CN113274460A - 一种治疗帕金森的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗帕金森的中药组合物及其制备方法。所述治疗帕金森的中药组合物由以下重量份的原料药制成：珍珠母10‑40份，百草5‑20份，川穹5‑25份，天麻5‑20份，丹参6‑26份，丹皮5‑15份，地龙6‑22份，熟地8‑27份，火麻仁5‑15份，更优选为由上述原料药经水提醇沉法制成。所述中药组合物对PD具有显著疗效，且安全性高，无毒副作用；是一种安全有效的预防帕金森病或帕金森病运动并发症的中药组合物，具良好的应用前景。

Description

一种治疗帕金森的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种防治帕金森病或帕金森病运动并发症的中药组合物及其制备方法。

背景技术

帕金森病(Parkinson’sdiseasePD)或帕金森病运动并发症的病因迄今未明，研究认为该病与遗传、环境因素、感染、衰老、氧化应激、过多的自由基形成及神经营养因子缺乏等有关，是多种机制协同作用的结果。PD患者是以震颤、肌肉强直、运动减少、姿势反射障碍为特征的锥体外系疾患，多见于中老年人。

对PD的治疗，西药一直沿用左旋多巴、美多巴等药，只能暂时改善症状，副作用严重，且随着服药时间的延长，有效率逐渐下降，3-5年后疗效已不显著或无效，但对相关脏器的毒副作进行性加重。

目前，已有报道提示PD患者脑组织中有糖基化终产物受体(RAGE)高表达及糖基化终产物(AGE)的沉积。脑组织RAGEmRNA的过度表达可激发AGE结合位点与RAGE结合后的一系列细胞生物反应(如氧化应激反应和活化核因子kB诱导的各种细胞因子产生)，造成神经细胞的氧化应激损伤。探讨AGE抑制剂及RAGEmRNA表达的调节剂有望成为新的脑保护剂。本发明人前期对珍珠母多糖(是珍珠母中含量最高的生物活性物质)的系列基础研究已揭示，珍珠母多糖有降低实验动物脑组织中AGE浓度和抑制RAGEmRNA表达的作用。

然而，珍珠母多糖针对的靶点有限，由于PD发病虽与脑有关，但以肾为本，以脾为根，以肝为标，因此，利用中药组合物进行多途径、多靶点、多层次地治疗PD仍有提升空间。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明通过试验研究，提供了一种防治帕金森病或帕金森病运动并发症的中药组合物及其制备方法，所述中药组合物对PD具有显著疗效，且安全性高，无毒副作用。

如本发明所述的，“防治”指“预防”和/或“治疗”。

第一方面，本发明公开了一种治疗帕金森的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：珍珠母10-40份，百草5-20份，川穹5-25份，天麻5-20份，丹参6-26份，丹皮5-15份，地龙6-22份，熟地8-27份，火麻仁5-15份。

在本发明一实施例中，所述原料药重量份数优选为：珍珠母20-30份，百草8-15份，川穹6-10份，天麻8-15份，丹参10-15份，丹皮8-12份，地龙8-12份，熟地8-15份，火麻仁8-22份。

在本发明一实施例中，所述原料药重量份数进一步优选为：珍珠母30份，百草10份，川穹9份，天麻10份，丹参12份，丹皮9份，地龙10份，熟地12份，火麻仁10份

针对现有中药对PD防治疗效不理想、西药毒副作用较大的缺陷，本发明经长期反复优化组合配方，选择七种中药精制而成一种全新的中药组合物，在保证安全性的前提下，对PD防治具有良好的疗效，解决了现有预防和治疗PD药物的缺陷。

现代研究揭示，PD主要病理改变为黑质多巴胺(DA)神经元变性，纹状体多巴胺含量减少。现代中药治疗PD的主要机理包括保护黑质神经元细胞，提高DA含量，增加脑血流量，抑制氧化应激反应，降低脑血管神经毒性。本发明基于此病为“本虚标实”之证，发病虽与脑有关，防治宜补肾为主，健脾为法，调肝为方。

珍珠母、百草为君药，珍珠母补中益气，除风湿，安五脏，充盛肌肉，强坚骨髓；补五劳七伤，助筋骨，润心肺。近代中药学总结其有气阴双补之功为：补脾益气，滋肾润肺。

百草补肾润肺，生津益气，为肝肾真阴不足、劳乏内热补益之要药。临床药理研究发现，百草具有良好的改善脑缺血，提高缺血再灌注的作用，且能提高PD大鼠脑部纹状体多巴胺(DA)、肾上腺素、5-羟色胺等神经活性物质的含量，对黑质、中缝背核等神经核团具有良好的保护作用。枸杞多糖能明显改善PD大鼠的行为障得，对PD大鼠的学习、记忆能力起到良好的促进作用。枸杞多糖还能明显促进ConA活化的脾淋巴细胞DNA蛋白质的生物合成，对脑组织神经细胞的恢复重建起到重要作用。

川穹、天麻为臣药，川穹通行足阳明之经，有升阳生津之效。现代研究证明川穹素能有效扩张颅内动脉增加脑血流量，改善血管运动振幅，发挥良好的抗氧化作用，使脑内多巴胺含量得到有效提升，可以缓解PD患者临床症状。

天麻，熄风定惊，平肝潜阳，助阴气，通血脉，利腰膝，强筋之功，主归肝经。现代医学研究证明，其能增加脑血流量，改善椎基底动脉供血不足，保护神经细胞，提高纹状体内DA含量，减少DA神经元的丢失，从而改善PD大鼠的行为障碍，改善PD大鼠的学习记忆能力。

丹参为佐药，其味苦色赤入心经血分，能畅行血脉，通利关脉，调养血脉，有养神定志之功效。现代研究证实丹参具有显著改善微循环、降低血粘度、提高脑组织血流量，促进受损脑细胞的存活和生长，可以为PD患者脑部组织修复和病情康复提供良好基础。

丹皮、地龙为使药。丹皮有补中、益气、生津、养血，扶正祛邪之功效。所含的多种生物活性物质能增加实验大鼠脑的血流灌注，促进中枢M-胆碱能受体密度增高和乙酰胆碱含量增加，可以改善PD患者震颤麻痹症状，捉高大脑反应能力及智力水平。

地龙性甘味苦涩，归心、肺、大肠经，具活血止痛功效。其黄酮类成分含量很高，它能对抗肾上腺素所致的实验兔耳血管收缩，且能显著增加实验猫、狗的脑血浇量，降低脑血管阻力。其提取物制剂口服液或静脉注射液可使PD患者脑血流量增加，改善脑营养，对中枢神经损伤有治疗作用。

本发明中药组合物是在中医药理论指导下，结合现代药理学研究成果，根据发明人多年研究实践经验，精选出七种原料药按照一定的重量组方而成的。本发明配伍精减严谨，潜方用药得当，防治作用十分明显，且治愈率高。

第二方面，本发明公开了一种治疗帕金森的中药组合物的制备方法，是将如第一方面所述的原料药采用水提醇沉法制成。

如本发明所述，“水提醇沉法”按行业内常规理解进行；优选为包括如下步骤：

取原料药，加6-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，收药汁；静置，滤取上清液，浓缩，加2-3倍量酒精(优选95％体积浓度)，搅拌后沉淀(优选沉淀过夜)；取沉淀，酒精洗涤，弃醇洗液，获得沉淀物，即所述的防治帕金森病或帕金森病运动并发症的中药组合物。

在制备预防和治疗PD的药物的应用中，本发明所述中药组合物可按本领域常规制剂方法制备成各种临床上常规制剂，例如，可以向本发明有效量的中药组合物中加入药学上可接受辅料(例如崩解剂、润滑剂、黏合剂、分散剂等)，制备成各种口服制剂，本发明优选制成粉剂、汤剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、口服液；制成胶囊剂时，每粒为0.5g，每次服用4-10粒，每日3-4次，以空腹服用效果最佳。

对于本领域技术人员来说，在知晓活性成分的情况下，可根据常规的制剂方法，轻易的制成各种制剂产品，同时在制备中所采用的辅料也为本领域所公知，如羧甲淀粉钠、蔗糖粉、芝麻油等。

本发明第三方面提供了一种治疗帕金森的中药制剂，由有效量的如第一方面所述的任一中药组合物和药学上可接受辅料组成。

优选地，所述的有效量为：如第一方面所述的任一中药组合物的重量占中药制剂的60-80％。

优选地，所述的药学上可接受的辅料包括稀释剂和润滑剂，所述的稀释剂选自如下的一种或多种：淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、蔗糖；所述的润滑剂选自硬脂酸镁和/或微粉硅胶。

优选地，所述中药制剂为粉剂、丹剂、汤剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、口服液。

本发明第四方面提供了一种如第一方面所述任一中药组合物在制备预防、治疗帕金森病或帕金森病运动并发症的药物中的应用。

本发明的有益效果：本发明的中药组合药物，其配伍符合中药“君臣佐使”原则，药味数较少，具有疗效高、无毒副作用、价格低等优点，采用益气活血法，育阴潜阳法，平肝熄风法，揉筋熄风法，活血化瘀法和通络熄风等法则，从病原根本入手，对症下药，以达到防治的效果；此外，配伍中的君臣佐使诸药能多途径、多靶点、多层次地防治帕金森病或帕金森病运动并发症。因此，本发明的中药组合药物具有预防和治疗帕金森病或帕金森病运动并发症的双重效果；

本发明的中药组合药物制剂的制备方法简单，成本低，适于长期服用，是一种安全有效的治疗帕金森的中药组合物，具有良好的应用前景。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1中药组合物的制备(1)

按下述重量称取各原料(单位：g)：珍珠母10份，百草5份，川穹5份，天麻5份，丹参6份，丹皮5份，地龙6份，熟地8份，火麻仁5份。

实施例2中药组合物的制备(2)

按下述重量称取各原料(单位：g)：珍珠母40份，百草20份，川穹25份，天麻20份，丹参26份，丹皮15份，地龙22份，熟地27份，火麻仁15份。

实施例3中药组合物的制备(3)

按下述重量称取各原料(单位：g)：珍珠母40份，百草15份，川穹22份，天麻18份，丹参6份，丹皮5份，地龙62份，熟地15份，火麻仁12份。

实施例4中药组合物的制备(4)

按下述重量称取各原料(单位：g)：珍珠母35份，百草16份，川穹18份，天麻20份，丹参26份，丹皮15份，地龙22份，熟地27份，火麻仁15份。

实施例5中药组合物的制备(5)

按下述重量称取各原料(单位：g)：珍珠母25份，百草17份，川穹25份，天麻20份，丹参26份，丹皮14份，地龙20份，熟地16份，火麻仁15份。

实施例6中药组合物的制备(6)

按下述重量称取各原料(单位：g)：珍珠母30份，百草10份，川穹9份，天麻10份，丹参12份，丹皮9份，地龙10份，熟地12份，火麻仁10份。

制备本发明所述中药组合物的片剂或胶囊剂

取实施例1-6任一所述的中药组合药物，加6-10倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量95％酒精，搅拌沉淀过夜。取沉淀，以0.2-2倍的95％酒精洗涤3次，弃去醇洗液，沉淀物经干燥，备用；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

制成的胶囊剂，每粒为0.5g(本发明的中药组合物占60％-80％重量份，辅料为淀粉占20％-40％的重量份)，每次服用4-10粒，每日3-4次，以空腹服用效果最佳。

制备本发明所述中药组合物的颗粒剂

取实施例1-6任一所述的中药组合药物，加6-10倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量95％酒精，搅拌沉淀24小时。取沉淀物，以0.2-2倍的95％酒精洗涤3次，弃去醇洗液，沉淀物经干燥，备用；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得颗粒，分装。

制备本发明所述中药组合物的合剂、口服液

取实施例1-6任一所述的中药组合药物，加6-10倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加2-3倍量95％酒精，搅拌后沉淀24小时。取沉淀，以0.2-2倍的95％酒精洗涤3次，弃去醇洗液，沉淀物经干燥，备用；加适当制药辅料，制成合剂，口服液。

对比试验设置设置如下实验组1和对比组1-2

实验组1、本发明实施例5配方

加6-10倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加2-3倍量95％酒精，搅拌后沉淀24小时。取沉淀，以0.2-2倍的95％酒精洗涤3次，弃去醇洗液，沉淀物经干燥，备用，加纯净水配置成180毫升药汁。或干燥后粉填充成需要的胶囊，或加工成片剂。

对比组1、对比实施例1

参照本发明人申请号：02102167.8说明书第2页第4段的方法，提取60g珍珠母中的珍珠母多糖，加纯净水配置成180毫升药汁。

对比组2、对比实施例2

参照申请号为201310074761.7的专利实施例1说明书[0009]段的配方以及方法：

取“黄芪25克、丹皮20克、制首乌20克、熟地15克、枸杞15克、丹参15克、石菖蒲15克、郁金15克、黄芩15克、大黄6克”。在室温下将10味原料药加净化水800毫升，浸泡6小时，然后用武火煮沸文火煎熬120分钟，去渣得滤液约150毫升，药渣再加水200毫升，煎熬30分钟，去渣得滤液约30毫升，共得约180毫升药汁，装入无菌玻璃瓶内，密封瓶盖备用。

本发明所述中药组合物的动物试验

一、实验方法

1.PD大鼠模型制备：根据巴茂文等方法制备PD大鼠模型。取65只大鼠进入实验，其中5只为假手术组，于内侧前脑束(MFB)注射生理盐水。腹腔注射3％戊巴比妥钠麻醉大鼠，严格平头颅位固定大鼠于脑立体定向仪，参照包新民所著大鼠脑立体定向图谱，确定右侧前脑内侧束(rightmedicalforebrain，MFB)坐标：①前囟后3.7mm，矢状缝右侧1.7mm，颅骨骨膜下7.8mm，门齿线2.4mm；②前囟后4.4mm，矢状缝右侧1.2mm，颅骨骨膜下7.8mm，门齿线2.4mm。按上述确定的注射位点钻孔，用10μl的微量注射器抽取6-OHDA6μl(含0.2％维生素C的生理盐水配置，浓度4μg/μl)，每点注射3μl，留针10min后退针，缝合创面。3周后，大鼠腹腔注射阿朴吗啡(0.5mg/kg)，平均旋转频率＞7次/min为成功PD模型。

2.模型制备与行为学测定：将25只成功的PD模型随机分为4大组。(1)PD对照组：PD模型大鼠采用西药处理：腹腔注射左旋多巴甲酯+苄丝肼(50mg/kg左旋多巴甲酯和25mg/kg苄丝肼，溶于含0.2％维生素C的消毒生理盐水中)，2次/d(上午9点和下午5点)，持续4周；(2)实验组1(S)：喂服实验组1的配方的药汁；(3)对比组1(C1)：喂服对比组1的配方的药汁；(4)对比组2(C2)：喂服对比组2的配方的药汁；均按9mL/kg喂服，每日1次灌胃，持续4周。

在治疗过程中于第2、8、15、22、29天上午用药后进行大鼠行为学观察和评分。AIM评定：AIM分成4个组分(上肢AIM、口面部AIM、轴性AIM和旋转AIM)进行评定，每部分又根据其有无和严重程度分为5个等级(0-4)：0无；1持续时间小于30s；2持续时间大于30s，小于60s；3持续时间大于60s，外界刺激可使之停止；4持续时间大于60s，外界刺激不能使之停止。用药后每20min评估一次，每次观察1min。AIM总分按观察时间内总积分的平均值进行统计，理论上1只大鼠一次用药后各组分AIM最大评分为4分，总AIM评分为16分。

二、结果

统计分析方法

实验数据采用SPSS13.0统计软件进行分析。所得计量资料以均数±标准差表示，多个样本均数的比较采用单因素方差分析，两两比较采用t检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

1.中药组合药物对PD大鼠模型行为的影响

1.1中药组合药物对PD大鼠模型各组分AIM评分的影响

口面部AIM评分提示，第二天各组间均值无统计学差异。其余4周内(即8、15、22、29天)各组间均值差异显著(F＝4.96，F＝21.69，F＝29.89，F＝25.26P＜0.01).。其中C2组在第22天口面部AIM评分较西药组降低，差异有统计学意义(t＝2.48，P＜0.05)，其余时间差异均无统计学意义。C1组其余4周内口面部AIM评分较C2组明显降低，差异有统计学意义(t＝2.89，t＝3.82，t＝4.39，t＝6.59，均P＜0.05).。C1组与S组比较，S组较C1组口面部AIM评分降低，差异有统计学意义(t＝2.52，P＜0.05)。

上肢AIM评分提示，第2、8天各组均值无统计学差异，第15、22、29天各组间均值差异有统计学意义(F＝15.14，F＝32.93，F＝35.88，P＜0.01).。其中C2组上肢AIM评分低于西药组，差异有统计学意义(t＝4.49，t＝4.51，均P＜0.01))，C1组比C2组上肢AIM评分明显降低，差异有统计学意义(t＝3.46，t＝4.10，t＝3.98，均P＜0.01).。S组与C1组比较，差异无统计学意义。

轴向AIM评分提示，第15、22、29天各组间均值差异有统计学意义(F＝3.35，F＝25.12，F＝36.50，P＜0.01)。C2组用药至第22、29天轴向AIM值比西药组降低，差异有统计学意义(t＝3.98，t＝3.09，均P＜0.05)。C1组与C2组比较于第29天差异有统计学意义(t＝3.08，P＜0.05)。S组明显降低了轴向AIM值，但与C1组比较，于第29天有差异(t＝2.86，P＜0.05)，其他时间点差异无统计学意义。

旋转AIM评分提示，第8、15、22、29天各组间均值差异显著(F＝10.55，F＝11.66，F＝18.96，F＝61.28，P＜0.01).。C2组与西药组比较，差异无统计学意义。C1组用药至第15、22、29天，旋转评分比西药组明显降低，差异有统计学意义(t＝3.46，t＝5.16，t＝7.68，均P＜0.01).。S组与C1组比较，第8、15、29天差异明显有统计学意义(t＝3.88，t＝2.56，t＝3.64，均P＜0.05).。

本发明的中药组合物的临床试验.

临床前期症状人群(预防组)：该组人群仅出现感觉异常、不宁肢、或易疲惫现象。本发明实施例9制备的胶囊(实施例5的配方)，服药每次2-4粒，每日三次，空腹服用。3个月为一疗程，连续服用1-6个疗程。症状消失，3年内未发展为PD患者为痊愈(即达到预防目的)。该组人群共40例，年龄42岁-59岁，男女各半，治疗效果可知，本发明提供的中药组合药物临床试验中，预防效果显著。

本发明提供的中药组合药物临床预防试验

临床典型症状人群(治疗组)：该组人群出现震颤、肌肉强直、运动减少、姿势反射障碍为特征的锥体外系症状，临床确诊为PD患者。本发明实施例9制备的胶囊(实施例1的配方)，服药每次4-10粒，每6小时一次，空腹服用。3个月为一疗程，连续服用4-8个疗程。症状消失，生活完全自理，1年内未复发为痊愈。服药其间症状明显减轻，生活基本自理，一年之内无反复为显效。症状减轻为有效。症状无明显改善为无效。该组人群PD患者共66例，年龄45岁-76岁，病程6-16年不等，女36例，男30例，治疗可知，本发明提供的中药组合药物临床试验治疗效果显著。

本发明提供的中药组合药物临床治疗试验

为进一步说明本发明的有益效果，本发明提供了如下典型病例：

1、预防组：王某，男，50岁，病程2年。2年前无任何诱因感右上肢麻木伴蚁走感刺痛不适，逐渐出现右腕关节无力及双下肢交替性不自主地颤抖。开始用上述本发明实施例9制备的胶囊(实施例5的配方)，每次2粒，每日3次，空腹服用。一个疗程(三个月)后见效，二个疗程后症状明显减轻，四个疗程后症状完全消失。随访3年未见上述症状复燃。服药期间忌服生冷饮食、戒烟酒、海鲜、淡水鲤鱼、鲢鱼，节制房室。

2、治疗组：李某某，女，68岁，手足或下领震颤，肌肉僵硬，四肢疼痛或麻木，在有人保护情况下行走时双下肢交叉前进，呈”慌张步态”，双目失神，面色暗滞，呈“面具脸”，平时在转椅上度日，病程已10年。参考其它实验室检查结果，确诊为PD。开始用本发明实施例9制备的胶囊(实施例1的配方)，每次6粒，每6小时一次，每日4次，一个疗程症状有所减轻，三个疗程后明显好转，五个疗程后可以自行缓慢小步行走。八个疗程后生活基本自理。服药期间忌服生冷饮食、戒烟酒、海鲜、淡水鲤鱼、鲢鱼，节制房室。

综上，本发明的中药组合药物制剂是一种安全有效的预防帕金森病或帕金森病运动并发症，以及治疗帕金森病或帕金森病运动并发症运动并发症的中药组合物，具有良好的应用前景。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种治疗帕金森的中药组合物，其特征在于，由以下重量份的原料药制成：珍珠母10-40份，百草5-20份，川穹5-25份，天麻5-20份，丹参6-26份，丹皮5-15份，地龙6-22份，熟地8-27份，火麻仁5-15份。

2.如权利要求1所述的治疗帕金森的中药组合物，其特征在于，由以下重量份的原料药制成：珍珠母20-30份，百草8-15份，川穹6-10份，天麻8-15份，丹参10-15份，丹皮8-12份，地龙8-12份，熟地8-15份，火麻仁8-22份。

3.如权利要求1所述的治疗帕金森的中药组合物，其特征在于，由以下任一一种重量份的原料药制成：珍珠母30份，百草10份，川穹9份，天麻10份，丹参12份，丹皮9份，地龙10份，熟地12份，火麻仁10份。

4.一种治疗帕金森的中药组合物的制备方法，其特征在于，将如权利要求1所述的原料药采用水提醇沉法制成。

5.一种治疗帕金森的中药制剂，其特征在于，由有效量的权利要求1～3任一所述中药组合物和药学上可接受辅料组成。

6.如权利要求5所述中药制剂，其特征在于，其为粉剂、丹剂、汤剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、口服液。

7.如权利要求1～3任一所述中药组合物在制备预防、治疗帕金森病或帕金森病运动并发症的药物中的应用。