CN113260625A - 用于成像或治疗的放射性标记的黑皮质素1受体特异性α-黑素细胞刺激激素类似物 - Google Patents
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Abstract
提供了一种化合物，包括黑皮质素1受体(MC1R)靶向肽(MC1RTP)、放射性标记基团、以及将MC1RTP连接至放射性标记基团的接头。MC1RTP是线性的或环状的，并且包括式I或式II的序列：‑Xaa2a‑Xaa3‑Xaa4‑Xaa5‑Xaa6‑Xaa7a(I)或Xaa1‑Xaa2b‑Xaa3‑Xaa4‑Xaa5‑Xaa6‑Xaa7b(II)。Xaa1是L‑/D‑Nle、L‑/D‑Nle、L‑/D‑Ala、L‑/D‑Leu、L‑/D‑Ile、D‑Ile、L‑/D‑Cys、L‑/D‑Met、L‑/D‑Phe、L‑/D‑Trp、L‑/D‑Val、L‑/D‑Nal、L‑/D‑2‑Nal、Gly、L‑/D‑α‑氨基丁酸、L‑/D‑正缬氨酸、或L‑/D‑同型正亮氨酸。Xaa2a和Xaa7b是L‑/D‑Cys、L‑/D‑Asp、L‑/D‑Glu、L‑/D‑2‑Aad、L‑/D‑3‑Aad、L‑/D‑Pra、L‑/D‑Hpg、或L‑/D‑Bpg。Xaa2b和Xaa7a是L‑/D‑Cys、L‑/D‑Lys、L‑/D‑Orn、L‑/D‑Dab、L‑/D‑Dap、L‑/D‑Lys(N3)、L‑/D‑Orn(N3)、L‑/D‑Dab(N3)、L‑/D‑Dap(N3)、L‑/D‑2‑(5’‑叠氮戊基)丙氨酸、或L‑/D‑2‑(6’‑叠氮己基)丙氨酸。Xaa3是L‑/D‑His、Pro、β‑(1，2，3‑三唑‑4‑基)‑L‑丙氨酸、β‑(1，2，3‑三唑‑4‑基)‑D‑丙氨酸、1，2，4‑三唑‑3‑丙氨酸、或1，2，4‑三唑‑3‑D‑丙氨酸。Xaa4是L‑/D‑Phe、L‑/D‑2‑Nal、L‑/D‑Phe(4‑F)、L‑/D‑Phe(4‑C1)、L‑/D‑Phe(4‑Br)、L‑/D‑Phe(4‑I)、L‑/D‑Phe(4‑NH2)、或L‑/D‑Phe(4‑NO2)。Xaa5是L‑/D‑Arg、L‑/D‑hArg、Leu、L‑/D‑Agb、或L‑/D‑Agp。Xaa6是L‑/D‑Trp、L‑/D‑Phe、L‑/D‑Trp(5‑Br)、L‑/D‑Trp(5‑OCH3)、L‑/D‑Trp(6‑F)、L‑/D‑Trp(5‑OH)、或L‑/D‑Trp(CHO)。MC1RTP的一个或多个氨基酸残基是αN‑甲基化的，其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7a中的1、2、3或4个是αN‑甲基化的，或者其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7b中的1、2、3或4个是αN‑甲基化的。接头包含白蛋白结合基团。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年5月23日提交的US 62/675757和2018年6月26日提交的US62/690009的优先权，通过引用将其各自的全部内容结合于此。
技术领域
本发明涉及靶向黑皮质素1受体的α-黑素细胞刺激激素类似物。
背景技术
用于转移性黑色素瘤(例如，包括皮肤黑色素瘤、无黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤)的当前成像技术对于检测小转移性病变、早期淋巴转移和肝转移的敏感性有限。此外，用于转移性黑色素瘤的当前治疗在较晚阶段的成功有限。
黑皮质素1受体(MC1R)在皮肤黑色素瘤、无黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤中特异性表达。MC1R在正常组织中的低水平表达使得这种蛋白质成为用于放射性核素成像和治疗的有吸引力的靶标。MC1R的内源性配体是α-黑素细胞刺激激素(αMSH)，它以亚纳摩尔结合亲和力结合MC1R。然而，αMSH还结合至其他黑皮质素受体，包括MC3R、MC4R和MC5R。αMSH不结合至MC2R，该MC2R由促肾上腺皮质激素选择性活化。
虽然αMSH的肽类似物已经被开发用于成像应用(例如具有序列DOTA-Pip-Nle-环状[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2的68Ga标记的CCZ01048)；参见张某等人，2017治疗诊断学(Theranostics)7(4)：805-813)，仍然需要MC1R比其他黑皮质素受体更高的选择性，以减少MC1R靶向放射性标记的肽在体内的脱靶积累。肽类似物的代谢稳定性对于实现放射性标记的肽类似物的高肿瘤积累和长期保留用于体内MC1R表达组织的成像和/或MC1R相关病症或疾病(例如黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌以及其他)的治疗而言也是重要的。
不必意图也不应解释为任何前述信息构成针对本发明的现有技术。
发明内容
本公开中的各种实施方式涉及一种化合物，该化合物包括黑皮质素1受体(MC1R)靶向肽(MC1RTP)、放射性标记基团、以及将MC1RTP连接至放射性标记基团的接头，其中：MC1RTP是线性的或环化的，并且包括式I或式II的序列(如以下限定的)；Xaa1是正亮氨酸(Nle)、D-Nle、Ala、D-Ala、Leu、D-Leu、Ile、D-Ile、Cys、D-Cys、Met、D-Met、Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Val、D-Val、3-(1-萘基)丙氨酸(Nal)、D-Nal、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、D-2-Nal、Gly、α-氨基丁酸、D-α-氨基丁酸、正缬氨酸、D-正缬氨酸、同型正亮氨酸、或D-同型正亮氨酸；Xaa2a是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-氨基己二酸(2-Aad)、D-2-Aad、3-氨基己二酸(3-Aad)、D-3-Aad、炔丙基甘氨酸(Pra)、D-Pra、高炔丙基甘氨酸(Hpg)、D-Hpg、β-高炔丙基甘氨酸(Bpg)、或D-Bpg；Xaa2b是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、鸟氨酸(Orn)、D-Orn、2，4-二氨基丁酸(Dab)、D-Dab、2，3-二氨基丙酸(Dap)、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸；Xaa3是His、D-His、Pro、β-(1，2，3-三唑-4-基)-L-丙氨酸、β-(1，2，3-三唑-4-基)-D-丙氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、或1，2，4-三唑-3-D-丙氨酸；Xaa4是Phe、D-Phe、2-Nal、D-2-Nal、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-Br)、D-Phe(4-Br)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-NH2)、D-Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、或D-Phe(4-NO2)；Xaa5是Arg、D-Arg、高精氨酸(hArg)、D-hArg、Leu、D-Leu、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、D-Agb、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、或D-Agp；Xaa6是Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Trp(5-Br)、D-Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、D-Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、D-Trp(6-F)、Trp(5-OH)、D-Trp(5-OH)、Trp(CHO)、或D-Trp(CHO)；Xaa7a是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸；Xaa7b是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、D-3-Aad、Pra、D-Pra、Hpg、D-Hpg、Bpg、或D-Bpg；MC1RTP可选地是C-末端酰胺化的；MC1RTP的一个或多个氨基酸残基是αN-甲基化的，其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7a中的1、2、3或4个是αN-甲基化的，并且其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7b中的1、2、3或4个是αN-甲基化的；并且接头包含白蛋白结合基团。在一些实施方式中，Xaa1、Xaa2a、Xaa2b、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7a以及Xaa7b中的每一个是L-氨基酸并且Xaa4是D-氨基酸。
MC1RTP可以通过以下各项环化：(i)内酰胺桥，在式I中将Xaa2a连接至Xaa7a或在式II中将Xaa2b连接至Xaa7b，该内酰胺桥通过将Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-Aad或D-2-Aad的侧链与Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap的侧链连接而形成；或者(ii)1，2，3-三唑，在式I中将Xaa2a连接至Xaa7a或在式II中将Xaa2b连接至Xaa7b，该1，2，3-三唑通过将Pra、D-Pra、Hpg、D-Hpg、Bpg或D-Bpg的侧链与Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸连接而形成；或者(iii)二硫桥键，当Xaa7a是Cys且Xaa1和Xaa2a中的一个或两个是Cys时，在式I中将Xaa7a连接至Xaa1或Xaa2a；或者当Xaa7b是Cys并且Xaa1和Xaa2b中的一个或两个是Cys时，在式II中将Xaa7b连接至Xaa1或Xaa2b。
MC1RTP可以包括Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Lys]，其中，MC1RTP可选地是C末端酰胺化的，并且其中，式I中的Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7b中的1、2、3或4个是αN-甲基化的。
在某些实施方式中，只有式I中的Xaa5和Xaa7a是αN-甲基化的，并且只有式II中的Xaa5和Xaa7b是αN-甲基化的。
MC1RTP可以是C-末端酰胺化的。
在没有限制的情况下，连接基团可以是：C1-C120亚烷基，该C1-C120亚烷基是直链或支链的；饱和或不饱和的；以及非环状或环状的；或者X1-X120杂亚烷基，该X1-X120杂亚烷基是：直链或支链的；饱和或不饱和的；以及非环状或环状的。
在没有限制的情况下，接头是3至6个氨基酸残基的直链肽，-Xaa8(Xaa9)-(Xaa10)1-4-，其中，放射性标记基团和白蛋白结合基团分别结合至Xaa8的游离N末端和Xaa9的侧链，或者分别结合至Xaa9的侧链和Xaa8的游离N末端；或者，接头可以是3至6个氨基酸残基的支链肽，-Xaa9(Xaa8)-(Xaa10)1-4-，其中，Xaa9是Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap，并且Xaa8的C末端与Xaa9的侧链形成酰胺，并且其中，放射性标记基团和白蛋白结合基团分别结合至Xaa8和Xaa9的游离N末端，或者分别结合至Xaa9和Xaa8的游离N末端。
在某些实施方式中，要么：接头包括直链肽，-Xaa8-Xaa9-Xaa10-，其中，放射性标记基团和白蛋白结合基团分别结合至Xaa8的游离N末端和Xaa9的侧链，或者分别结合至Xaa9的侧链和Xaa8的游离N末端；要么：接头包括支链肽，-Xaa9(Xaa8)-Xaa10-，其中，Xaa9是Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap，并且Xaa8的C末端与Xaa9的侧链形成酰胺，并且其中，放射性标记基团和白蛋白结合基团分别结合至Xaa8和Xaa9的游离N末端，或者分别结合至Xaa9和Xaa8的游离N末端；并且Xaa10是-N(H)R2R3R2C(O)-，其中每个R2独立地是不存在、亚甲基或亚乙基，并且R3是-(CH2)1-11-或
其中，每个X1独立地是碳或氮。Xaa10可以是4-氨基-1-羧甲基-哌啶(Pip)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)、或-N(H)-(CH2)3-15C(O)-。
在某些实施方式中，Xaa8可以是Gly、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、或D-3-Aad。
在某些实施方式中，白蛋白结合基团可以具有以下结构：
在没有限制的情况下，每个R4独立地是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基或硝基；并且当接头包含直链肽时，白蛋白结合基团可以偶联至Xaa8的α-氨基基团或Xaa9的侧链，或者当接头包含支链肽时，白蛋白结合基团可以偶联至Xaa8或Xaa9的α-氨基基团。
在某些实施方式中，白蛋白结合基团可以是N-[4-(对-碘苯基)丁酰基]、N-[4-(对-氟苯基)丁酰基]、N-[4-(对-溴苯基)丁酰基]、N-[4-(对-氯苯基)丁酰基]、或N-[4-(对-甲苯基)丁酰基]。
在某些实施方式中，放射性标记基团可以包括放射性同位素螯合剂。在没有限制的情况下，放射性同位素螯合剂可以选自由以下各项组成的组：DOTA；DOTAGA；NOTA；NODAGA；NODASA；CB-DO2A；3p-C-DEPA；TCMC；DO3A；DTPA以及可选地选自CHX-A”-DTPA和1B4M-DTPA的DTPA类似物；TETA；NOPO；Me-3，2-HOPO；CB-TE1A1P；CB-TE2P；MM-TE2A；DM-TE2A；sarcophaginey以及可选地选自SarAr、SarAr-NCS、diamSar、AmBaSar和BaBaSar的sarcophagine衍生物；TRAP；AAZTA；DATA和DATA衍生物；macropa；H2dedpa、H4octapa、H4py4pa、H4Pypa、H2azapa、H5decapa和其他吡啶甲酸衍生物；CP256；PCTA；C-NETA；C-NE3TA；HBED；SHBED；BCPA；CP256；YM103；去铁胺(DFO)和DFO衍生物；以及H6phospa。
在某些实施方式中，放射性同位素螯合剂可以结合至放射性同位素，可选地其中，放射性同位素是：68Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、211As、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、114mIn、或111In。
本公开中的各种实施方式涉及具有以下结构的化合物，
其中，R5是-(CH2)1-2C(O)N(H)(CH2)1-4-或-(CH2)1-4N(H)C(O)(CH2)1-2-；并且其中，RCh是放射性同位素螯合剂，可选地与放射性同位素结合。在没有限制的情况下，放射性同位素螯合剂可以是与177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、90Y、86Y、225AC、64Cu或67Cu结合的DOTA；放射性同位素螯合剂可以是与225Ac结合的Macropa；放射性同位素螯合剂可以是与227Th结合的Me-3，2-HOPO；放射性同位素螯合剂可以是与225Ac或177Lu结合的H4py4pa；放射性同位素螯合剂可以是与177Lu结合的H4py4pa；放射性同位素螯合剂可以是与68Ga结合的NODAGA；放射性同位素螯合剂可以是与111In结合的DTPA；放射性同位素螯合剂可以是与89Zr结合的DFO。
本公开中的不同实施方式涉及具有以下结构的化合物，该化合物可选地与177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、90Y、86Y、64Cu、67Cu或225Ac结合：
本公开中的不同实施方式涉及具有以下结构的化合物，该化合物可选地与225Ac结合：
化合物的不同实施例用于在治疗黑色素瘤或黑色素瘤的正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)成像中使用。在某些实施方式中，使用是治疗转移性皮肤黑色素瘤或转移性葡萄膜黑色素瘤，其中，化合物与治疗性放射性同位素结合。在没有限制的情况下，治疗性放射性同位素是64Cu、67Ga、111In、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、211As、212pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr或114mIn。在某些实施方式中，使用是皮肤或眼部黑色素瘤的PET或SPECT成像，其中，化合物与放射性同位素结合，该放射性同位素是正电子发射体或γ发射体。在没有限制的情况下，放射性同位素是68Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、203Pb、188Re、186Re、149Pm、105Rh、198Au或199Au。
本发明的此概述不一定描述本发明的所有特征。
附图说明
从以下参考附图的描述中，本发明的这些和其他特征将变得更加明显，其中：
图1示出化合物natGa-CCZ01099(A)和natGa-CCZ01048(B)在结合至hMC1R、hMC3R、hMC4R和hMC5R上的代表性竞争结合曲线。
图2示出化合物[68Ga]Ga-CCZ01099(A)和[68Ga]Ga-CCZ01048(B)在注射后1h(p.i.)的体内尿稳定性以及化合物[68Ga]Ga-CCZ01099(C)和[68Ga]Ga-CCZ01048(D)的质量控制的代表性放射HPLC色谱。
图3示出在注射后1h和2h(p.i.)以及联合注射0.5mg MC1R特异性抑制剂BMS470539进行阻断的1h p.i.的携带B16-F10肿瘤的C57BL/6J小鼠的重建的68Ga标记的CCZ01099静态PET图像(比例尺单位是每克组织注射剂量的百分比，％ID/g)。t，肿瘤；k，肾；bl，膀胱。
图4示出化合物natGa-CCZ01103(A)、natGa-CCZ01104(B)、natGa-CCZ01105(C)、natGa-CCZ01106和natGa-CCZ01114(E)在B16-F10细胞上的代表性竞争结合曲线。
图5示出177Lu标记的αMSH类似物在24h p.i.时在携带B16-F10肿瘤的C57BL/6J小鼠中的重建的SPECT图像。下图中的肽是与上图中的[4-(对-碘苯基)丁酰基]-Glu清蛋白结合的结合物。(比例尺单位是％ID/g)。t，肿瘤；k，肾；l，肝脏。
图6示出177Lu标记的αMSH类似物在24h p.i.时在携带SK-MEL-1人类黑色素瘤的NRG小鼠中的重建的SPECT图像。(比例尺单位是％ID/g)。t，肿瘤；k，肾；l，肝脏。
图7示出注射生理盐水(对照组，n＝5)、natLu-CCZ01158(冷std，n＝4)和[177Lu]Lu-CCZ01158(26.7±3.6MBq，n＝4)的三组小鼠中的SK-MEL-1人类黑色素瘤生长曲线。进行多次t检验，使用Holm-Sidak方法校正多个比较(**p＜0.01，***p＜0.001)。
图8示出注射生理盐水(对照组，n＝5)、natLu-CCZ01158(冷std，n＝4)和[177Lu]Lu-CCZ01158(26.7±3.6MBq，n＝4)的携带SK-MEL-1肿瘤的NRG小鼠的总存活率的图。三个组的中位生存期是13、14和29天。
具体实施方式
I.一般定义
如在此所使用的，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”及其语法变体是包括性或开放性的并且不排除另外的、未列举的元件和/或方法步骤。如果在此结合化合物、组合物、用途或方法使用，术语“基本上由……组成”表示可以存在另外的元素和/或方法步骤，但是这些添加不实质性地影响所列举的化合物、组合物、方法或用途起作用的方式。当在此结合组合物、用途或方法使用时，术语“由……组成”排除了另外的元素和/或方法步骤的存在。在某些实施方式中，在此描述的包含某些元素和/或步骤的化合物、组合物、用途或方法还可以基本上由那些元素和/或步骤组成，并且在其他实施方式中由那些元素和/或步骤组成，不论这些实施方式是否被具体提及。在某些实施方式中，在此描述的包含某些元件和/或步骤的用途或方法还可以基本上由那些元件和/或步骤组成，并且在其他实施方式中，由那些元件和/或步骤组成，无论这些实施方式是否被具体提及。
由不定冠词“一个(a)”提到的要素不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文清楚地要求有且仅有一个要素。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”、和“该”包括复数指示物。当在本文中与术语“包含”结合使用时，词语“一个(a)”或“一种(an)”的使用可以意指“一个(one)”，但是它也与“一个或多个(one or more)”、“至少一个(at least one)”以及“一个或多于一个(one or more than one)”的含义一致。”如果在此使用，术语“多个”是指多于一个，例如，两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个等。
在本公开中，通过端点对数值范围的叙述包括包含在范围内的所有数字，包括所有整数、所有整数以及，在适合的情况下，所有部分中间体(例如，1至5可以包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、和5等)。
除非另外指明，“某些实施方式”、“不同实施方式”、“实施方式”以及类似术语包括针对该实施方式描述的单独的或与在此描述的任何其他实施方式或多个实施方式组合的一个或多个具体特征，无论其他实施方式是否被直接或间接引用并且不管特征或实施方式是否在化合物、方法、产品、用途、组合物等的上下文中描述。
术语“受试者”是指动物(例如，哺乳动物或非哺乳动物动物)。受试者可以是人类或非人类灵长动物。受试者可以是实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠等)。受试者可以是农业动物(例如，马、绵羊、牛、猪、骆驼等)或家畜(例如，犬、猫等)。在一些实施方案中，受试者是人类。
在此公开的化合物还可以包括其无碱形式、前药、盐或药学上可接受的盐。除非另外指明，否则在此要求保护并描述的化合物意在包括所有外消旋混合物和所有单独的对映异构体或其组合，无论它们是否在此明确表示。
本文公开的化合物可以示出为具有一个或多个带电基团，可以显示为具有不带电(例如，质子化)状态的可电离基团，或者可以示出为没有指定形式的电荷。本领域技术人员将理解，化合物中某些基团(例如，但不限于CO2H、PO3H2、SO2H、SO3H、SO4H、OPO3H2等)的离子化状态除其他之外取决于在该基团的的pKa和在该位置处的pH。例如，但不限于，除非质子化状态是稳定的(例如，由于分子内氢键)，否则羧酸基团(即，COOH)通常被理解为在中性pH和大多数生理pH值下去质子化(并且带负电荷)。同样，OSO3H(即，SO4H)基团、SO2H基团、SO3H基团、OPO3H2(即，PO4H2)基团和PO3H基团通常在中性和生理pH值下去质子化(带负电荷)。
如在此使用的，术语“盐”和“溶剂化物”具有它们在化学中的一般含义。因此，当化合物是盐或溶剂化物时，其与合适的抗衡离子结合。如何制备盐或交换反离子是本领域熟知的。一般地，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的合适碱(例如，但不限于Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者，通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的合适酸反应来制备。此类反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。反离子可以例如通过离子交换技术(诸如，离子交换色谱法)改变。除非特别指出特定的形式，所有两性离子、盐、溶剂化物和反离子都是预期的。
在某些实施方式中，盐或反离子可以是药学上可接受的，例如用于给予受试者。更一般地，关于本文公开的任何药物组合物，合适赋形剂的非限制性实施例包括任何合适的缓冲剂、稳定剂、盐、抗氧化剂、络合剂、张度剂(tonicity agent)、冷冻保护剂、冻干保护剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、防腐剂、螯合剂、粘合剂、表面活性剂、润湿剂、非水性载体(诸如，固定油或用于持续释放或控制释放的聚合物)。参见例如Berge等人1977.(J.PharmSci.66：1-19)，或《雷明顿-药学科学与实践》(emington-The Science and Practice ofPharmacy)，第21版(Gennaro等人编辑，利平科特威廉姆斯&威尔金斯费城(LippincottWilliams&Wilkins Philadelphia))。
如在此使用的，表述“Xy-Xz”，其中y和z是整数(例如，X1-X15、X1-X30、X1-X100等)是指化合物、R-基团或取代基中碳的数目(对于烷基和芳基，无论是饱和的还是不饱和的)，或者是指化合物、R基团或取代基中的碳和杂原子的数目(对于杂烷基和杂芳基，无论是饱和的还是不饱和的)。杂原子可以包括任何、一些或所有可能的杂原子。例如，在一些实施方式中，杂原子选自N、O、S、P和Se。在一些实施方式中，杂原子选自N、O、S和P。这样的实施方式是非限制性的。替代性地，使用表述“Cy-Cz”来指代烷基和芳基，其中y和z是整数(例如，C3-C15等)。
除非另有明确说明，否则术语“烷基”和“杂烷基”各自包括以下各项的任何合理组合：(1)饱和烷基以及不饱和烷基(例如，烯基和炔基)；(2)直链或支链的；(3)非环状或环状的(芳族或非芳族)，后者可以包括多环(稠环、多个非稠环或其组合)；以及(4)未取代的或取代的。例如，烷基或杂烷基(即，“烷基/杂烷基”)可以是饱和的、支链的和环状的、或不饱和的、支链的和环状的、或直链的和不饱和的、或根据本领域的普通技术人员的技术的任何其他合理的组合。如果未指明，烷基/杂烷基的大小是本领域技术人员认为合理的。例如，但不限于，如果未指定，受制于本领域技术人员的公知常识，烷基的大小可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或多于100个碳的长度。此外，但不限于，如果未指定，受制于本领域技术人员的公知常识，杂烷基的大小可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17，18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或多于100个碳和杂原子的长度。
如在此使用的，在化合物的烷基/杂烷基的上下文中，术语“直链”可以如本领域技术人员通常理解的那样使用，并且通常是指包含不断裂成多于一个连续链的骨架或主链的化学实体。直链烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。
如在此使用的，“环”肽/多肽可以如本领域技术人员通常理解的那样使用，并且通常是指在肽或多肽内的两个氨基酸之间具有共价键以形成环结构的肽或多肽，例如，在羧基与氨基末端之间、在羧基末端与侧链氨基之间、在氨基末端与侧链羧基之间、或在侧链之间。例如，但不限于，肽可以通过肽中的氨基酸残基的侧链羧酸酯(例如，Asp、Glu)与肽中的另一氨基酸残基的胺(例如，Dap、Dab、Orn、Lys)之间形成内酰胺桥来环化。第二部分提供了更多详细信息。
如在此使用的，术语“支链的”可以如本领域技术人员通常理解的那样使用，并且通常是指包含断裂成多于一个连续链的骨架或主链的化学实体。在多于一个方向上断裂开的骨架或主链的部分可以是线性的、环状的或其任何组合。支链烷基的非限制性实施例包括叔丁基和异丙基。
如在此使用的，当提及化学实体时，术语“饱和的”可以如本领域技术人员通常理解的那样使用，并且通常是指仅包含单键的化学实体。饱和C1-C15烷基的非限制性实施例可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1，2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三乙基丙基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、仲辛基、叔辛基、正壬基、异壬基、仲壬基、叔壬基、正癸基、异癸基、仲癸基、以及叔癸基。C2-C15烯基的非限制性实施例可以包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、辛烯基、以及癸烯基。C2-C15炔基的非限制性实施例可以包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、以及癸炔基。在没有限制的情况下，上文所限定的饱和C1-C15烷基、C2-C15烯基和C2-C15炔基都涵盖在如本文所用的术语“X1-X15烷基”内。在没有限制的情况下，术语“X1-X15杂烷基”将包括上述限定的饱和C1-C15烷基、C2-C15烯基和C2-C15炔基中的每一个，其中一个或多个碳原子独立地被杂原子取代。本领域技术人员将理解，可以使用不同杂原子的各种组合。
除非另有明确说明，否则术语“芳基”和“杂芳基”各自包括以下各项的任何合理组合：(1)环状或多环的(稠环、多个非稠环或其组合)；(2)芳族(即，不饱和环)或非芳族(即，饱和环)；以及(3)未取代的或取代的。芳基或杂芳基(即，“芳基/杂芳基”)包括：苯基、萘基、噻吩基、吲哚基、吡啶基等。如果未指明，芳基/杂芳基的大小是本领域技术人员认为合理的。此外，但不限于，如果未指定，受制于本领域技术人员的公知常识，芳基的大小可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17，18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或多于100个碳和杂原子的长度。此外，但不限于，如果未指定，受制于本领域技术人员的公知常识，杂芳基的大小可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17，18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或多于100个碳和杂原子的长度。应当注意，芳基或杂芳基可以使其骨架或主链的全部或仅一部分以形成键合在一起的原子的“圈(loop)”、圆(circle)或环(ring)的方式键合。即，芳基/杂芳基可以包括不是环或圈的一部分的碳/杂原子的直链或支链。
例如，X3-X18芳基/杂芳基可以包括但不限于饱和C3-C18环烷基、C3-C18环烯基、C3-C18环炔基、C3-C18芳族芳基，X3-X18非芳香族杂环基，其中每个X可以独立地是C、N、S、P、O或Se，并且X3-X18芳香族杂环基，其中每个X可以独立地是C、N、S、P、O或Se。饱和C3-C18环烷基的非限制性实施例可以包括环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚基、环辛基、环壬基、以及环癸基。C3-C18环烯基的非限制性实施例可以包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、以及环癸烯基。C3-C18芳族芳基的非限制性实施例可以包括苯基(Ph)、并环戊烯基、茚基、萘基、以及薁基(甘菊环基，azulenyl)。X3-X18非芳族杂环基的非限制性实施例可以包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、二噁烷基、硫杂环丁基、硫杂环庚基、吗啉基、以及氧硫杂环戊烷基。X3-X18芳族杂环基的非限制性实施例可以包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、咔唑基、吲唑基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、吩嗪基、菲咯啉基、萘啶基、呋喃基、二苯并呋喃基、呫吨基、苯并呋喃基、苯硫基、噻蒽基、苯并噻吩基、膦酰基、膦酰基、氧吲哚基、噻唑基、噁唑基、以及异噁唑基。除非另有说明，X1-X18烷基/杂烷基尤其包括X3-X18芳基/杂芳基，包括上述限定的基团。
如在此所使用的，术语“取代的”如本领域的普通技术人员将通常理解的那样使用，并且通常是指一个化学基团被不同的化学基团取代的化合物或化学实体。除非另有说明，取代的烷基是其中一个或多个氢原子各自独立地被不是氢的原子取代的烷基。例如，氯甲基是取代的烷基的非限制性实施例，更具体地是取代的甲基的实施例。氨乙基是取代的烷基的另一非限制性实施例，更具体地是取代的乙基的实施例。除非另有说明，取代的化合物或基团(例如，烷基、杂烷基、芳基、杂芳基等)可以被本领域技术人员合理的任何化学基团取代。例如，但不限于，结合至碳或杂原子(例如，N)上的氢可以被卤化物(例如，F、I、Br、C1)、胺、酰胺、氧代、羟基、硫醇、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、SO2H、SO3H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、酮、羧醛、羧酸酯、羧酰胺、腈、单卤代甲基、二卤代甲基或者三卤代甲基取代。
如在此所使用的，术语“未取代的”如本领域的普通技术人员将通常理解的那样使用。未取代的烷基的非限制性实施例包括甲基、乙基、叔丁基、戊基等。表述“可选取代的”与表述“未取代的或取代的”可互换地使用。
在本文提供的结构中，可以示出或可以不示出氢。在一些实施方式中，氢(无论示出或暗示)可以是氕(即，1H)、氘(即，2H)、或者1H和2H的组合。将1H与2H交换的方法是本领域公知的。对于溶剂可交换的氢，在适合的氘源存在下，没有任何催化剂的情况下，1H与2H的交换容易发生。酸、碱或金属催化剂的使用，结合升高的温度和压力的条件，可以促进不可交换的氢原子的交换，通常导致分子中所有1H至2H的交换。
除非另外说明，如在此提及的“肽”可以包括蛋白原的和/或非蛋白原的氨基酸残基。非蛋白原性氨基酸的非限制性实施例包括：D-氨基酸(包括但不限于以下氨基酸的任何D-形式)、鸟氨酸(Orn)、3-(1-萘基)丙氨酸(Nal)、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、α-氨基丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸(Nle)、同型正亮氨酸、β-(1，2，3-三唑-4-基)-L-丙氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、Phe(4-F)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、高精氨酸(hArg)、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、Trp(5-OH)或Trp(CHO)、2-氨基己二酸(2-Aad)、3-氨基己二酸(3-Aad)、炔丙基甘氨酸(Pra)、高炔丙基甘氨酸(Hpg)、β-高炔丙基甘氨酸(Bpg)、2，3-二氨基丙酸(Dap)、2，4-二氨基丁酸(Dab)、叠氮赖氨酸(Lys(N3))、叠氮鸟氨酸(Orn(N3))、2-氨基-4-叠氮丁酸Dab(N3)、Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、4-氨基-1-羧甲基-哌啶(Pip)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)。
如果没有指定为L-氨基酸或D-氨基酸，则氨基酸应理解为L-氨基酸。
除非另有说明，氨基酸可以通过本领域技术人员公知常识的本领域已知的任何修饰进行修饰。例如，但不限于，C-末端氨基酸残基可以被酰胺化，这是指C-末端羧酸酯被酰胺取代，即，-C(O)NH2替代-C(O)OH。用-NH2(例如，Lys-NH2、Trp-NH2等。酰胺化残基用-NH2(例如，Lys-NH2、Trp-NH2等)鉴定。
术语“Xaa”是指任何氨基酸。术语“-Xaa8-Xaa9-Xaa10-”是指三个氨基酸，Xaa8、Xaa9和Xaa10与肽键连接在一起。术语“-Xaa9(Xaa8)-Xaa10-”是指相同的三个氨基酸，但是在Xaa9的C末端与Xaa10的N末端之间的酰胺键连接在一起，在Xaa8的C末端与Xaa9的侧链胺之间形成另外的酰胺键。除非另外指明，“Xaa”可以是本领域技术人员通常已知的任何氨基酸，包括蛋白原和非蛋白原氨基酸(例如，但不限于以上列出的非蛋白原氨基酸)。
对于环化肽，式Xaa1-环状(Xaa2-Xaa3-Xaa4)-Xaa5等是指Xaa2与Xaa4的侧链之间(即，括号中的第一个和最后一个氨基酸之间)的共价键。类似地，式Xaa1-环状(Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5)是指在Xaa2与Xaa5的侧链之间具有共价键的环化肽。
II.化合物
在此呈现的化合物结合肽，这些肽可以通过本领域中建立的多种方法中的任何一种来合成。这包括但不限于使用采用9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和/或叔丁氧羰基(Boc)化学的方法和其他合成方法合成液相以及固相肽。
固相肽合成方法和技术是本领域公知的。例如，肽可以通过一次一个地顺序并入感兴趣的氨基酸残基来合成。在此类方法中，典型地通过将感兴趣的肽的C末端氨基酸附接至适合的树脂来启动肽合成。在此之前，通过适合的保护基团保护氨基酸的反应性侧链和α氨基免于反应，仅允许α羧基与固体载体上的官能团(诸如，胺基、羟基或烷基卤基)反应。在将C末端氨基酸偶联至载体之后，选择性地去除侧链上的保护基团和/或氨基酸的α氨基，使下一个感兴趣的氨基酸偶联。重复该过程直至完全合成所需的肽，此时肽可以从载体上裂解并进行纯化。用于固相肽合成的仪器的非限制性实施例是Aapptec Endevaor 90肽合成仪。
树脂的选择决定肽是否具有C末端羧酸酯或C末端酰胺(即，肽的C末端是否被酰胺化)。例如但不限于，一旦肽被裂解，4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)苯氧基树脂(Rink Amide树脂)或9-Fmoc-氨基黄嘌呤-3-基氧基-Merrifield树脂(Sieber Amide树脂)可以用于C末端酰胺。非限制性地，一旦肽被裂解，对苄氧基苄醇树脂(Wang树脂)或2-氯三苯甲基氯树脂可以用于C末端羧酸酯。在使用过程中，树脂在溶剂(诸如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)等)中溶胀。
为了允许另外的氨基酸的偶联，可以从固体载体上的氨基酸去除Fmoc保护基团，例如，在温和的碱性条件下，诸如，在DMF中的哌啶(20-50％v/v)。待添加的氨基酸也必须被活化用于偶联(例如，在α羧酸酯处)。活化剂的非限制性实施例包括但不限于2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基溴化四氟硼酸脲(TBTU)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铀六氟磷酸脲(HATU)、苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)六氟磷酸膦(BOP)、苯并三唑-1-基-氧-三(吡咯烷)六氟磷酸膦(PyBOP)。外消旋化通过使用三唑类(诸如，1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt))而最小化。偶联可以在合适的碱(诸如，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA/DIEA)等)存在下进行。对于长肽，可以使用肽合成和连接。
可以通过任何已知的方法进行肽的环化。环化可以在树脂上或树脂外进行。肽环化的非限制性实施例包括：在含有羧基的氨基酸侧链(例如，Asp、D-Asp、Glu、D-Glu等)与含有氨基的氨基酸侧链(例如，Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap等)之间形成内酰胺桥；在含有叠氮基(例如，Lys(N3)、D-Lys(N3)等)与炔基(例如，Pra、D-Pra等)的氨基酸侧链之间经由点击化学形成1，2，3-三唑；以及在Cys残基的侧链之间形成二硫桥键。由于环化发生在氨基酸侧链之间，因此在环化之前必须选择性地去除这些氨基酸上的保护基团，除了炔烃与叠氮基之间经由点击反应形成1，2，3-三唑的反应。可选择性去除的保护基团的非限制性实施例包括乙酰胺基甲基(Acm)(例如，在Cys上)、2-苯基异丙酯(O-2-PhiPr)(例如，在Asp/Glu上)以及4-甲基三苯甲基(Mtt)、烯丙氧基羰基(alloc)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基(Dde)、以及1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)(例如，在Lys/Orn/Dab/Dap上)。Cys上的Acm基团可以被DMF中的2当量的三氟乙酸铊(III)选择性地去除，同时经由二硫桥键的形成诱导环化。O-2-PhiPr和Mtt保护基团可以在温和的酸性条件下选择性地脱保护，例如，在DCM中的2.5％三氟乙酸(TFA)。可以选择性地使用在DCM中的四(三苯基膦)钯(0)和苯基硅烷对Alloc基团进行脱保护。可以使用在DMF中的2％-5％肼对Dde和ivDde保护基团进行选择性脱保护。Asp/Glu(L-或D-形式)和Lys/Orn/Dab/Dap(L-或D-形式)的脱保护侧链随后可以例如通过使用上述偶联反应条件来环化。
肽主链酰胺可以是N-甲基化的(即，α氨基甲基化的)。这可以通过在肽合成期间直接使用Fmoc-N-甲基化氨基酸来实现。或者，可以在Mitsunobu条件下进行N-甲基化。首先，使用4-硝基苯磺酰氯(Ns-Cl)和2，4，6-三甲基吡啶(三甲基吡啶)在NMP中的溶液保护游离的伯胺基团。然后可以在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和甲醇的存在下实现N-甲基化。随后，可以使用在NMP中的巯基乙醇和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行N-脱保护。为了将受保护的氨基酸偶联至N-甲基化的α氨基基团，可以使用HATU、HOAt和DIEA。
如以下进一步描述的，螯合剂、接头(肽或非肽接头)和/或白蛋白结合基团可以偶联至肽N末端，同时肽附接至固体载体。当螯合剂、接头和/或白蛋白结合基团包含活化的羧酸酯(和必要时被保护的基团)以使得可以在树脂上进行偶联时，这是容易的。
当肽已经在固体载体上完全合成时，可以使用适合的试剂(诸如，TFA、三异丙基硅烷(TIS)和水)将所期望的肽从固体载体上裂解。同时去除侧链保护基团，诸如，Boc、五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、三苯甲基(Trt)和叔丁基(tBu)(即，脱保护)。粗肽可以通过添加冷乙醚随后离心从溶液中沉淀和收集。可以通过标准分离技术，诸如，基于肽的大小、电荷和极性的高效液相色谱(HPLC)进行肽的纯化和表征。纯化肽的特性可通过质谱或其他类似方法来确认。
本公开提供了一种化合物，该化合物包括黑皮质素1受体(MC1R)靶向肽(MC1RTP)、放射性标记基团、以及将MC1RTP连接至放射性标记基团的接头。MC1RTP的一个或多个氨基酸残基是αN-甲基化的。接头包含白蛋白结合基团。
MC1RTP在生理条件下(例如，在体内)结合MC1R，并且在一些实施方式中，相对于黑皮质素受体的至少一个其他成员(即，MC3R、MC4R和/或MC5R)对MC1R具有选择性。与MC3R相比，MC1RTP可以对MC1R具有选择性。与MC4R相比，MC1RTP可以对MC1R具有选择性。与MC5R相比，MC1RTP可以对MC1R具有选择性。与MC3R、MC4R和/或MC5R的任何组合相比，MC1RTP可以对MC1R具有选择性。与MC3R、MC4R和MC5R相比，MC1RTP可以对MC1R具有选择性。
MC1RTP包含由式I或式II限定的氨基酸序列：
Xaa1-Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7a (I)；或者
Xaa1-Xaa2b-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7b (II)。
Xaa1是正亮氨酸(Nle)、D-Nle、Ala、D-Ala、Leu、D-Leu、Ile、D-Ile、Cys、D-Cys、Met、D-Met、Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Val、D-Val、3-(1-萘基)丙氨酸(Nal)、D-Nal、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、D-2-Nal、Gly、α-氨基丁酸、D-α-氨基丁酸、正缬氨酸、D-正缬氨酸、同型正亮氨酸、或D-同型正亮氨酸。在一些实施方式中，Xaa1是Nle、Ala、Leu、Ile、Cys、Met、Phe、Trp、Val、Nal、2-Nal、Gly、α-氨基丁酸、正缬氨酸或同型正亮氨酸。在一些实施方式中，Xaa1是Nle、Ala、Leu、Ile、Cys、Met、Phe、Trp、Val、Nal、2-Nal、α-氨基丁酸、正缬氨酸或同型正亮氨酸。在一些实施方式中，Xaa1是Nle。
Xaa2a是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-氨基己二酸(2-Aad)、D-2-Aad、3-氨基己二酸(3-Aad)、D-3-Aad、炔丙基甘氨酸(Pra)、D-Pra、高炔丙基甘氨酸(Hpg)、D-Hpg、β-高炔丙基甘氨酸(Bpg)、或D-Bpg。在一些实施方式中，Xaa7b是Cys、Asp、Glu、2-Aad、3-Aad、Pra、Hpg、或Bpg。在一些实施方式中，Xaa2a是Asp、Glu、Pra、或D-Pra。在一些实施方式中，Xaa2a是Asp、Glu、或Pra。在一些实施方式中，Xaa2a是Asp。
Xaa2b是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、鸟氨酸(Orn)、D-Orn、2，4-二氨基丁酸(Dab)、D-Dab、2，3-二氨基丙酸(Dap)、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸。在一些实施方式中，Xaa2b是Cys、Lys、Orn、Dab、Dap、Lys(N3)、Orn(N3)、Dab(N3)、Dap(N3)、或2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸。在一些实施方式中，Xaa2b是Lys、Orn、Dab、Dap、Lys(N3)、Orn(N3)、Dab(N3)、Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、或2-(6’-叠氮己基)丙氨酸。在一些实施方式中，Xaa2b是Lys。
Xaa3是His、D-His、Pro、β-(1，2，3-三唑-4-基)-DL-丙氨酸、β-(1，2，3-三唑-4-基)-L-丙氨酸、β-(1，2，3-三唑-4-基)-D-丙氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、或1，2，4-三唑-3-D-丙氨酸；在一些实施方式中，Xaa3是His、Pro、β-(1，2，3-三唑-4-基)-L-丙氨酸或1，2，4-三唑-3-丙氨酸。在一些实施方式中，Xaa3是His、β-(1，2，3-三唑-4-基)-DL-丙氨酸或1，2，4-三唑-3-丙氨酸。在一些实施方式中，Xaa3是His。
Xaa4是Phe、D-Phe、2-Nal、D-2-Nal、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-Br)、D-Phe(4-Br)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-NH2)、D-Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、或D-Phe(4-NO2)。在一些实施方式中，Xaa4是D-Phe、D-2-Nal、D-Phe(4-F)、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Br)、D-Phe(4-I)、D-Phe(4-NH2)、或D-Phe(4-NO2)。在一些实施方式中，Xaa4是Phe、D-Phe、2-Nal、或D-2-Nal。在一些实施方式中，Xaa4是D-Phe或D-2-Nal。在一些实施方式中，Xaa4是D-Phe。
Xaa5是Arg、D-Arg、高精氨酸(hArg)、D-hArg、Leu、D-Leu、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、D-Agb、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、或D-Agp。在一些实施方式中，Xaa5是Arg、D-Arg、hArg、Leu、D-hArg、Agb、D-Agb、Agp、或D-Agp。在一些实施方式中，Xaa5是Arg、hArg、Leu、Agb、或Agp。在一些实施方式中，Xaa5是Arg。
Xaa6是Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Trp(5-Br)、D-Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、D-Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、D-Trp(6-F)、Trp(5-OH)、D-Trp(5-OH)、Trp(CHO)、或D-Trp(CHO)。在一些实施方式中，Xaa6是Phe、Trp、Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、Trp(5-OH)、或Trp(CHO)。在一些实施方式中，Xaa6是Trp或D-Trp。在一些实施方式中，Xaa6是Trp。
Xaa7a是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸。在一些实施方式中，Xaa7a是Cys、Lys、Orn、Dab、Dap、Lys(N3)、Orn(N3)、Dab(N3)、Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、或2-(6’-叠氮己基)丙氨酸。在一些实施方式中，Xaa7a是Lys、Orn、Dab、Dap、Lys(N3)、Orn(N3)、Dab(N3)、Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、或2-(6’-叠氮己基)丙氨酸。在一些实施方式中，Xaa7a是Lys。
Xaa7b是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、D-3-Aad、Pra、D-Pra、Hpg、D-Hpg、Bpg、或D-Bpg。在一些实施方式中，Xaa7b是Cys、Asp、Glu、2-Aad、3-Aad、Pra、Hpg、或Bpg。在一些实施方式中，Xaa7b是Asp、Glu、Pra、或D-Pra。在一些实施方式中，Xaa7b是Asp。
在一些实施方式中，Xaa1、Xaa2a、Xaa2b、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7a以及Xaa7b中的每一个是L-氨基酸并且Xaa4是D-氨基酸。
在一些实施方式中，MC1RTP的序列基本上由式I或II限定的序列组成，其中，Xaa1、Xaa2a、Xaa2b、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7a以及Xaa7b是如针对在本公开中限定的实施方式的任何组合所限定的。在一些实施方式中，MC1RTP的序列由式I或II限定的序列组成，其中，Xaa1、Xaa2a、Xaa2b、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7a以及Xaa7b是如针对在本公开中限定的实施方式的任何组合所限定的。在一些实施方式中，MC1RTP的序列包括由式I所限定的序列、由式I所限定的序列组成、或基本上由式I所限定的序列组成，其中，Xaa1、Xaa2a、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6以及Xaa7a是如针对在本公开中限定的实施方式的任何组合所限定的。在一些实施方式中，MC1RTP的序列包括由式II所限定的序列、由式II所限定的序列组成、或基本上由式II所限定的序列组成，其中，Xaa1、Xaa2b、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6以及Xaa7b是如针对在本公开中限定的实施方式的任何组合所限定的。
在一些实施方式中，MC1RTP的序列包括由式I限定的序列、由式I限定的序列组成或基本上由式I限定的序列组成，其中：Xaa1是Nle、Ala、Leu、Ile、Cys、Met、Phe、Trp、Val、Nal、2-Nal、α-氨基-丁酸、正缬氨酸、或同源正亮氨酸；Xaa2a是Asp、Glu、Pra、或D-Pra；Xaa3是His、β-(1，2，3-三唑-4-基)-DL-丙氨酸、或1，2，4-三唑-3-丙氨酸；Xaa4是Phe、D-Phe、2-Nal、或D-2-Nal；Xaa5是Arg、D-Arg、hArg、Leu、D-hArg、Agb、D-Agb、Agp、或D-Agp；Xaa6是Trp或D-Trp；并且Xaa7a是Lys、Orn、Dab、Dap、Lys(N3)、Orn(N3)、Dab(N3)、Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、或2-(6’-叠氮己基)丙氨酸。
在一些实施方式中，Xaa1是Nle，Xaa2a是Asp，Xaa3是His，Xaa4是D-Phe，Xaa5是Arg，Xaa6是Trp，并且Xaa7是Lys。MC1RTP的序列可以基本上由线性或环状的、可选地C末端酰胺化的、并且αN-甲基化的Nle-Asp-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Lys组成，如在本公开中别处限定的。MC1RTP的序列可以由线性或环状的、可选地C末端酰胺化的、并且αN-甲基化的Nle-Asp-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Lys组成，如在本公开中别处限定的。
MC1RTP可以是或可以不是C末端酰胺化的(例如在Xaa7a或Xaa7b)。在一些实施方式中，MC1RTP是C末端酰胺化的。在一些实施方式中，MC1RTP具有C末端羧酸盐。
MC1RTP的一个或多个氨基酸残基是αN-甲基化的，包括式I限定的序列中的Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7a的1、2、3或4个的N-甲基化或者由式II限定的序列中的Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7b中的1、2、3或4个的N-甲基化。在一些实施方式中，MC1RTP仅具有1、仅2、仅3或仅4个αN-甲基化。在一些实施方式中，由式I限定的序列中的Xaa5和Xaa7a是αN-甲基化的。在一些实施方式中，由式II限定的序列中的Xaa5和Xaa7b是αN-甲基化的。在一些实施方式中，N-甲基化是(N-Me-Xaa3)、(N-Me-Xaa5)、(N-Me-Xaa6)、以及(N-Me-Xaa7a)。在一些实施方式中，N-甲基化是(N-Me-Xaa3)、(N-Me-Xaa5)、(N-Me-Xaa6)、以及(N-Me-Xaa7b)。在一些实施方式中，N-甲基化是(N-Me-Xaa5)、(N-Me-Xaa6)、以及(N-Me-Xaa7a)。在一些实施方式中，N-甲基化是(N-Me-Xaa5)、(N-Me-Xaa6)、以及(N-Me-Xaa7b)。在一些实施方式中，N-甲基化是(N-Me-Xaa5)和(N-Me-Xaa6)。在一些实施方式中，N-甲基化是(N-Me-Xaa6)和(N-Me-Xaa7a)。在一些实施方式中，N-甲基化是(N-Me-Xaa6)和(N-Me-Xaa7b)。在一些实施方式中，N-甲基化是(N-Me-Xaa5)和(N-Me-Xaa7a)。在一些实施方式中，N-甲基化是(N-Me-Xaa5)和(N-Me-Xaa7b)。在一些实施方式中，仅有的N-甲基化是(N-Me-Xaa6)。
在一些实施方式中，MC1RTP是线性的。在一些实施方式中，MC1RTP是环状的。在一些实施方式中，MC1RTP包括Xaa1-环状[Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7a]、由Xaa1-环状[Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7a]组成、或者基本上由Xaa1-环状[Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7a]组成。在一些实施方式中，MC1RTP包括环状[Xaa1-Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7a]、由环状[Xaa1-Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7a]组成、或者基本上由环状[Xaa1-Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7a]组成。在一些实施方式中，MC1RTP包括Xaa1-环状[Xaa2b-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7b]、由Xaa1-环状[Xaa2b-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7b]组成、或者基本上由Xaa1-环状[Xaa2b-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7b]组成。在一些实施方式中，MC1RTP包括环状[Xaa1-Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7b]、由环状[Xaa1-Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7b]组成、或者基本上由环状[Xaa1-Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7b]组成。在前述序列中，Xaa1、Xaa2a、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7a、Xaa7b可以具有在本公开的以上段落中或其他地方呈现的替代定义中的任何一个。
MC1RTP可以通过Xaa2a连接至由式I限定的序列中的Xaa7a的内酰胺桥环化，该内酰胺桥通过将Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-Aad或D-2-Aad的侧链与具有Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap的侧链连接而形成。MC1RTP可以通过Xaa2b连接由式II定的序列中的至Xaa7b的内酰胺桥环化，该内酰胺桥通过将Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-Aad或D-2-Aad的侧链与具有Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap的侧链连接而形成。
MC1RTP可以由式I限定的序列连接Xaa2a至Xaa7a的1，2，3-三唑进行环化，该1，2，3-三唑通过将Pra、D-Pra、Hpg、D-Hpg、Bpg或D-Bpg的侧链与Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸连接而形成。MC1RTP可以由式II定的序列连接Xaa2a至Xaa7b的1，2，3-三唑进行环化，该1，2，3-三唑通过将Pra、D-Pra、Hpg、D-Hpg、Bpg或D-Bpg的侧链与Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸连接而形成。
当Xaa1和Xaa7a两者是Cys(D-和/或L-形式)时，MC1RTP可以通过二硫桥键在由式I限定的序列中将Xaa1连接至Xaa7a来环化。当Xaa2a和Xaa7a两者是Cys(D-和/或L-形式)时，MC1RTP可以通过二硫桥键在由式I限定的序列中将Xaa2a连接至Xaa7a来环化。当Xaa1和Xaa7b两者是Cys(D-或L-形式)时，MC1RTP可以通过二硫桥键在由式II限定的序列中将Xaa1连接至Xaa7b来环化。当Xaa2b和Xaa7b两者是Cys(D-或L-形式)时，MC1RTP可以通过二硫桥键在由式II限定的序列中将Xaa2b连接至Xaa7b来环化。
在一些实施方式中，MC1RTP可以包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：
Xaa1-环状[Xaa2a-Xaa3-Xaa4-(N-Me-Xaa5)-(N-Me-Xaa6)-(N-Me-Xaa7a)]-NH2；
Xaa1-环状[Xaa2a-Xaa3-Xaa4-(N-Me-Xaa5)-(N-Me-Xaa6)-Xaa7a]-NH2；
Xaa1-环状[Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-(N-Me-Xaa6)-(N-Me-Xaa7a)]-NH2；
Xaa1-环状[Xaa2a-Xaa3-Xaa4-(N-Me-Xaa5)-Xaa6-(N-Me-Xaa7a)]-NH2；
Xaa1-环状[Xaa2a-Xaa3-Xaa4-(N-Me-Xaa5)-Xaa6-Xaa7a]-NH2；
Xaa1-环状[Xaa2b-Xaa3-Xaa4-(N-Me-Xaa5)-(N-Me-Xaa6)-(N-Me-Xaa7b)]-NH2；
Xaa1-环状[Xaa2b-Xaa3-Xaa4-(N-Me-Xaa5)-(N-Me-Xaa6)-Xaa7b]-NH2；
Xaa1-环状[Xaa2b-Xaa3-Xaa4-Xaa5-(N-Me-Xaa6)-(N-Me-Xaa7b)]-NH2；
Xaa1-环状[Xaa2b-Xaa3-Xaa4-(N-Me-Xaa5)-Xaa6-(N-Me-Xaa7b)]-NH2；或者
Xaa1-环状[Xaa2b-Xaa3-Xaa4-(N-Me-Xaa5)-Xaa6-Xaa7b]-NH2；
其中，Xaa1、Xaa2a、Xaa2b、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa7a以及Xaa7b可以是以上提供的替代定义中的任何一个。MC1RTP可以通过形成内酰胺桥、1，2，3-三唑或二硫桥来环化。在一些此类实施方式中，Xaa2a是Asp并且Xaa7a是Lys，并且在Xaa2a与Xaa7a之间形成内酰胺桥。在一些此类实施方式中，Xaa2b是Lys并且Xaa7b是Asp，并且在Xaa2b与Xaa7b之间形成内酰胺桥。在一些此类实施方式中，Xaa2a是Glu并且Xaa7a是Orn，并且在Xaa2a与Xaa7a之间形成内酰胺桥。在一些此类实施方式中，Xaa2b是Orn并且Xaa7b是Glu，并且在Xaa2b与Xaa7b之间形成内酰胺桥。
在一些实施方式中，MC1RTP包括Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Lys]，其中，MC1RTP可选地是C末端酰胺化的，并且其中，由式I限定的序列中的Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7b中的1、2、3或4个是αN-甲基化的。在一些实施方式中，MC1RTP包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：
Nle-环状[Asp-(N-Me-His)-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-(N-Me-Trp)-(N-Me-Lys)]；
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-(N-Me-Trp)-(N-Me-Lys)]；
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-(N-Me-Trp)-Lys]；
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-Arg-(N-Me-Trp)-(N-Me-Lys)]；
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-Trp-(N-Me-Lys)]；
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-Trp-Lys]；
Nle-环状[Asp-(N-Me-His)-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-(N-Me-Trp)-(N-Me-Lys)]-NH2；
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-(N-Me-Trp)-(N-Me-Lys)]-NH2；
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-(N-Me-Trp)-Lys]-NH2；
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-Arg-(N-Me-Trp)-(N-Me-Lys)]-NH2；
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-Trp-(N-Me-Lys)]-NH2；或者
Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-(N-Me-Arg)-Trp-Lys]-NH2。
在一些此类实施方式中，MC1RTP由内酰胺桥环化。
接头可以附接至MC1RTP的N末端。接头可以是任何接头，例如但不限于醚、酯、硫醚、二硫化物、硫酯、酰胺、氨基甲酸酯、脲基、磷酸二酯、聚乙二醇(PEG)、肽、多肽、烷基(例如，C1-C10、C1-C15、C1-C20、C1-C30、C1-C50、C1-C75、C1-C100、C1-C120等)、杂烷基(例如，X1-X10、X1-X15、X1-X20、X1-X30、X1-X50、X1-X75、X1-X100等)、芳基(例如，C3-C10、C3-C15、C3-C20、C3-C30、C3-C50、C3-C75、C3-C100、C3-C120等)、或杂芳基(例如，X3-X10、X3-X15、X3-X20、X3-X30、X3-X50、X3-X75、X3-X100、X3-X120等)。烷基或杂烷基可以是以下中的一种或多种：支链或直链的；非环的、环状的或多环的；饱和或不饱和的；以及未取代或取代的。芳基或杂芳基可以是以下中的一种或多种：环状或多环的；芳族或非芳族的；以及未取代或取代的。在没有限制的情况下，在取代实施方式中，烷基、杂烷基、芳基或杂芳基可以被卤化物、酰胺、氧代、羟基、硫醇、磷酸酯和硫酸酯中的一种或多种取代。在某些实施方式中，每个X独立地是C、N、O、P、Se或S。该卤化物可以是-F、-Br、-I或-Cl。在某些实施方式中，卤化物是-Br、-I或-Cl。在一些实施方式中，接头是阳离子。在一些实施方式中，接头具有净中性电荷。
在一些实施方式中，连接基团由C1-C120亚烷基组成或基本上由C1-C120亚烷基组成，该C1-C120亚烷基是：直链或支链的；饱和或不饱和的；以及非环的或环状的(包括多环的)。在一些实施方式中，连接基团由或基本上由X1-X120杂亚烷基组成，该X1-X120是：直链或支链的；饱和或不饱和的；以及非环的或环状的(包括多环的)。在一些此类实施方式中，接头包含肽。在一些此类实施方式中，接头由或基本上由附接至MC1RTP的N末端的肽组成。例如，肽可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于10个氨基酸残基长。肽可以包括蛋白原的和/或非蛋白原的氨基酸。
在一些实施方式中，接头是附接至MC1RTP的N末端的3至6个氨基酸残基的线性肽，-Xaa8-Xaa9-(Xaa10)1-4-。在这些实施方式中，放射性标记基团和白蛋白结合基团分别结合至Xaa8的游离N末端和Xaa9的侧链，或者分别结合至Xaa9的侧链和Xaa8的游离N末端；Xaa8、Xaa9和每个Xaa10可以独立地是任何氨基酸，包括蛋白原和/或非蛋白原氨基酸(包括D-氨基酸)。在一些此类实施方式中，(Xaa10)1-4是二甘醇。在一些实施方式中，Xaa8是Gly、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、或D-3-Aad。在一些实施方式中，Xaa9是Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap，其中任一者可以与放射性标记基团或白蛋白结合基团的羧酸酯形成酰胺键。在一些实施方式中，Xaa8是Glu或D-Glu。在一些实施方式中，Xaa9是Lys或D-Lys。
在一些实施方式中，接头是附接至MC1RTP的N末端的3至6个氨基酸残基的支链肽，-Xaa9-Xaa8-(Xaa10)1-4-。在这些实施方式中，Xaa9是Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap，Xaa8的C末端与Xaa9的侧链形成酰胺，并且放射性标记基团和白蛋白结合基团结合至Xaa8和Xaa9的游离N末端，或者分别地结合至Xaa9和Xaa8的游离N末端。Xaa8和每个Xaa10可以独立地是任何氨基酸，包括蛋白原和/或非蛋白原氨基酸(包括D-氨基酸)。在一些此类实施方式中，(Xaa10)1-4是二甘醇。在一些实施方式中，Xaa8是Gly、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、或D-3-Aad。在一些实施方式中，Xaa8是Glu或D-Glu。在一些实施方式中，Xaa9是Lys或D-Lys。
在一些实施方式中，接头包括直链肽，-Xaa8-Xaa9-Xaa10-，其中，放射性标记基团和白蛋白结合基团分别结合至Xaa8的游离N末端和Xaa9的侧链，或者分别结合至Xaa9的侧链和Xaa8的游离N末端。在此类实施方式中，Xaa10是-N(H)R2R3R2C(O)-、亚甲基或亚乙基，其中每个R2独立地不存在，并且R3是-(CH2)1-11-或
其中，每个X1独立地是碳或氮，并且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在一些实施方式中，n是6-8。在一些实施方式中，n是7。在一些实施方式中，一个X1是氮。在其他实施方式中，两个X1都是氮。在一些实施方式中，X1的至少一个氮被质子化，得到阳离子肽。在一些实施方式中，Xaa10是4-氨基-1-羧甲基哌啶(Pip)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基哌嗪(Acp)、或-N(H)-(CH2)2-15C(O)-(例如，8-氨基辛酸(Aoc)等)。Xaa8和Xaa9可以独立地是任何氨基酸，包括蛋白原和/或非蛋白原氨基酸(包括D-氨基酸)。在一些实施方式中，Xaa8是Gly、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、或D-3-Aad。在一些实施方式中，Xaa9是Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、或D-Dap，其中任一者可以与放射性标记基团或白蛋白结合基团的羧酸酯形成酰胺键。在一些实施方式中，Xaa8是Glu或D-Glu。在一些实施方式中，Xaa9是Lys或D-Lys。
在一些实施方式中，接头包括支链肽、-Xaa9(Xaa8)-Xaa10-，其中，Xaa9是Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap，并且Xaa8的C末端与Xaa9的侧链形成酰胺，并且其中，放射性标记基团和白蛋白结合基团分别结合至Xaa8和Xaa9的游离N末端，或者分别结合至Xaa9和Xaa8的游离N末端。Xaa10是-N(H)R2R3R2C(O)-，其中每个R2独立地是不存在、亚甲基或亚乙基，并且R3是-(CH2)1-11-或
其中，每个X1独立地是碳或氮，并且n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。在一些实施方式中，n是6-8。在一些实施方式中，n是7。在一些实施方式中，一个X1是氮。在其他实施方式中，两个X1都是氮。在一些实施方式中，X1的至少一个氮被质子化，得到阳离子肽。在一些实施方式中，Xaa10是4-氨基-1-羧甲基哌啶(Pip)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基哌嗪(Acp)、或-N(H)-(CH2)2-15C(O)-(例如，8-氨基辛酸(Aoc)等)。Xaa8可以是任何氨基酸，包括蛋白原和/或非蛋白原氨基酸(包括D-氨基酸)。在一些实施方式中，Xaa8是Gly、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、或D-3-Aad。在一些实施方式中，Xaa8是Glu或D-Glu。在一些实施方式中，Xaa9是Lys或D-Lys。
白蛋白结合基团可以具有以下结构，其中，每个R4独立地是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基或硝基：
在一些实施方式中，三个R4基团是H且两个R4基团独立地是在间位/间位、邻位/邻位、对位/间位、间位/对位、对位/邻位、邻位/对位、间位/邻位或邻位/间位的I、F、Br、Cl或甲基。在一些实施方式中，四个R4基团是H，并且一个R4基团在对位、间位或邻位是I、F、Br、Cl或甲基。在一些实施方式中，白蛋白结合基团是N-[4-(对-碘苯基)丁酰基]、N-[4-(氟苯基)丁酰基]、N-[4-(溴苯基)丁酰基]、N-[4-(氯苯基)丁酰基]、或N-[4-(甲苯基)丁酰基]。在一些实施方式中，白蛋白结合基团是N-[4-(甲苯基)丁酰基]。在一些实施方式中，白蛋白结合基团可以是N-[4-(对-碘苯基)丁酰基]、N-[4-(对-氟苯基)丁酰基]、N-[4-(对-溴苯基)丁酰基]、N-[4-(对-氯苯基)丁酰基]、或N-[4-(对-甲苯基)丁酰基]。在一些实施方式中，白蛋白结合基团是N-[4-(对-甲苯基)丁酰基]。
在接头包含直链肽的实施方式中，白蛋白结合基团可以偶联至Xaa8的α-氨基基团并且放射性标记基团可以偶联至Xaa9的侧链。在其他这类实施方式中，放射性标记基团可以偶联至Xaa8的α-氨基基团并且白蛋白结合基团可以偶联至Xaa9的侧链。
在接头包含分支肽的实施方式中，白蛋白结合基团可以偶联至Xaa8的α-氨基基团并且放射性标记基团可以偶联至Xaa9的α-氨基基团。在其他这类实施方式中，放射性标记基团可以偶联至Xaa8的α-氨基基团并且白蛋白结合基团可以偶联至Xaa9的α-氨基基团。
放射性标记基团可以是放射性同位素螯合剂。螯合剂可以通过偶联至化合物的肽部分而并入化合物中。例如但不限制于，双功能螯合剂(诸如，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)三(叔丁酯))可以在N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下活化以用于偶联至肽。或者，螯合剂可以通过铜催化的点击反应在液相或固相条件下并入化合物中。铜催化的点击反应在本领域中是充分建立的。例如，2-叠氮乙酸首先被NHS和DCC活化并且偶联至肽。然后，在水和有机溶剂(例如，乙腈(ACN)和DMF等)中存在Cu2+和抗坏血酸钠的情况下，可以将含炔的DOTA(或可替代的螯合剂)点击至含叠氮化物肽。
放射性同位素螯合剂的非限制性实施例包括选自由以下组成的组中的螯合剂：DOTA；DOTAGA；NOTA；NODAGA；NODASA；CB-DO2A；3p-C-DEPA；TCMC；DO3A；DTPA以及可选地选自CHX-A”-DTPA和1B4M-DTPA的DTPA类似物；TETA；NOPO；Me-3，2-HOPO；CB-TE1A1P；CB-TE2P；MM-TE2A；DM-TE2A；sarcophaginey以及可选地选自SarAr、SarAr-NCS、diamSar、AmBaSar和BaBaSar的sarcophagine衍生物；TRAP；AAZTA；DATA和DATA衍生物；macropa；H2dedpa、H4octapa、H4py4pa、H4Pypa、H2azapa、H5decapa和其他吡啶甲酸衍生物；CP256；PCTA；C-NETA；C-NE3TA；HBED；SHBED；BCPA；CP256；YM103；去铁胺(DFO)和DFO衍生物；以及H6phospa。放射性同位素螯合剂和由这些螯合剂螯合的放射性同位素的示例性非限制性实施例在表1中示出。在替代性实施方式中，化合物中的放射性同位素螯合剂是以上或表1中列出的那些中的一个，或是任何其他放射性同位素螯合剂。本领域技术人员可以用另一螯合剂替换本文列出的任何螯合剂。
表1.示例性螯合剂和结合所描述螯合剂的示例性同位素
在一些实施方式中，放射性同位素螯合剂与放射性同位素结合。结合的放射性同位素可以是但不限于68Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、211As、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、114mIn、111In、68Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、203Pb、188Re、186Re、149Pm、105Rh、198Au、199Au等。在一些实施方式中，螯合剂是来自表1的螯合剂并且结合的放射性同位素是作为螯合剂的结合剂在表1中指示的放射性同位素。在一些实施方式中，结合的放射性同位素是治疗性放射性同位素(例如，β发射体或α发射体)。治疗性放射性同位素的非限制性实施例包括64Cu、67Ga、111In、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、211As、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、或114mIn。在一些实施方式中，结合的放射性同位素适合于PET或SPECT成像(例如，正电子发射体或γ发射体)。发射正电子或γ放射性同位素的非限制性实施例包括68Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、203Pb、188Re、186Re、149Pm、105Rh、198Au、或199Au。
还提供了具有以下结构的化合物或其盐，
其中，R5是-(CH2)1-2C(O)N(H)(CH2)1-4-或-(CH2)1-4N(H)C(O)(CH2)1-2-；并且其中，RCh是放射性同位素螯合剂，可选地与放射性同位素结合。在一些实施方式中，放射性同位素螯合剂可以是与177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、90Y、86Y、225AC、64Cu或67Cu结合的DOTA。在一些实施方式中，放射性同位素螯合剂是与225Ac结合的Macropa。在一些实施方式中，放射性同位素螯合剂是与227Th结合的Me-3，2-HOPO。在一些实施方式中，放射性同位素螯合剂是与225Ac或227Th结合的H4py4pa。在一些实施方式中，放射性同位素螯合剂是与177Lu结合的H4py4pa。在一些实施方式中，放射性同位素螯合剂是与68Ga结合的NODAGA。在一些实施方式中，放射性同位素螯合剂是与111In结合的DTPA。在一些实施方式中，放射性同位素螯合剂是与89Zr结合的DFO。
还提供了具有以下结构的化合物或其盐，
在一些实施方式中，化合物与77Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、90Y、86Y、64Cu、67Cu或225Ac结合。在一些实施方式中，化合物与225Ac结合。
还提供了具有以下结构的化合物或其盐，可选地与225Ac结合：
III.应用/方法
本部分并入了在第II部分中描述的化合物的特征的所有实施方式和组合。
还公开了药物组合物，其包含如第II部分中限定的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。化合物可以是在第II部分中限定的任何实施方式(或其特征的组合)。化合物可以与治疗性放射性同位素(如在第II部分中限定的)结合或可以与适合于PET或SPECT成像的放射性同位素(如在第II部分中限定的)结合。
化合物可以用于制备放射性同位素结合的化合物。因此，提供了一种制备放射性同位素轭合的化合物的方法，该方法包括将如在第1I部分中限定的的放射性同位素结合至如在在第II部分中限定的化合物的放射性同位素螯合剂。化合物可以是在第II部分中限定的任何实施方式(或其特征的组合)。放射性同位素可以是治疗性放射性同位素(如第II部分中限定的)或者可以是适合于PET或SPECT成像(如第II部分中限定的)的放射性同位素。
当化合物包含结合至放射性同位素螯合剂的放射性同位素时，化合物可以用于治疗MC1R相关的疾病或病症(例如，黑色素瘤等)或用于MC1R相关的疾病或病症(例如，黑色素瘤和涉及表达MC1R的组织的其他疾病/病症)的正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)成像。如第1V部分中的实施例所示，与缺乏N-甲基化的肽相比，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7a的αN-甲基化导致其对MC1R比的选择性优于其他黑皮质素受体(参见实施例1)。N-甲基化还改进了肽稳定性(参见实施例1)，但是降低了MC1R结合亲和力(参见实施例2)。出人意料地，N-甲基化作用(对于MC1R选择性是重要的)加上白蛋白结合基团的组合作用是肽稳定性与MC1R结合亲和力之间的新颖并且有用的平衡(参见实施例3)。这种协同效应提供了改进的肿瘤摄取和生物分布，导致用于PET/SPECT成像和治疗的改进的效用(参见实施例3和4)。换句话说，当放射性标记的化合物具有N-甲基化的肽但没有白蛋白结合基团时，即使它们在体内是稳定的，它们从血池中快速清除而没有足够的机会结合至癌细胞。另一方面，当放射性标记的化合物具有白蛋白结合基团但没有N-甲基化时，它们太快地降解成代谢物以有效地结合癌细胞用于成像或治疗。通过结合αN-甲基化和白蛋白结合两者，在此公开的化合物可以实现靶选择性和改进的代谢稳定性两者以将放射性有效载荷递送至表达MC1R的组织。
因此，提供了一种治疗MC1R相关疾病的方法，该方法包括向受试者给予如在第II部分中所限定的化合物，其中，将在第II部分中限定的放射性同位素结合至化合物的放射性同位素螯合剂，并且其中，放射性同位素是治疗性放射性同位素。因此，还提供了化合物或放射性同位素结合的化合物在制造用于治疗MC1R相关疾病或病症的药物中的应用，其中，放射性同位素是治疗性放射性同位素。放射性同位素结合的化合物可以包含在药物组合物中。化合物可以是第II部分中限定的任何实施例(或其任何特征组合)。例如但不限制于，化合物可以包括黑皮质素1受体(MC1R)靶向肽(MC1RTP)、放射性标记基团、以及将MC1RTP连接至放射性标记基团的接头，其中：MC1RTP是线性的或环化的，并且包括式I或式II的序列；Xaa1是正亮氨酸(Nle)、D-Nle、Ala、D-Ala、Leu、D-Leu、Ile、D-Ile、Cys、D-Cys、Met、D-Met、Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Val、D-Val、3-(1-萘基)丙氨酸(Nal)、D-Nal、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、D-2-Nal、Gly、α-氨基丁酸、D-α-氨基丁酸、正缬氨酸、D-正缬氨酸、同型正亮氨酸、或D-同型正亮氨酸；Xaa2a是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-氨基己二酸(2-Aad)、D-2-Aad、3-氨基己二酸(3-Aad)、D-3-Aad、炔丙基甘氨酸(Pra)、D-Pra、高炔丙基甘氨酸(Hpg)、D-Hpg、β-高炔丙基甘氨酸(Bpg)、或D-Bpg；Xaa2b是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、鸟氨酸(Orn)、D-Orn、2，4-二氨基丁酸(Dab)、D-Dab、2，3-二氨基丙酸(Dap)、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸；Xaa3是His、D-His、Pro、β-(1，2，3-三唑-4-基)-L-丙氨酸、β-(1，2，3-三唑-4-基)-D-丙氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、或1，2，4-三唑-3-D-丙氨酸；Xaa4是Phe、D-Phe、2-Nal、D-2-Nal、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-Br)、D-Phe(4-Br)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-NH2)、D-Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、或D-Phe(4-NO2)；Xaa5是Arg、D-Arg、高精氨酸(hArg)、D-hArg、Leu、D-Leu、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、D-Agb、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、或D-Agp；Xaa6是Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Trp(5-Br)、D-Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、D-Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、D-Trp(6-F)、Trp(5-OH)、D-Trp(5-OH)、Trp(CHO)、或D-Trp(CHO)；Xaa7a是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸；Xaa7b是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、D-3-Aad、Pra、D-Pra、Hpg、D-Hpg、Bpg、或D-Bpg；MC1RTP可选地是C末端酰胺化的；MC1RTP的一个或多个氨基酸残基是αN-甲基化的，其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7a中的1、2、3或4个是αN-甲基化的，并且其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7b中的1、2、3或4个是αN-甲基化的；接头包括白蛋白结合基团，并且放射性标记基团是放射性同位素螯合剂。MC1R相关疾病或病症可以是表达MC1R的癌症。已经在多种癌症中检测到增加的MC1R表达，这些癌症包括但不限于黑色素瘤以及非黑色素瘤皮肤癌。例如但不限制于，MC1R在皮肤黑色素瘤、无黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤中特异性表达。因此，在没有限制的情况下，表达MC1R的癌症可以是黑色素瘤或非黑色素瘤皮肤癌。表达MC1R的癌症可以是原发性和/或转移性黑色素瘤。表达MC1R的癌症可以是葡萄膜黑色素瘤。表达MC1R的癌症可以是黑色素瘤。治疗性放射性同位素可以是治疗性α发射体、治疗性β发射体或治疗性螺旋发射体。在一些实施方式中，治疗性放射性同位素是64Cu、67Ga、111in、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、211As、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、或114mIn。
还提供了使受试者中的表达MC1R的组织成像的方法，其中该方法包括：向受试者给予如在第II部分中限定的化合物；并且使用PET或SPECT使受试者的组织成像。当组织是患病组织(例如，表达MC1R的癌症)时，然后可以选择MC1R靶向的治疗用于治疗受试者。放射性同位素结合的化合物可以包含在药物组合物中。化合物可以是第II部分中限定的任何实施例(或其任何特征组合)。例如但不限制于，化合物可以包括黑皮质素1受体(MC1R)靶向肽(MC1RTP)、放射性标记基团、以及将MC1RTP连接至放射性标记基团的接头，其中：MC1RTP是线性的或环化的，并且包括式I或式II的序列；Xaa1是正亮氨酸(Nle)、D-Nle、Ala、D-Ala、Leu、D-Leu、Ile、D-Ile、Cys、D-Cys、Met、D-Met、Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Val、D-Val、3-(1-萘基)丙氨酸(Nal)、D-Nal、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、D-2-Nal、Gly、α-氨基丁酸、D-α-氨基丁酸、正缬氨酸、D-正缬氨酸、同型正亮氨酸、或D-同型正亮氨酸；Xaa2a是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-氨基己二酸(2-Aad)、D-2-Aad、3-氨基己二酸(3-Aad)、D-3-Aad、炔丙基甘氨酸(Pra)、D-Pra、高炔丙基甘氨酸(Hpg)、D-Hpg、β-高炔丙基甘氨酸(Bpg)、或D-Bpg；Xaa2b是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、鸟氨酸(Orn)、D-Orn、2，4-二氨基丁酸(Dab)、D-Dab、2，3-二氨基丙酸(Dap)、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸；Xaa3是His、D-His、Pro、β-(1，2，3-三唑-4-基)-L-丙氨酸、β-(1，2，3-三唑-4-基)-D-丙氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、或、1，2，4-三唑-3-D-丙氨酸；Xaa4是Phe、D-Phe、2-Nal、D-2-Nal、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(4-C1)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-Br)、D-Phe(4-Br)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-NH2)、D-Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、或D-Phe(4-NO2)；Xaa5是Arg、D-Arg、高精氨酸(hArg)、D-hArg、Leu、D-Leu、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、D-Agb、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、或D-Agp；Xaa6是Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Trp(5-Br)、D-Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、D-Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、D-Trp(6-F)、Trp(5-OH)、D-Trp(5-OH)、Trp(CHO)、或D-Trp(CHO)；Xaa7a是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸；Xaa7b是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、D-3-Aad、Pra、D-Pra、Hpg、D-Hpg、Bpg、或D-Bpg；MC1RTP可选地是C末端酰胺化的；MC1RTP的一个或多个氨基酸残基是αN-甲基化的，其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7a中的1、2、3或4个是αN-甲基化的，并且其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7b中的1、2、3或4个是αN-甲基化的；接头包括白蛋白结合基团，并且放射性标记基团是放射性同位素螯合剂。在一些实施方式中，放射性同位素结合的化合物对于黑色素瘤检测和分期是有用的。放射性同位素可以是正电子发射体或伽马发射体。在一些实施方式中，放射性同位素是68Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、203Pb、188Re、186Re、149Pm、105Rh、198Au、或199Au。在没有限制的情况下，表达MC1R的癌症可以是黑色素瘤或非黑色素瘤皮肤癌。表达MC1R的癌症可以是原发性和/或转移性黑色素瘤。表达MC1R的癌症可以是葡萄膜黑色素瘤。表达MC1R的癌症可以是黑色素瘤。
在没有限制的情况下，化合物或药物组合物可以静脉内给予受试者，或作为围绕原始肿瘤部位的皮下或皮内注射(例如，以检测淋巴扩散)。
IV.实施例
在以下实施例中进一步说明本发明。
实施例1：CCZ01099
CCZ01099的结构(DOTA-Pip-Nle-环状[Asp-(N-Me-His)-D-Phe-(N-Me)-Arg-(N-Me-Trp)-(N-Me-Lys)]-NH2如以下所示：
CCZ01099的合成
经由Fmoc化学合成CCZ01099。将Fmoc-Rink-酰胺-MBHA树脂在二氯甲烷(DCM)中溶胀，并且通过用在二甲基甲酰胺(DMF)中的20％哌啶处理树脂来去除Fmoc保护基团。在HATU(3当量)、HOAt(3当量)和DIEA(6当量)的存在下将Fmoc-保护的氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH(3当量)偶联至树脂，随后去除Fmoc。N-甲基化是在Mitsunobu条件下进行的，首先使用4-硝基苯磺酰氯(Ns-C1)和2，4，6-三甲基吡啶(三甲基吡啶)在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的溶液保护游离的伯胺基团。在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和甲醇存在下实现N-甲基化。随后，使用在NMP中的巯基乙醇和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行N-脱保护。随后，如上所描述，将Fmoc-保护的氨基酸、Fmoc-N-Me-Trp(Boc)-OH、Fmoc-N-Me-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-N-Me-His(Trt)-OH、Fmoc-Asp(O-2-PhiPr)-OH和Fmoc-Nle-OH依次偶联至树脂。在将Fmoc-Nle-OH上的Fmoc基团脱保护之前，通过2.5％三氟乙酸(TFA)选择性地去除Lys上的Mtt基团和Asp上的O-2-PhiPr基团。然后在HATU(1当量)、HOAt(1当量)和DIEA(2当量)的存在下环化Lys和Asp。去除Fmoc保护基团，如上所描述的偶联Fmoc-Pip-OH和DOTA螯合剂。
通过在室温下用90/5/2.5/2.5TFA/苯酚/H2O/三异丙基硅烷培养3小时，将肽同时脱保护并从树脂上裂解。将含有肽的溶液过滤并且在二乙醚中沉淀，并且使用高效液相色谱法(HPLC，Agilent)在半制备柱上使用含有0.1％TFA的21％乙腈以4.5mL/min的流速进行纯化。收集HPLC洗脱液并且冻干，并且肽的纯度＞99％。在质谱仪(AB/Sciex)(质量计算值1563.87，测得值1564.89(M+1H))上进行CCZ01099的质量分析。对于镓络合，将CCZ01099和乙酸钠缓冲液(0.1M，pH 4.2)中的GaCl3(5当量)在80℃下培养15分钟。使用与上述相同的条件通过HPLC纯化混合物。
体外选择性
根据制造商推荐的程序，使用人MC1R、MC3R、MC4R和MC5R膜(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))进行体外竞争性结合测定。将膜用测定缓冲液(1∶150稀释，25mM HEPESpH 7.0，1.5mM CaCl2，1mM MgSO4，100mM NaCl，0.2％BSA，1mM 1，10-菲罗啉，1片完整的蛋白酶抑制剂片(不含EDTA)/100mL)稀释，用natGa-CCZ01099和125I-[Nle4，，D-Phe7]-αMSH(125I-NDP-αMSH，Perkin Elmer)在37℃下适度搅拌孵育1h。在从0.5pM至50μM的浓度增加时，natGa-CCZ01099竞争125I-NDP-αMSH的结合。孵育后，抽吸反应混合物，用冰冷的洗涤缓冲液(25mM HEPES pH 7.0，1.5mM CaCl2，1mM MgS04，100mM NaCl)迪过GC/F过滤器(预浸泡在0.5％PEI中)洗涤膜。使用Wallac WIZARD2γ计数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量放射性。作为对照，用natGa-CCZ01048(先前开发的αMSH类似物)重复相同的实验，该αMSH类似物具有序列DOTA-Pip-Nle-环状[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2，并且缺少N-甲基化和白蛋白结合基团两者(参见张(Zhang)等人，2017治疗诊断学(Theranostics)7(4)：805-813)。natGa-CCZ01099和natGa-CCZ01048对hMC1R、hMC3R、hMC4R和hMC5R的抑制常数(Ki)汇总于表2中。代表性的竞争性结合曲线在图1中示出。在N-甲基化的情况下，与natGa-CCZ01048对黑皮质素受体家族的相对低选择性相比，natGa-CCZ01099对MC1R具有高度选择性。
表2.natGa-CCZ01099和natGa-CCZ01048对hMC1R、hMC3R、hMC4R和hMC5R的抑制常数(Ki)(n≥3)。NB，没有观察到特异性结合。
| hMC1R(nM) | hMC3R(nM) | hMC4R(nM) | hMC5R(nM) | |
| <sup>nat</sup>Ga-CCZ01099 | 6.62±6.31 | NB | NB | NB |
| <sup>nat</sup>Ga-CCZ01048 | 0.69±0.62 | 83.9±24.8 | 6.05±2.23 | 45.5±38.9 |
放射性标记
通过用2.5mL的0.6M HCl洗脱并且与2mL 12M HCl混合，从15/12/A 68Ga发生器(iThemba Labs)获得68Ga。使混合物通过DGA树脂柱，其随后用3mL 5M HCl进行洗涤。将柱风干后，用0.5mL去离子水洗脱68Ga。将纯化的68Ga溶液与0.7mL的HEPES缓冲液(2M，pH 5.4)和DOTA结合的CCZ01099或CCZ01048混合。在微波加热下进行放射性标记反应1min。使用半制备型C18柱，用含有0.1％TFA的21％乙腈以4.5mL/min的流速洗脱，通过HPLC纯化反应混合物。如通过使用分析型C18柱的放射HPLC所确定的，标记的肽放射化学纯度达到≥95％。
体内稳定性
所有动物实验均根据加拿大动物护理委员会建立的指导方针进行，并由哥伦比亚大学的动物伦理委员会批准。将小鼠在无病原体条件下饲养，并且在加拿大温哥华的BC癌症研究中心(BC Cancer Research Centre，Vancouver，Canada)的动物研究中心(AnimalResearch Centre)中保持12小时光照和12小时黑暗周期。通过在2.0L/min氧气中用2％异氟烷吸入来麻醉C57BL/6J小鼠，并且静脉内注射大约4-6MBq的[68Ga]Ga-CCZ01099或[68Ga]Ga-CCZ01048。允许小鼠在笼子里自由活动。在注射后l小时(p.i.)，通过CO2吸入使小鼠安乐死，收集它们的尿并使用上述条件在HPLC上分析代谢物。放射性HPLC迹线在图2中示出。[68Ga]Ga-CCZ01099和[68Ga]Ga-CCZ01048的体内尿稳定性分别是34.0±10.4％和≥98.0％(n≥3)。这证明与缺乏N-甲基化的CCZ01048相比，具有N-甲基化的CCZ01099在体内的稳定性大大提高。
细胞培养和肿瘤植入
在肿瘤模型中使用的B16-F10黑色素瘤细胞系(小家鼠)是从ATTC(CRL-6475)可商购的。在37℃下，在含有5％CO2的加湿培养箱中，在补充有10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，StemCell Technologies)中培养细胞。用无菌磷酸盐缓冲生理盐水(1×PBS，pH 7.4)洗涤生长至大约90％汇合的细胞，随后进行胰蛋白酶消化。对于肿瘤植入，通过在2.0L/min氧气中用2％异氟烷吸入来麻醉C57BL/6J小鼠，在右背侧皮下接种2×106个B16-F10细胞。一旦肿瘤直径达到6-8mm，将小鼠成像或用于生物分布研究。
PET/CT成像
使用临床前微型PET/CT扫描仪(西门子发明)进行PET成像实验。对于静态PET扫描，在麻醉下经由尾静脉向每只荷瘤小鼠注射4-6MBq的68Ga标记的CCZ01099。在注射后，允许小鼠在笼子里自由活动。在1h或2h p.i.时，再次用2％异氟烷吸入使小鼠镇静并且将其置于扫描仪中，并且通过加热垫保暖。使用60kV X射线在500μA下进行了10分钟的基线CT扫描，以进行分割后的定位和衰减校正，用于重建PET图像。在CT扫描之后获得单次12min静态PET扫描。成像后使用CO2吸入使小鼠安乐死。图3示出68Ga标记的CCZ01099在1h和2h p.i.，以及联合注射0.5mg的MC1R特异性抑制剂BMS 470539在1h p.i.的静态PET图像。PET图像上的肿瘤清晰可见，正常组织摄取低(除用于示踪剂清除的肾脏和膀胱外)和最小的脱靶放射性积聚。相比之下，对于非选择性[68Ga]Ga-CCZ01048，在PET图像上清楚地观察到甲状腺摄取(参见张(Zhang)等人，2017治疗诊断学(Theranostics)7(4)：805-813))。此外，通过联合注射MC1R特异性抑制剂BMS 470539消除了消除了肿瘤摄取，证实了肿瘤摄取是MC1R-介导的。
生物分布
类似于PET/CT成像，在麻醉或不联合注射0.5mg MC1R特异性抑制剂BMS 470539的情况下，经由尾静脉向荷瘤小鼠注射1-2MBq的68Ga标记的CCZ01099。在1h p.i.或2h p.i.，再次麻醉小鼠，并通过CO2吸入使其安乐死。迅速抽取血液，并且感兴趣的目标器官，用1×PBS(pH 7.4)冲洗，并且吸干。然后称量每个器官并且使用Wallac WIZARD2伽玛计数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量收集的组织的放射性，使用标准曲线将其归一化为注射剂量并且表示为每克组织的注射剂量的百分比(％ID/g)。表3总结了68Ga标记的CCZ01099在1h p.i.和2h p.i.以及联合注射0.5mg的MC1R-特异性抑制剂BMS 470539在1h p.i.的生物分布数据。除肾外，观察到最小的背景组织放射性积聚，这是预期的，因为放射性标记的肽是通过肾途径清除的。在1h p.i用37.9±12.5处的肿瘤至肌肉和9.19±3.19处的肿瘤至血液实现了良好的肿瘤与背景对比，并且在2h p.i分别进一步提高到12529.6和27.7±5.34。使用MC1R抑制剂，肿瘤摄取显著降低89％，证实肿瘤摄取是MC1R介导的。
表3.在1和2hp.i.时，在携带B16F10小鼠黑色素瘤的C57BL/6J小鼠中68Ga标记的CCZ01099的生物分布，通过联合注射0.5mg的MC1R特异性抑制剂BMS 470539进行阻断(进行多次t检验，使用Holm-Sidak方法校正多次比较，***p＜0.001，n≥5)。值以每克组织的注射剂量的百分比(％ID/g，平均值±标准偏差)表示。
实施例2：CCZ01103、CCZ01104、CCZ01105、CCZ01106和CCZ01114
CCZ01103、CCZ01104、CCZ01105、CCZ01106和CCZ01114的合成
如实施例1中所描述进行肽合成。合成五种N-甲基化的αMSH类似物。如下所示，CCZ01103具有3个N-甲基化，CCZ01104、CCZ01105和CCZ01106各自具有2个N-甲基化，并且CCZ01114具有单个N-甲基化。
CCZ01103
DOTA-Pip-Nle-环状[Asp-His-D-Phe-(N-Me-Arg)-(N-Me-Trp)-(N-Me-Lys)]-NH2
CCZ01104
DOTA-Pip-Nle-环状[Asp-His-D-Phe-(N-Me-Arg)-(N-Me-Trp)-Lys]-NH2
CCZ01105
DOTA-Pip-Nle-环状[Asp-His-D-Phe-Arg-(N-Me-Trp)-(N-Me-Lys)]-NH2
CCZ01106
DOTA-Pip-Nle-环状[Asp-His-D-Phe-(N-Me-Arg)-Trp-(N-Me-Lys)]-NH2
CCZ01114
DOTA-Pip-Nle-环状[Asp-His-D-Phe-(N-Me-Arg)-Trp-Lys]-NH2
体外竞争结合测定
使用B16-F10细胞和实施例1中描述的细胞培养方法进行体外竞争性结合测定。将500,000个细胞/孔接种到24孔聚-D-赖氨酸包被的板(康宁公司(Corning))上过夜。去除生长培养基，并且添加含有4.8mg/mL HEPES、1,000g/mL青霉素/链霉亲和素以及2mg/mL BSA的反应缓冲液，并且允许在37℃与细胞孵育至少一小时。将感兴趣的肽和125I-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH(Perkin Elmer)添加至每个孔。125I-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH的结合在浓度从0.5pmol/mL增加到5mol/L时被非放射性镓偶联的CCZ01103、CCZ01104、CCZ01105、CCZ01106或CCZ01114竞争。将反应混合物在25℃下伴随适度振荡孵育1h。孵育后，将反应混合物去除，并且用冰冷的PBS洗涤细胞两次。使用0.25％胰蛋白酶溶液来收集细胞，并且使用Wallac WIZARD2γ计数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量放射性。抑制常数(Ki)总结于表4中。代表性的结合曲线在图4中示出。CCZ01106和CCZ01114显示最高的结合亲和力。
表4.natGa-CCZ01103、natGa-CCZ01104、natGa-CCZ01105、natGa-CCZ01106以及natGa-CCZ01114(n≥3)对B16F10细胞的抑制常数(Ki)。
| K<sub>i</sub>(nM) | |
| <sup>nat</sup>Ga-CCZ01103 | 16.0±1.5 |
| <sup>nat</sup>Ga-CCZ01104 | 35.9±3.2 |
| <sup>nat</sup>Ga-CCZ01105 | 31.0±3.8 |
| <sup>nat</sup>Ga-CCZ01106 | 1.5±0.1 |
| <sup>nat</sup>Ga-CCZ01114 | 1.5±0.1 |
体内稳定性
在小鼠尿中的体内稳定性测试是如实施例1中所描述进行的。68Ga标记的CCZ01103、CCZ01104、CCZ01105、CCZ01106或CCZ01114的体内稳定性总结于表5中。从实施例1中的数据，与非-N-甲基化的CCZ01048相比，四种N-甲基化的αMSH类似物是高度稳定的。随着αMSH类似物的N-甲基化数目的系统性减少，观察到体内稳定性降低。在此处测试的五种αMSH类似物中，CCZ01106示出最好的平衡，具有高结合亲和力(1.5±0.1nM)和高体内稳定性(82.5±1.8％)。
表5.[68Ga]Ga-CCZ01103、[68Ga]Ga-CCZ01104、[68Ga]Ga-CCZ01105、[68Ga]Ga-CCZ01106和[68Ga]Ga-CCZ01114在小鼠尿中在1h p.i.处的体内稳定性(n＝3)。N-甲基化氨基酸加下划线。
| 肽序列 | 完整示踪剂(％) | |
| [<sup>68</sup>Ga]Ga-CCZ01103 | DOTA-Pip-Nle-c[D-H-f-<u>R</u>-<u>W</u>-<u>K</u>]-NH<sub>2</sub> | 92.6±1.6 |
| [<sup>68</sup>Ga]Ga-CCZ01104 | DOTA-Pip-Nle-c[D-H-f-<u>R</u>-<u>W</u>-K]-NH<sub>2</sub> | 92.5±2.1 |
| [<sup>68</sup>Ga]Ga-CCZ01105 | DOTA-Pip-Nle-c[D-H-f-R-<u>W</u>-<u>K</u>]-NH<sub>2</sub> | 65.8±2.9 |
| [<sup>68</sup>Ga]Ga-CCZ01106 | DOTA-Pip-Nle-c[D-H-f-<u>R</u>-W-<u>K</u>]-NH<sub>2</sub> | 82.5±1.8 |
| [<sup>68</sup>Ga]Ga-CCZ01114 | DOTA-Pip-Nle-c[D-H-f-<u>R</u>-W-K]-NH<sub>2</sub> | 41.4±3.9 |
实施例3：CCZ01082、CCZ01088和CCZ01118
CCZ01082、CCZ01088和CCZ01118的合成
合成三种αMSH类似物，CCZ01082、CCZ01088和CCZ01118，并且分别对应于CCZ01048、CCZ01099和CCZ01106，它们被修饰成具有[4-(对-碘苯基)丁酰基]-Glu白蛋白结合基团。CCZ01118([4-(对-碘苯基)丁酰基]-Glu-Lys(DOTA)-Pip-Nle环状[Asp-His-D-Phe-N-Me-Arg-Trp-N-Me-Lys]-NH2)的化学结构如下所示：
为了用白蛋白结合基团合成这些类似物，在如上所描述将Fmoc-Pip-OH偶联至肽序列之后，将Fmoc脱保护，随后在HATU、HOAt和DIEA的存在下连续偶联Fmoc-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH和4-(对-碘苯基)丁酸。随后，通过用在DMF中的2％肼处理去除ivDde，随后偶联DOTA螯合剂。
细胞培养和肿瘤植入
如实施例1中所描述，在小鼠中培养和接种B16-F10小鼠黑素瘤细胞。
SPECT/CT成像和生物分布研究
使用临床前U-SPECT-II/CT扫描仪(MILabs)进行SPECT/CT成像实验。对于SPECT扫描，在麻醉下经由尾静脉向每个荷瘤小鼠注射大约37MBq的177Lu标记的αMSH类似物。在注射后，允许小鼠在笼子里自由活动。在1h、4h、24h、和120h p.i.时，再次用2％异氟烷吸入使小鼠镇静并且置于扫描仪中，并且通过加热垫保温。进行3分钟的CT扫描以获取解剖信息，然后使用超高灵敏度多针孔鼠标准直器以列表模式进行60min静态发射扫描。使用有序子集期望最大化算法(4次迭代，32个子集)和1mm后处理高斯滤波器重建图像。SPECT扫描中的放射性在PMOD软件中被衰减校正为注射时间，并且在Inveon Research Workplace软件(西门子)中转化为DICOM用于进行定量和可视化。图5中示出在24h p.i.时在携带B16F10小鼠黑色素瘤的小鼠中用177Lu放射性标记的所有六种αMSH类似物的SPECT图像。使用白蛋白结合剂(下图)，对于αMSH类似物观察到高得多的肿瘤摄取。用[177Lu]Lu-CCZ01118，在24hp.i.时用SPECT成像清楚地显现小鼠黑色素瘤。持续的肿瘤摄取对于放射性配体治疗是特别有益的。
对于生物分布研究，在麻醉下经由尾静脉约1-2MBq的177Lu标记的αMSH类似物。在1h、4h、24h和120h p.i.时，通过CO2吸入使小鼠安乐死。收集器官/组织并且如实施例1中所描述测量放射性。所有六种αMSH类似物的生物分布数据汇总于表6-11中。所有六种αMSH类似物的肿瘤摄取值汇总于表12中。基于实施例2中CCZ01106的结果，含白蛋白结合物的类似物，CCZ01118显示肿瘤摄取保留率的最大改善。
表6.177Lu标记的CCZ01048在携带B16F10小鼠黑色素瘤的C57BL/6J小鼠中1h、4h、24h和120h p.i.时的生物分布(n＝5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。
表7.177Lu标记的CCZ01082在携带B16F10小鼠黑色素瘤的C57BL/6J小鼠中1h、4h、24h和120h p.i.时的生物分布(n≥5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。
表8.177Lu标记的CCZ01099在携带B16F10小鼠黑色素瘤的C57BL/6J小鼠中1h、4h、24h和120h p.i.时的生物分布(n≥5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。
表9.177Lu标记的CCZ01088在携带B16F10小鼠黑色素瘤的C57BL/6J小鼠中1h、4h、24h和120h p.i.时的生物分布.(n≥5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。
表10.177Lu标记的CCZ01106在携带B16F10小鼠黑色素瘤的C57BL/6J小鼠中1h、4h、24h和120h p.i.时的生物分布(n≥5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。
表11.177Lu标记的CCZ01118在携带B16F10小鼠黑色素瘤的C57BL/6J小鼠中在1h、4h、24h和120h p.i.时的生物分布(n≥5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。
表12.携带B16F10小鼠黑色素瘤的C57BL/6J小鼠中177Lu标记的αMSH类似物在1h、4h、24h和120h p.i.的肿瘤摄取值的总结(n≥5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。natLu结合的肽(n≥3)在B16F10细胞上的抑制常数(Ki)。
实施例4：CCZ01148和CCZ01158
CCZ01148和CCZ01158的合成
合成两种αMSH类似物，CCZ01148和CCZ01158，分别具有[4-(对-碘苯基)丁酰基]-Gly和[4-(对-甲苯基苯基)丁酰基]-Gly白蛋白结合基团。如实施例3中所描述进行肽合成。CCZ01158的化学结构([4-(对-甲苯基苯基)丁酰基]-Gly-Lys(DOTA)-Pip-Nle-环状[Asp-His-D-Phe-N-Me-Arg-Trp-N-Me-Lys]-NH2)如下所示：
细胞培养和肿瘤植入
SK-MEL-1人黑色素瘤细胞系(HTB-67)从ATCC商业获得。将SK-MEL-1细胞在Eagle最小必需培养基(StemCell Technologies)中在与实施例1中描述的相同的条件下培养。免疫缺陷NOD.Cg-Rag1tm1mmolIl2rgtm1Wjl/SzJ(NRG)雄性小鼠获得自BC癌症研究中心的内部繁殖群体。对于肿瘤植入，雄性NRG小鼠通过用2％异氟烷吸入麻醉，并且在右背侧皮下接种5百万SK-MEL-1细胞。当肿瘤在16-20天内达到6-8mm直径时，将小鼠用于成像或生物分布研究。
SPECT/CT成像和生物分布研究
使用与实施例3中所描述相同的条件进行SPECT/CT成像实验。由于与小鼠B16F10细胞相比，人类黑色素瘤细胞上的MC1R密度较低，在24h p.i.时，在具有[177Lu]Lu-CCZ01118的SPECT图像中观察到较低的肿瘤摄取。(图6)。为了增加肿瘤摄取，测试了两个白蛋白结合基团[4-(对-碘苯基)丁酰基]-Gly(CCZ01148)和[4-(对-甲苯基苯基)丁酰基]-Gly(CCZ01158)并且在注射后24h处示出改进的肿瘤保留。对于CCZ01158观察到较低的血液摄取。
如实施例3中所描述进行生物分布研究。177Lu标记的CCZ01118、CCZ01148和CCZ01158的生物分布数据分别总结于表13、14和15中。与其他两种类似物相比，由于高且持续的肿瘤摄取，以及优于肿瘤与背景的对比度，测定了[177Lu]Lu-CCZ01158是优越的。
表13.177Lu标记的CCZ01118在携带SK-MEL-1小鼠黑色素瘤的NRG小鼠中1h、4h、24h和120h p.i.时的生物分布(n≥5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。
表14.177Lu标记的CCZ01148在携带SK-MEL-1小鼠黑色素瘤的NRG小鼠中1h、4h、24h和120h p.i.时的生物分布(n≥5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。
表15.177Lu标记的CCZ01158在携带SK-MEL-1小鼠黑色素瘤的NRG小鼠中1h、4h、24h和120h p.i.时的生物分布(n≥5)。值以％ID/g计(平均值±标准偏差)。
用177Lu标记的CCZ01158的放射性配体疗法
对于放射性配体治疗，将携带SK-MEL-1人类黑色素瘤的小鼠用生理盐水(对照组，n＝5)、非放射性镥偶联的CCZ01158(冷std，n＝4)、以及[177Lu]Lu-CCZ01158(26.7±3.6MBq/小鼠，n＝4)注射。从注射日期开始每2-4天测量肿瘤大小和体重。终点被限定为＞15％重量损失、肿瘤溃疡、或肿瘤体积＞1000mm3(体积＝宽度×宽度×长度/2，用卡尺测量)。用[177Lu]Lu-CCZ01158放射疗法，SK-MEL-1人黑色素瘤的生长显著延迟，生理盐水和非放射性镥偶联的CCZ01158组之间没有显著差异(图7)。这证实了用CCZ01158作为黑色素瘤靶向分子的177Lu放射疗法的有效性。对于[177Lu]Lu-CCZ01158放射疗法，小鼠具有29天的中值存活率，生理盐水和冷std组在13和14天上有显著改善(图8)。当肿瘤达到超过1000mm3时，对所有小鼠实施安乐死，除了生理盐水组的一只小鼠因体重减轻，冷std组中的一只小鼠因肿瘤溃疡。在[177Lu]Lu-CCZ01158放射治疗组中没有观察到明显的副作用。
所有引用文件均通过引用结合在此。
已经关于一个或多个实施方式描述了本发明。然而，对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离如权利要求所限定的本发明的范围的情况下，可以做出许多变化和修改。
Claims (27)
1.一种化合物，包含黑皮质素1受体(MC1R)靶向肽(MC1RTP)、放射性标记基团、以及将MC1RTP连接至所述放射性标记基团的接头，其中：
所述MC1RTP是线性的或环化的，并且包括式I或式II的序列，
Xaa1-Xaa2a-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7a (I)
或者
Xaa1-Xaa2b-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7b (II)；
Xaa1是正亮氨酸(Nle)、D-Nle、Ala、D-Ala、Leu、D-Leu、Ile、D-Ile、Cys、D-Cys、Met、D-Met、Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Val、D-Val、3-(1-萘基)丙氨酸(Nal)、D-Nal、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、D-2-Nal、Gly、α-氨基丁酸、D-α-氨基丁酸、正缬氨酸、D-正缬氨酸、同型正亮氨酸、或D-同型正亮氨酸；
Xaa2a是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-氨基己二酸(2-Aad)、D-2-Aad、3-氨基己二酸(3-Aad)、D-3-Aad、炔丙基甘氨酸(Pra)、D-Pra、高炔丙基甘氨酸(Hpg)、D-Hpg、β-高炔丙基甘氨酸(Bpg)、或D-Bpg；
Xaa2b是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、鸟氨酸(Orn)、D-Orn、2，4-二氨基丁酸(Dab)、D-Dab、2，3-二氨基丙酸(Dap)、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸；
Xaa3是His、D-His、Pro、β-(1，2，3-三唑-4-基)-L-丙氨酸、β-(1，2，3-三唑-4-基)-D-丙氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、或1，2，4-三唑-3-D-丙氨酸；
Xaa4是Phe、D-Phe、2-Nal、D-2-Nal、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(4-C1)、D-Phe(4-C1)、Phe(4-Br)、D-Phe(4-Br)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-NH2)、D-Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、或D-Phe(4-NO2)；
Xaa5是Arg、D-Arg、高精氨酸(hArg)、D-hArg、Leu、D-Leu、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、D-Agb、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、或D-Agp；
Xaa6是Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Trp(5-Br)、D-Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、D-Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、D-Trp(6-F)、Trp(5-OH)、D-Trp(5-OH)、Trp(CHO)、或D-Trp(CHO)；
Xaa7a是Cys、D-Cys、Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸、或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸；
Xaa7b是Cys、D-Cys、Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、D-3-Aad、Pra、D-Pra、Hpg、D-Hpg、Bpg、或D-Bpg；
所述MC1RTP可选地是C末端酰胺化的；
所述MC1RTP的一个或多个氨基酸残基是αN-甲基化的，其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7a中的1、2、3或4个是αN-甲基化的，并且其中，Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7b中的1、2、3或4个是αN-甲基化的；并且
所述接头包含白蛋白结合基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述MC1RTP通过以下各项环化：
(i)内酰胺桥，在式I中将Xaa2a连接至Xaa7a或在式II中将Xaa2b连接至Xaa7b，所述内酰胺桥通过将Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、2-Aad或D-2-Aad的侧链与Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap的侧链连接而形成；或者
(ii)1，2，3-三唑，在式I中将Xaa2a连接至Xaa7a或在式II中将Xaa2b连接至Xaa7b，所述1，2，3-三唑通过将Pra、D-Pra、Hpg、D-Hpg、Bpg或D-Bpg的侧链与Lys(N3)、D-Lys(N3)、Orn(N3)、D-Orn(N3)、Dab(N3)、D-Dab(N3)、Dap(N3)、D-Dap(N3)、2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、D-2-(5’-叠氮戊基)丙氨酸、2-(6’-叠氮己基)丙氨酸或D-2-(6’-叠氮己基)丙氨酸连接而形成；或者
(iii)二硫桥键，当Xaa7a是Cys并且Xaa1和Xaa2a中的一个或两个是Cys时，在式I中将Xaa7a连接至Xaa1或Xaa2a；或者当Xaa7b是Cys并且Xaa1和Xaa2b中的一个或两个是Cys时，在式II中将Xaa7b连接至Xaa1或Xaa2b。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，Xaa1、Xaa2a、Xaa2b、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa7a以及Xaa7b中的每一个均是L-氨基酸并且Xaa4是D-氨基酸。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，所述MC1RTP包括Nle-环状[Asp-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Lys]，其中，所述MC1RTP可选地是C末端酰胺化的，并且其中，式I中的Xaa3、Xaa5、Xaa6和Xaa7b中的1、2、3或4个是αN-甲基化的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，式I中仅有Xaa5和Xaa7a是αN-甲基化的，并且其中，式II中仅有Xaa5和Xaa7b是αN-甲基化的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述MC1RTP是C末端酰胺化的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，所述接头是：
C1-C120亚烷基，所述C1-C120亚烷基是：直链或支链的；饱和或不饱和的；以及非环状或环状的；或者
X1-X120杂亚烷基，所述X1-X120杂亚烷基是：直链或支链的；饱和或不饱和的；以及非环状或环状的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：
所述接头是3至6个氨基酸残基的直链肽，-Xaa8-Xaa9-(Xaa10)1-4-，其中，所述放射性标记基团和所述白蛋白结合基团分别结合至Xaa8的游离N末端和Xaa9的侧链，或者分别结合至Xaa9的侧链和Xaa8的游离N末端；或者
所述接头是3至6个氨基酸残基的支链肽，-Xaa9(Xaa8)-(Xaa10)1-4-，其中，Xaa9是Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap，并且Xaa8的C末端与Xaa9的侧链形成酰胺，并且其中，所述放射性标记基团和所述白蛋白结合基团分别结合至Xaa8和Xaa9的游离N末端，或者分别结合至Xaa9和Xaa8的游离N末端。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：
要么：
所述接头包括直链肽，-Xaa8-Xaa9-Xaa10-，其中，所述放射性标记基团和所述白蛋白结合基团分别结合至Xaa8的游离N末端和Xaa9的侧链，或者分别结合至Xaa9的侧链和Xaa8的游离N末端；
要么：
所述接头包括支链肽，-Xaa9(Xaa8)-Xaa10-，其中，Xaa9是Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap或D-Dap，并且Xaa8的C末端与Xaa9的侧链形成酰胺，并且其中，所述放射性标记基团和所述白蛋白结合基团分别结合至Xaa8和Xaa9的游离N末端，或者分别结合至Xaa9和Xaa8的游离N末端；并且
Xaa10是-N(H)R2R3R2C(O)-，其中每个R2独立地是不存在、亚甲基或亚乙基，并且R3是-(CH2)1-11-或
其中，每个X1独立地是碳或氮。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，Xaa10是4-氨基-1-羧甲基-哌啶(Pip)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)、或-N(H)-(CH2)3-15C(O)-。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物，其中，Xaa8是Gly、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、2-Aad、D-2-Aad、3-Aad、或D-3-Aad。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的化合物，其中，所述白蛋白结合基团具有以下结构：
其中，每个R4独立地是H、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、或硝基；并且其中，当所述接头包含所述直链肽时，所述白蛋白结合基团偶联至Xaa8的α-氨基基团或Xaa9的侧链，或者其中，当所述接头包含所述支链肽时，所述白蛋白结合基团偶联至Xaa8或Xaa9的α-氨基基团。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，所述白蛋白结合基团是N-[4-(对-碘苯基)丁酰基]、N-[4-(对-氟苯基)丁酰基]、N-[4-(对-溴苯基)丁酰基]、N-[4-(对-氯苯基)丁酰基]、或N-[4-(对-甲苯基)丁酰基]。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，所述白蛋白结合基团具有以下结构，其中，每个R4独立地是H、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、或硝基：
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，所述白蛋白结合基团是N-[4-(对-碘苯基)丁酰基]、N-[4-(对-氟苯基)丁酰基]、N-[4-(对-溴苯基)丁酰基]、N-[4-(对-氯苯基)丁酰基]、或N-[4-(对-甲苯基)丁酰基]。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中，所述放射性标记基团包括放射性同位素螯合剂。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述放射性同位素螯合剂选自由以下各项组成的组：DOTA；DOTAGA；NOTA；NODAGA；NODASA；CB-DO2A；3p-C-DEPA；TCMC；DO3A；DTPA以及可选地选自CHX-A”-DTPA和1B4M-DTPA的DTPA类似物；TETA；NOPO；Me-3，2-HOPO；CB-TE1A1P；CB-TE2P；MM-TE2A；DM-TE2A；sarcophagine以及可选地选自SarAr、SarAr-NCS、diamSar、AmBaSar和BaBaSar的sarcophagine衍生物；TRAP；AAZTA；DATA和DATA衍生物；macropa；H2dedpa、H4octapa、H4py4pa、H4Pypa、H2azapa、H5decapa和其他吡啶甲酸衍生物；CP256；PCTA；C-NETA；C-NE3TA；HBED；SHBED；BCPA；CP256；YM103；去铁胺(DFO)和DFO衍生物；以及H6phospa。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中，所述放射性同位素螯合剂结合至放射性同位素，可选地其中，所述放射性同位素是：68Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、448c、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、211As、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、114mIn、或111In。
19.一种具有以下结构的化合物，
其中，R5是-(CH2)1-2C(O)N(H)(CH2)1-4-或-(CH2)1-4N(H)C(O)(CH2)1-2-；并且
其中，RCh是放射性同位素螯合剂，可选地与放射性同位素结合。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中：
所述放射性同位素螯合剂是与177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、90Y、86Y、225Ac、64Cu或67Cu结合的DOTA；
所述放射性同位素螯合剂是与225Ac结合的Macropa；
所述放射性同位素螯合剂是与227Th结合的Me-3，2-HOPO；
所述放射性同位素螯合剂是与225Ac或177Lu结合的H4py4pa；
所述放射性同位素螯合剂是与177Lu结合的H4py4pa；
所述放射性同位素螯合剂是与68Ga结合的NODAGA；
所述放射性同位素螯合剂是与111In结合的DTPA；或者
所述放射性同位素螯合剂是与89Zr结合的DFO。
21.一种具有以下结构的化合物，可选地与177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、90Y、86Y、64Cu、67Cu或225Ac结合：
22.一种具有以下结构的化合物，可选地与225Ac结合：
23.根据权利要求18至22中的任一项所述的化合物，用于在治疗黑色素瘤或黑色素瘤的正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)成像中应用。
24.根据权利要求23所述的放射性标记的化合物，其中，所述应用是治疗转移性皮肤黑色素瘤或转移性葡萄膜黑色素瘤，其中，所述化合物与治疗性放射性同位素结合。
25.根据权利要求24所述的放射性标记的化合物，其中，所述治疗性放射性同位素是64Cu、67Ga、111In、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、211As、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、或114mIn。
26.根据权利要求23所述的放射性标记的化合物，其中，所述应用是皮肤或眼部黑色素瘤的PET或SPECT成像，其中，所述化合物与放射性同位素结合，所述放射性同位素是正电子发射体或γ发射体。
27.根据权利要求26所述的放射性标记的化合物，其中，所述放射性同位素是68Ga、61Cu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、203Pb、188Re、186Re、149Pm、105Rh、198Au、或199Au。
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