CN113274397A - 一种维生素补充剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种维生素补充剂及其制备方法。本发明的一种维生素补充剂，包含除维生素E外的其他脂溶性维生素，其以维生素E、DHA和卵磷脂共同作为乳化稳定剂，所述维生素E、DHA和卵磷脂的质量比为(0.005‑0.5)：(0.05‑1)：1。该补充剂在不添加其他稳定剂和乳化剂的情况下，仅通过活性成分维生素E、卵磷脂和DHA的配合，即能获得稳定性佳的含脂溶性维生素的补充剂。

Description

一种维生素补充剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体地说，涉及一种维生素补充剂及其制备方法。
背景技术
脂溶性维生素是经典定义的必需营养素，对机体的稳态和新陈代谢至关重要，对快速生长的儿童尤其重要。婴幼儿脂溶性维生素缺乏，容易引起呼吸道和消化道感染增加；有研究表明，学龄前儿童补充维生素A、D可提高线性增长。
DHA(二十二碳六烯酸乙酯)，是一种对人体非常重要的不饱和脂肪酸，是神经系统细胞生长及维持的一种主要成分，是大脑和视网膜的重要构成成分，在人体大脑皮层中含量高达20％，对婴幼儿、儿童智力及视力发育至关重要。
磷脂被誉为除蛋白质、维生素的“第三大营养素”，磷脂是很好的神经营养元素，磷脂的缺乏可造成发育的严重缺陷和外显功能上的问题。在神经元组织的形成过程中，磷脂的来源为，部分来自细胞内合成，部分来自饮食。因此对于婴儿的正常发育，关键的是应该在饮食中添加磷脂。
可见，对于婴幼儿、儿童，及时适量补充脂溶性维生素、DHA以及磷脂是至关重要的。
目前，婴幼儿及儿童脂溶性维生素补充剂多以滴剂形式，将维生素A与维生素D2或者维生素D3，加鱼肝油或精炼食用植物油溶解和调整浓度，并加稳定剂适量制成。对于婴幼儿和儿童，以滴剂形式给药，给药过程繁琐，剂量控制不准确，儿童顺应性较低；另外，由于维生素A和维生素D的水溶解度极低，造成体内生物利用度偏低；有文献报道，脂溶性维生素的体内吸收率仅为30％。
因此，探索提高婴幼儿、儿童脂溶性维生素、DHA和磷脂补充剂给药的顺应性，同时提高脂溶性维生素的体内生物利用度，非常值得研究。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种在不添加其他稳定剂和乳化剂的情况下，仅通过各活性成分配合，即能获得稳定性佳的含脂溶性维生素的补充剂。
为了实现该目的，本发明的技术方案如下：
一种维生素补充剂，包含除维生素E外的其他脂溶性维生素，其以维生素E、DHA和卵磷脂共同作为乳化稳定剂，所述维生素E、DHA和卵磷脂的质量比为(0.005-0.5)：(0.05-1)：1。
本发明发现，当将卵磷脂与维生素E和DHA以特定配比复配后，可协同发挥乳化和稳定作用，提高体系中脂溶性维生素的稳定性，进而提高了脂溶性维生素在体内的生物利用度。而且，卵磷脂为人体必需营养素，对神经元组织的形成至关重要、维生素E和DHA也均为人体所需的重要物质，这三者还同时作为补充剂的有效成分，提升了补充剂的整体营养价值。
本发明中，所述乳化稳定剂与除维生素E外的其他脂溶性维生素的质量比为(35-280)∶1。
当将本发明的乳化稳定剂与其他脂溶性维生素进行特定配比后，有利于综合提升整体补充剂中的维生素和DHA含量的稳定性。
优选，所述维生素E、DHA和卵磷脂的质量比为0.05：0.5：1；
和/或，所述乳化稳定剂与除维生素E外的其他脂溶性维生素的质量比为204∶1。
本发明的维生素补充剂中包括：维生素E 0.01-10重量份、卵磷脂10-20重量份和DHA 1-20重量份；
和/或，所述卵磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或者油菜籽卵磷脂。
本发明中，所述其他脂溶性维生素选自维生素A或其酯化物、维生素D、维生素K1中的一种或几种。
本发明的维生素补充剂中包括：维生素A 0.04-0.8重量份，维生素D 0.0002-0.02重量份，维生素K1 0.005-1重量份。
本发明的维生素补充剂，还包括油，所述油选自天然油类或合成脂类；优选为大豆油、橄榄油、鱼油、椰子油、中链甘油三酯或结构甘油三酯；
和/或，所述油的含量为50-200重量份。
更优选，所述油为橄榄油，所述橄榄油与所述乳化稳定剂的质量比为(5-8.5)：1。进一步优选，所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂。
本发明对补充剂中的组分用量和组分进行了选择，可既保证在不加其他稳定剂的情况下，仍获得稳定性理想的产品，又保证产品整体的营养价值搭配合理。
本发明的维生素补充剂，还包括pH调节剂、矫味剂、抑菌剂或水溶性维生素中的一种或多种。
本发明另提供一种制备上述维生素补充剂的方法，其先将维生素E、卵磷脂和DHA与油混合，之后再加入除维生素E外的其他脂溶性维生素作为油相。
本发明的方法，还包括将水溶性组分与水混合获得水相后，与油相经高速搅拌形成初乳，然后调节pH值、定容、高压乳化、过滤的步骤。
作为一个具体实施方式，本发明的制备方法包括：
①将DHA、维生素E和卵磷脂加入油中，加热搅拌溶解后，加入其他脂溶性维生素，搅拌溶解，制得油相；取部分纯化水，加入水溶性组分，搅拌溶解得水相；
②将油相缓慢加入水相中，高速剪切(剪切的转速为4000-8000rpm)形成初乳，然后调节pH值(至5.5-6.5)后定容；经高压乳匀机乳化后，经微孔滤膜(滤芯)过滤得成品。
本发明的制备方法可很好地配合所选组分特性，获得良好地制备效果。
本发明所制备得到的补充剂中乳滴的平均粒径在50-300nm。
本发明的有益效果至少在于：
针对现有脂溶性维生素补充剂给药顺应性不高，稳定性不好的问题，本发明提供了一种含卵磷脂的脂溶性维生素补充剂组合物及其制备方法，该组合物可同时补充维生素、DHA和卵磷脂，提高了用药的顺应性；且卵磷脂、维生素E和DHA作为营养素的同时，协同发挥乳化和稳定作用，将脂溶性维生素包裹，形成纳米微粒，增强了脂溶性维生素的稳定性，同时增加了脂溶性维生素和DHA的体内吸收效果，提高了生物利用度。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
本实施例提供一种本发明的维生素补充剂及其制备方法。
每1000ml维生素补充剂由下述方法制备而成：
①称取蛋黄卵磷脂20g、DHA 20g和维生素E10g，加入中链甘油三酯100g中，加热搅拌溶解；加入维生素A 0.8g、维生素D2 10mg、维生素K1 0.5g，50±5℃条件下充分搅拌完全溶解，得油相；
②取纯化水700ml，加入抑菌剂苯甲酸钠，充分搅拌溶解，高速剪切条件下(剪切的转速为4000rpm)缓慢加入油相，继续剪切均匀；加入适量盐酸/氢氧化钠溶液调节pH至6.5，加水至1000ml；得初乳。
③初乳经乳匀机匀化(300bar/1个循环+800bar/8个循环)，经微孔滤膜(0.45μm)过滤，得终乳；
④充氮灌装到棕色口服液瓶，得成品。
粒径分析：取成品适量，用经滤过的纯化水稀释1000倍，采用马尔文激光粒度仪测定其粒径分布，平均粒径约160nm。
实施例2
本实施例提供一种本发明的维生素补充剂及其制备方法。
每1000ml维生素补充剂由下述方法制备而成：
①称取大豆卵磷脂12g、DHA6g和维生素E 0.6g，加入大豆油100g中，加热搅拌溶解；加入维生素A0.08g、维生素D2 1mg、维生素K1 0.01g，60±5℃条件下充分搅拌至主药完全溶解，得油相；
②取纯化水700ml，加入苯甲酸钠、维生素C，充分搅拌溶解，高速剪切条件下(剪切的转速为8000rpm)缓慢加入油相，继续剪切均匀；加入适量盐酸调节pH至5.5，加水至1000ml；得初乳。
③初乳经乳匀机匀化(800bar/8个循环)，经微孔滤膜(0.8μm)过滤，得终乳；
④充氮灌装到棕色口服液瓶，得成品。
粒径分析：取成品适量，用经滤过的纯化水稀释1000倍，采用马尔文激光粒度仪测定其粒径分布，平均粒径约220nm。
实施例3
本实施例提供一种本发明的维生素补充剂及其制备方法。
每1000ml维生素补充剂由下述方法制备而成：
①称取大豆卵磷脂10g，DHA 10g和维生素E1.8g，加入橄榄油150g中，加热搅拌溶解；加入维生素A 0.15g、维生素D3 8mg、维生素K1 0.05g，55±5℃条件下充分搅拌至主药完全溶解，得油相；
②取纯化水700ml，加入维生素C、矫味剂阿司帕坦，充分搅拌溶解，高速剪切条件下(剪切的转速为6000rpm)缓慢加入油相，继续剪切均匀；加入适量盐酸/氢氧化钠调节pH至6.0，加水至1000ml；得初乳。
③初乳经乳匀机匀化(200bar/2个循环+750bar/8个循环)，经微孔滤膜(0.8μm)过滤，得终乳；
④充氮灌装到棕色口服液瓶，得成品。
粒径分析：取成品适量，用经滤过的纯化水稀释1000倍，采用马尔文激光粒度仪测定其粒径分布，平均粒径约200nm。
实施例4
本实施例提供一种本发明的维生素补充剂及其制备方法。
每1000ml维生素补充剂由下述方法制备而成：
①称取蛋黄卵磷脂12g、DHA6g和维生素E 0.6g，加入橄榄油100g中，加热搅拌溶解；加入维生素A0.08g、维生素D2 1mg、维生素K1 0.01g，60±5℃条件下充分搅拌至主药完全溶解，得油相；
②取纯化水700ml，加入苯甲酸钠、维生素C，充分搅拌溶解，高速剪切条件下(剪切的转速为8000rpm)缓慢加入油相，继续剪切均匀；加入适量盐酸调节pH至5.8，加水至1000ml；得初乳。
③初乳经乳匀机匀化(800bar/8个循环)，经微孔滤膜(0.8μm)过滤，得终乳；
④充氮灌装到棕色口服液瓶，得成品。
粒径分析：取成品适量，用经滤过的纯化水稀释1000倍，采用马尔文激光粒度仪测定其粒径分布，平均粒径约220nm。
实施例5
本实施例提供一种本发明的维生素补充剂及其制备方法。
每1000ml维生素补充剂由下述方法制备而成：
①称取蛋黄卵磷脂12g，DHA 1g和维生素E 0.1g，加入橄榄油100g中，加热搅拌溶解；加入维生素A0.04g、维生素D3 0.5mg、维生素K1 0.008g，60±5℃条件下充分搅拌至主药完全溶解，得油相；
②取纯化水700ml，加入矫味剂阿司帕坦，充分搅拌溶解，高速剪切条件下(剪切的转速为8000rpm)缓慢加入油相，继续剪切均匀；加入适量盐酸/氢氧化钠调节pH至5.8，加水至1000ml；得初乳。
③初乳经乳匀机匀化(200bar/2个循环+700bar/8个循环)，经微孔滤膜(0.8μm)过滤，得终乳；
④充氮灌装到棕色口服液瓶，得成品。
粒径分析：取成品适量，用经滤过的纯化水稀释1000倍，采用马尔文激光粒度仪测定其粒径分布，平均粒径约200nm。
对比例1
本对比例提供一种脂溶性维生素补充剂，其制备方法与实施例1相同，区别仅在于，在制备该复方维生素补充剂时，油相成份中未加入DHA和维生素E。
对比例2
本对比例提供一种脂溶性维生素补充剂，其制备方法与实施例2相同，区别仅在于，在制备该复方维生素补充剂时，油相成份中未加入DHA和维生素E。
对比例3
本对比例提供一种脂溶性维生素补充剂，其制备方法与实施例3相同，区别仅在于，在制备该复方维生素补充剂时，油相成份中未加入DHA和维生素E。
对比例4
本对比例提供一种脂溶性维生素补充剂，其制备方法与实施例5相同，区别仅在于，在制备该复方维生素补充剂时，油相成份中未加入DHA和维生素E。
对比例5
本对比例提供一种脂溶性维生素补充剂，其制备方法与实施例5相同，区别仅在于，在制备该复方维生素补充剂时，油相成份中未加入DHA。
对比例6
本对比例提供一种脂溶性维生素补充剂，其制备方法与实施例5相同，区别仅在于，在制备该复方维生素补充剂时，油相成份中不包含维生素E。
对比例7
本对比例提供一种脂溶性维生素补充剂，其制备方法与实施例5相同，区别仅在于，在制备该复方维生素补充剂时，油相成份中蛋黄卵磷脂的添加量为12g，DHA的添加量为0.4g和维生素E的添加量为7.2g。
对比例8
本对比例提供一种脂溶性维生素补充剂，其制备方法与实施例5相同，区别仅在于，在制备该复方维生素补充剂时，油相成份中维生素A的添加量为0.4g、维生素D3的添加量为5mg、维生素K1的添加量为0.03g。
对比例9
本对比例提供一种脂溶性维生素补充剂，其制备方法与实施例5相同，区别仅在于，在制备油相时，先将蛋黄卵磷脂加入橄榄油加热搅拌溶解；之后加入维生素A、维生素D3、维生素K1，60±5℃条件下充分搅拌至主药完全溶解；加入DHA与维生素E，搅拌均匀得油相。
实验例1
本实验例对各实施例和对比例制得的成品进行检测。
测试方法如下：
维生素A：按照《中国药典》2020年版(四部)通则0721第二法测定。
维生素D：用内容量移液管精密量取本品适量，加正己烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含维生素D2或D3 0.005mg的溶液，作为供试品溶液。除精密称取维生素D2或D3对照品25mg，照维生素D测定法(《中国药典》2020年版(四部)通则0722第一法)测定，即得。
维生素K1：照高效液相色谱法《中国药典》2020年版(四部)通则0512测定。避光操作。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以无水乙醇-水(90∶10)为流动相；检测波长为270nm；进样体积20μl。
供试品溶液：精密量取本品10ml，置20ml量瓶中，加流动相8ml，超声10min，用流动相稀释至刻度，摇匀。对照品溶液取维生素K1对照品25mg，精密称定，置10ml量瓶中，加无水乙醇适量，强烈振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
维生素E：照气相色谱法《中国药典》2020年版(四部)通则0521测定。
内标溶液取正三十二烷适量，加正己烷溶解并稀释成每1m中含1.0mg的溶液。
供试品溶液：取本品约2ml，置棕色具塞锥形瓶中，精密加内标溶液10ml，密塞，振摇使溶解。
对照品溶液：取维生素E对照品20mg，精密称定，置棕色具塞锥形瓶中，精密加内标溶液10ml，密塞，振摇使溶解。
色谱条件：用100％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；柱温为265℃，进样体积1μl。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。按内标法以峰面积计算。
DHA：照气相色谱法《中国药典》2020年版(四部)通则0521测定。
内标溶液：取二十一烷酸甲酯适量，精密称定，加异辛烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液。供试品溶液：取本品适量，精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。
对照品溶液：二十二碳六烯酸乙酯对照品12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加内标溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：以聚乙二醇为固定液的石英毛细管柱(0.25mm×30m，0.25μm)为色谱柱；初始柱温为190℃，保持4分钟，以每分钟2℃的速率升温至230℃，保持15分钟；进样口温度为250℃；检测器温度为270℃；载气流速为每分钟4ml；进样量1μl；分流比为3∶1。系统适用性要求二十二碳六烯酸乙酯峰分别与相邻峰间的分离度应大于1.0。
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。按内标法以峰面积分别计算供试品中二十二碳六烯酸乙酯含量。
稳定性考察，取实施例1-5和对比例1-9的样品置于30℃±2℃条件下放置，在放置0时(刚制备完成时)、3个月取样分析，测定并计算维生素A、维生素E、维生素D、维生素K1和DHA的含量，并计算各脂溶性维生素的衰减率；衰减率＝(试验开始时检测值-试验结束时检测值)/试验开始时检测值×100％，结果见表1。测定0时及稳定性3月样品粒径等指标，观察制剂外观，结果见表2。
表1维生素补充剂稳定性3月各维生素衰减率(％)
Figure BDA0003044226290000101
Figure BDA0003044226290000111
表2维生素补充剂稳定性3月数据
Figure BDA0003044226290000112
稳定性实验结果表明：实施例1-5处方中加入的维生素E和DHA后，脂溶性维生素A、维生素D和维生素K1稳定性更好。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种维生素补充剂，包含除维生素E外的其他脂溶性维生素，其特征在于，以维生素E、DHA和卵磷脂共同作为乳化稳定剂，所述维生素E、DHA和卵磷脂的质量比为(0.005-0.5)：(0.05-1)：1。
2.根据权利要求1所述的维生素补充剂，其特征在于，所述乳化稳定剂与除维生素E外的其他脂溶性维生素的质量比为(35-280)∶1。
3.根据权利要求2所述的维生素补充剂，其特征在于，所述维生素E、DHA和卵磷脂的质量比为0.05：0.5：1；
和/或，所述乳化稳定剂与除维生素E外的其他脂溶性维生素的质量比为204∶1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的维生素补充剂，其特征在于，包括：维生素E 0.01-10重量份、卵磷脂10-20重量份和DHA 1-20重量份；
和/或，所述卵磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或者油菜籽卵磷脂。
5.根据权利要求4所述的维生素补充剂，其特征在于，所述其他脂溶性维生素选自维生素A或其酯化物、维生素D、维生素K1中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的维生素补充剂，其特征在于，包括维生素A 0.04-0.8重量份，维生素D 0.0002-0.02重量份，维生素K10.005-1重量份。
7.根据权利要求5或6所述的维生素补充剂，其特征在于，还包括油，所述油选自天然油类或合成脂类；优选为大豆油、橄榄油、鱼油、椰子油、中链甘油三酯或结构甘油三酯；
和/或，所述油的含量为50-200重量份；
更优选，所述油为橄榄油，所述橄榄油与所述乳化稳定剂的质量比为(5-8.5)：1。
8.根据权利要求7所述的维生素补充剂，其特征在于，还包括pH调节剂、矫味剂、抑菌剂或水溶性维生素中的一种或多种。
9.一种制备权利要求1-8任一项所述的维生素补充剂的方法，其特征在于，先将维生素E、卵磷脂和DHA与油混合，之后再加入除维生素E外的其他脂溶性维生素作为油相。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括将水溶性组分与水混合获得水相后，与油相经高速搅拌形成初乳，然后调节pH值、定容、高压乳化、过滤的步骤。
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