微球上固载人参皂苷。

进一步的，步骤S1中所述悬浮聚合反应的反应温度为70-90℃，反应时间为22-26小时。

进一步的，步骤S3中所述后交联反应的反应温度为70-80℃，反应时间为 5-7小时。

进一步的，步骤S2中所述环氧化改性剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水。

作为上述方案的具体实施方式，采用间氯过氧苯甲酸作为环氧改性剂的步骤为：取所述吸附树脂微球加入二氯乙烷中浸泡溶胀后，加入间氯过氧苯甲酸的二氯化乙烷溶液，于冰水浴中搅拌进行双键环氧化反应，其中：冰水浴的温度为0-4℃，搅拌反应22-26小时，转速180-220rpm，反应完成后分别用酒精和纯化水清洗，得环氧树脂微球。

采用双氧水作为环氧改性剂的步骤为：取所述吸附树脂微球加入二氯乙烷中浸泡溶胀后，加入双氧水和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC) 于50-70℃中搅拌反应3-5小时，转速180-220rpm，反应完成后分别用酒精和纯化水清洗，得环氧树脂微球。

本发明还提供了一个技术方案是，所述吸附材料在血液净化中的应用。具体地，所述吸附材料应用于血液灌流产品中，其中：血液灌流是借助体外循环，将血液引入装有血液净化吸附材料的容器中，通过吸附清除某些外源性或内源性毒物的血液净化方法。

本申请实施例提供的技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

本发明的吸附材料是通过在吸附树脂微球上固载人参皂苷而制得，一方面，吸附树脂微球的孔径结构与目标吸附化疗药物分子大小匹配，可实现其对化疗药物的相对特异性吸附能力；另一方面，人参皂苷具有抗菌作用，可降低血源性感染的的风险，有利于提高其在血液净化领域应用的安全性。通过吸附实验与溶血实验证明，本发明的吸附材料，对化疗药物的吸附清除能力强，可达90％以上；且溶血率低，可小于5％。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解，有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员，根据上述发明内容对本发明作出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围，同时，下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品，未详细提及的工艺步骤或制备方法均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。

实施例1

S1.合成吸附树脂微球：

取5g明胶加热溶解于纯化水中，分别加入苯乙烯40g、二乙烯基苯55g、过氧化苯甲酰3g、甲苯160g、异辛烷20g、适量液体石蜡和乙烯基吡咯烷酮6g，搅拌均匀后，再加入磷酸钙0.6g，逐渐升温至75℃，定型3小时，得预微球，将预微球继续在80℃下进行悬浮聚合反应24小时，制备吸附树脂微球M1；

S2.吸附树脂微球的改性：

本实施例的吸附树脂微球M1的改性方式为双键环氧化改性，改性的步骤为：取10g吸附树脂微球M1，加入40mL的二氯乙烷中浸泡24小时，逐滴加入20mL10％间氯过氧苯甲酸的二氯化乙烷溶液，于0℃冰水浴中搅拌24小时，转速200rpm，进行双键环氧化反应，反应完成后分别用酒精和纯化水清洗，得环氧树脂微球；

S3.固载人参皂苷：

取环氧树脂微球加入0.1g人参皂苷溶液40mL，调节溶液的pH值为8，于 60℃反应24小时，反应完成后进行清洗，制得吸附材料A1。

实施例2

S1.合成吸附树脂微球：

取4g明胶加热溶解于纯化水中，分别加入苯乙烯50g、二乙烯基苯45g、过氧化苯甲酰2g、甲苯175g、异辛烷25g和甲基丙烯酸羟乙酯7g，搅拌均匀后，再加入磷酸钙0.5g，逐渐升温至75℃，定型2小时，得预微球，将预微球继续在80℃下进行悬浮聚合反应24小时，制备吸附树脂微球M2；

S2.吸附树脂微球的改性：

本实施例的吸附树脂微球M2的改性方式为双键环氧化改性，改性的步骤为：取10g吸附树脂微球M2，加入40mL的二氯乙烷中浸泡24小时，逐滴加入5mL30％双氧水和5g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，于60℃搅拌4小时，转速200rpm，进行双键环氧化反应，反应完成后分别用酒精和纯化水清洗，得环氧树脂微球；

S3.固载人参皂苷：

取环氧树脂微球加入0.2g人参皂苷溶液40mL，调节溶液的pH值为10，于60℃反应24小时，反应完成后进行清洗，制得吸附材料A2。

对比例1

S1.合成吸附树脂微球：

取3g聚乙烯醇加热溶解于纯化水中，分别加入苯乙烯45g、二乙烯基苯50g、过氧化苯甲酰4g、甲苯124g、异辛烷53g和甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱4g，搅拌均匀后，逐渐升温至75℃，定型3小时，得预微球，将预微球继续在80℃下进行悬浮聚合反应24小时，制备吸附树脂微球D1；

S2.吸附树脂微球的改性：

本对比例的吸附树脂微球D1的改性方式为苯环氯甲基化改性，改性的步骤为：取10g吸附树脂微球D1加入40mL氯甲醚溶液中溶胀2小时后，加入 6g氯化锌，升温至42℃，进行苯环氯甲基化反应16小时，得到氯甲基化微球；

S3.后交联反应：

取氯甲基化微球加入40mL二氯乙烷和硝基苯中，在4g三氯化铝的催化下，逐渐升温至80℃，并保温6小时，反应完成后清洗，得到后交联吸附树脂微球 D2。

实施例3

S1.合成吸附树脂微球：

取3g聚乙烯醇加热溶解于纯化水中，分别加入苯乙烯45g、二乙烯基苯50g、过氧化苯甲酰4g、甲苯124g、异辛烷53g和甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱4g，搅拌均匀后，逐渐升温至75℃，定型3小时，得预微球，将预微球继续在80℃下进行悬浮聚合反应24小时，制备吸附树脂微球M3；

S2.吸附树脂微球的改性：

本对比例的吸附树脂微球M3的改性方式为苯环氯甲基化改性，改性的步骤为：取10g吸附树脂微球M3加入40mL氯甲醚溶液中溶胀2小时后，加入 6g氯化锌，升温至42℃，进行苯环氯甲基化反应16小时，得到氯甲基化微球；

S3.固载人参皂苷：

取氯甲基化微球加入40mL二甲基甲酰胺溶液中，并加入0.2g人参皂苷溶液、40mL二氯乙烷和硝基苯，在4g三氯化铝的催化作用下，逐渐升温至80℃，并保温6小时，发生后交联反应，反应完成后经清洗，制得吸附材料A3。

实施例4

S1.合成吸附树脂微球：

取3g聚乙烯醇加热溶解于纯化水中，分别加入苯乙烯50g、二乙烯基苯45g、过氧化苯甲酰4g、甲苯152g、异辛烷20g和醋酸乙烯酯6g，搅拌均匀后，再加入0.8g磷酸钙，逐渐升温至75℃，定型2.5小时，得预微球，将预微球继续在80℃下进行悬浮聚合反应24小时，制备吸附树脂微球M4；

S2.吸附树脂微球的改性：

本对比例的吸附树脂微球M4的改性方式为苯环氯甲基化改性，改性的步骤为：取10g吸附树脂微球M4加入40mL氯甲醚溶液中溶胀2小时后，加入 5g氯化锌，升温至40℃，进行苯环氯甲基化反应18小时，得到氯甲基化微球；

S3.固载人参皂苷：

取氯甲基化微球加入40mL二甲基甲酰胺溶液中，并加入0.1g人参皂苷溶液、40mL二氯乙烷和硝基苯，在5g三氯化铝的催化作用下，逐渐升温至75℃，并保温6小时，发生后交联反应，反应完成后经清洗，制得吸附材料A4。

实施例5

S1.合成吸附树脂微球：

取5g明胶加热溶解于纯化水中，分别加入苯乙烯60g、二乙烯基苯35g、过氧化苯甲酰4g、甲苯138g、异辛烷28g、乙烯基吡咯烷酮4.5g和甲基丙烯酸羟乙酯4.5g，搅拌均匀后，逐渐升温至75℃，定型3小时，得预微球，将预微球继续在80℃下进行悬浮聚合反应24小时，制备吸附树脂微球M5；

S2.吸附树脂微球的改性：

本对比例的吸附树脂微球M5的改性方式为苯环氯甲基化改性，改性的步骤为：取10g吸附树脂微球M5加入40mL氯甲醚溶液中溶胀2小时后，加入 5g氯化锌，升温至40℃，进行苯环氯甲基化反应18小时，得到氯甲基化微球；

S3.固载人参皂苷：

取氯甲基化微球加入40mL二甲基甲酰胺溶液中，并加入0.2g人参皂苷溶液、40mL二氯乙烷和硝基苯，在4g三氯化铝的催化作用下，逐渐升温至80℃，并保温6小时，发生后交联反应，反应完成后经清洗，制得吸附材料A5。

实施例6：吸附实验

取50mL锥形瓶，分别加入本发明各实施例和对比例制得的吸附材料3mL，再加入化疗药物卡莫司汀(国外有诸多报道应用大剂量卡莫司汀早期可引起急性肺损伤，晚期可导致慢性肺纤维化)约160mg/L的溶液30mL，震荡吸附2 小时(温度37℃，震荡速率60±10rpm)，然后检测卡莫司汀浓度，并计算吸附剂对其清除率。

表1各吸附材料对化疗药物卡莫司汀的清除率

从表1各吸附材料对化疗药物卡莫司汀的清除率可知：相对于固载人参皂苷的吸附材料A1-A5，未固载人参皂苷的吸附树脂微球M1和D2对化疗药物的清除率明显偏低，说明固载人参皂苷有利于提高吸附树脂微球对化疗药物的清除率，且其清除率均可达到90％以上。

实施例7：溶血实验

取本发明各实施例和对比例制得的吸附材料，测定其溶血率(其中溶血试验是根据GB/T16886.4-2003《医疗器械生物学评价，第4部分，与血液相互作用试验选择》、GB/T16175-2008《医用有机硅材料生物学评价试验方法》)。

取各吸附材料组，每管加入供试品5g，再加入氯化钠注射液10ml；阴性对照组每管加入氯化钠注射液10ml；阳性对照组每管加入蒸馏水10ml。每组平行操作3管。全部试管放入恒温水浴中(37±1)℃保温30min后，每支试管加入0.2ml稀释兔血，轻轻混匀，置(37±1)℃水浴中继续保温60min。倒出管内液体以800g离心5min。吸取上清液移入比色皿内，用分光光度计在545nm 波长处测定吸光度。

其中：A——样品组吸光度；

B——阴性对照组吸光度；

C——阳性对照组吸光度。

表2各吸附材料的溶血率

从表2各吸附材料对溶血率可知：未固载人参皂苷的吸附树脂微球M1和 D2，其溶血率较高，其中D2甚至大于5％，未能达到国家小于5％的标准。本发明固载人参皂苷后的吸附材料A1-A5，其溶血率有所下降，均小于5％，符合国家标准的要求。

同时，相对于双键环氧化改性的实施例A1-A2，采用苯环氯甲基化改性的实施例A3-A5，其溶血率有所升高，其原因可能在于，经苯环氯甲基化改性后的吸附树脂微球，由于结构上含有氯原子，导致其溶血率有所升高，但采用本发明的制备方法制得的吸附树脂微球，其溶血率均可达到国家标准水平。

显然，上述实施例仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种吸附材料，其特征在于：包括吸附树脂微球，所述吸附树脂微球上固载有人参皂苷，所述吸附树脂微球具有多孔结构，其平均孔径为3-20nm。

2.根据权利要求1所述的吸附材料，其特征在于：所述吸附树脂微球的制备原料包括：苯乙烯、水溶性单体、交联剂、引发剂、致孔剂和分散剂。

3.根据权利要求2所述的吸附材料，其特征在于：所述水溶性单体选自甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱、醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸羟乙酯中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述的吸附材料，其特征在于：所述交联剂为二乙烯基苯或乙二醇二甲基丙烯酸酯，所述引发剂为过氧化苯甲酰。

5.根据权利要求2所述的吸附材料，其特征在于：所述分散剂包括有机分散剂和无机分散剂，所述有机分散剂为明胶或聚乙烯醇，所述无机分散剂为磷酸钙。

6.根据权利要求2所述的吸附材料，其特征在于：所述致孔剂为甲苯、异辛烷、液体石蜡中的一种或几种，所述苯乙烯与所述致孔剂的质量比为1:(1-10)。

7.一种如权利要求1至6任意一项所述的吸附材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1.合成吸附树脂微球：

取有机分散剂溶解于纯化水中，分别加入苯乙烯、交联剂、引发剂、致孔剂和水溶性单体，搅拌均匀后，再加入无机分散剂，经升温定型后，得预微球，所述预微球继续进行悬浮聚合反应，制得吸附树脂微球；

S2.吸附树脂微球的改性：

所述吸附树脂微球的改性方式为双键环氧化改性或苯环氯甲基化改性；

所述双键环氧化改性的步骤为：取所述吸附树脂微球加入二氯乙烷中溶胀后，加入环氧化改性剂进行双键环氧化反应，得环氧树脂微球；

所述苯环氯甲基化改性的步骤为：取所述吸附树脂微球加入氯甲醚中溶胀后，加入氯化锌，进行苯环氯甲基化反应，得到氯甲基化微球；

S3.固载人参皂苷：

取所述环氧树脂微球加入人参皂苷溶液中，调节溶液的pH值为8-14，反应完成后，制得吸附材料；或

取所述氯甲基化微球加入二甲基甲酰胺溶液中，并加入人参皂苷溶液、二氯乙烷和硝基苯，在三氯化铝的催化作用下进行后交联反应，制得吸附材料。

8.根据权利要求7所述的吸附材料的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述悬浮聚合反应的反应温度为70-90℃，反应时间为22-26小时；

步骤S3中所述后交联反应的反应温度为70-80℃，反应时间为5-7小时。

9.根据权利要求7所述的吸附材料的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述环氧化改性剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水。

10.如权利要求1至6任意一项所述吸附材料在血液净化中的应用。