CN113244392A - 一种通过促进光敏剂吸收的能量向cet途径转化来提升ros水平的方法和应用 - Google Patents

一种通过促进光敏剂吸收的能量向cet途径转化来提升ros水平的方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法和应用。该方法包括以下步骤：将溶解后的光敏剂与小分子氟碳化合物超声混合均匀，再滴加至水中，于40～60℃搅拌5～10min即可；小分子氟碳化合物可驱动光敏剂自组装形成纳米颗粒，这种自组装策略可减少光敏剂分子间的聚集，进而提高光敏剂吸收的能量向CET途径转化，提升其产生ROS水平，从而增强PDT疗效。本发明可有效解决目前通过纳米封装技术包裹光敏剂在增强CET方面不足的问题，提升光敏剂产生ROS的含量。

Description

一种通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水 平的方法和应用
技术领域
本发明属于光动力治疗技术领域，具体涉及一种通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法和应用。
背景技术
活性氧(ROS)为代表的光动力治疗(PDT)已引起越来越多的关注，并且由于ROS水平与抗肿瘤结果正相关，因此追求产生更多ROS对于提高抗肿瘤效果至关重要。为了提高ROS水平，目前常用的策略是改善肿瘤部位缺氧和降低GSH引起的ROS消耗。近年来，通过增强光敏剂将吸收的能量转化为ROS的策略引起了研究者的极大关注。
目前，常用的纳米载体通过负载或封装光敏剂的策略不可避免的会导致光敏剂聚集或随机空间分布，从而使得处于单重态或三重态激发态的电子返回基态时，以荧光为代表的辐射途径(FRP)或/和光热代表的非辐射弛豫(PNR) 的比例增加。由于整个光子能量(FRP+PNR+CET)是恒定的，因此从光子能量到单线态氧(1O2)代表的化学能量的碰撞能量转移(CET)不可避免的受到损害。因此，迫切需要开发新的策略通过降低PNR或FRP比例来提高光敏剂吸收的能量中CET的比例，最大程度提高ROS含量，增强抗肿瘤效果。同时，由于大部分光敏剂缺乏肿瘤特异性靶向，从而导致光敏剂在肿瘤部位蓄积较少，产生的ROS较低，限制了PDT的临床应用。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法和应用，可有效解决目前通过纳米封装技术包裹光敏剂在增强CET方面不足的问题，提升光敏剂产生ROS的含量。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，包括以下步骤：
将溶解后的光敏剂与小分子氟碳化合物超声混合均匀，再滴加至水中，于 40～60℃搅拌5～10min即可；
小分子氟碳化合物驱动光敏剂自组装，这种自组装策略可减少光敏剂分子间的聚集，进而诱导光敏剂吸收的能量向CET途径转化。
进一步地，光敏剂与小分子氟碳化合物的摩尔比为1:5～1:20。
进一步地，光敏剂与小分子氟碳化合物的摩尔比为1:20。
进一步地，光敏剂为IR780碘化物。
进一步地，小分子氟碳化合物的分子量为100～600。
进一步地，小分子氟碳化合物为三氟乙酸五氟苯酯。
进一步地，步骤(1)中采用甲醇溶解光敏剂后再加入小分子氟碳化合物，超声混匀；其中，光敏剂的浓度为10～15mg/mL。
进一步地，步骤(1)中的滴加速度为5～10滴/min。
进一步地，还包括向上述所得产物中加入浓度为1～10mg/mL的透明质酸水溶液；透明质酸水溶液与上述所得产物的体积比为100～50:3。
上述通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，具体包括如下步骤：
(1)准确称取20mg IR780碘化物(IR780)溶于2mL甲醇中，得到IR780 储存液(10mg/mL)；
(2)取200μL IR780储存液，再向其中加入10μL三氟乙酸五氟苯酯(BF)；使用超声将两者充分混匀后，逐滴滴入5mL水中，40℃条件下搅拌5min即可得到无载体纳米药物(RF)的水溶液；
(3)向RF水溶液中加入300μL透明质酸水溶液(2mg/mL)，充分涡旋后即可得到HA包裹的无载体纳米药物(HRF)水溶液。
进一步地，上述产物中携带有氧气(HRFO)；其具体过程为：
向制备得到的HRF纳米水溶液中充氧1～2min，使溶液中溶解氧达到饱和后，即可形成携氧体系。
上述方法制备得到的产品。
上述产品在制备肿瘤治疗药物中的应用。
本发明的有益效果：
1、本申请中使用的小分子全氟碳化物可驱动光敏剂IR780自组装且减少 IR780分子间聚集，相较于因光敏剂聚集或随机分布导致CET途径占比较低的纳米封装技术，该自组装策略通过降低IR780分子间聚集制备的无载体纳米药物可以增强基于CET的能量转化途径，抑制光热跃迁途径，克服了目前通过纳米封装技术包裹光敏剂在增强CET方面不足的问题，提升了光敏剂产生ROS 的含量。
2、除此之外，本发明可以在纳米药物外层包裹特异性靶向肿瘤细胞的HA，以增加光敏剂在肿瘤部位的有效蓄积，进一步增强PDT效果，可以不用通过惰性载体负载药物，避免了载体材料的潜在毒性，且极大的提高了光敏剂的含量。同时，本发明采用的全氟碳化物可携带氧气，改善肿瘤乏氧，进一步提高ROS 的产率。
附图说明
图1为实施例1制备得到的HRF在PBS(左)与10％FBS(右)溶液中粒径与电位随时间的变化曲线；
图2为HRF与透明质酸酶孵育后粒径及PdI随时间变化曲线；
图3为计算机模拟验证小分子氟碳化合物驱动光敏剂形成的自组装；其中， A为IR780(深色)/三氟乙酸五氟苯酯(F，浅色)不同摩尔比下的IR780组装的图片；B为IR780(深色)和F(浅色)在水中以1:20的比例在不同时间点的图片； C-F为整个系统随时间变化的能量演化过程，其中C-F分别代表系统势能(C)， IR780与F之间的总相互作用能(D)，分别包括Lennard-Jones部分(E)和coulomb 部分(F)；
图4为实施例1制备得到的HRF增强光动力评价；其中，A为H2O、 IR780/mPEG-PDLA，HRF与DPBF在808nm光照下420nm处吸光度随时间的变化曲线；B为H2O、IR780/mPEG-PDLA以及HRF在808nm光照下温度随时间变化曲线；C和D分别为IR780/mPEG-PDLA和HRF的光热转换效率；
图5为4T1细胞经过HA预培养或无预培养的条件下对HRF摄取的CLSM 照片(A)与半定量结果(B)；
图6为4T1细胞经过HRF与HRFO处理后在不光照或光照条件下ROS的 CLSM图片；
图7为4T1细胞经过HRF或IR780/mPEG-PDLA处理后在光照条件下ROS 的定量结果；
图8为不同治疗组小鼠的肿瘤体积及体重随时间变化曲线。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
实施例1
一种通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，包括以下步骤：
(1)准确称取20mg IR780溶于2mL甲醇中，得到IR780储存液(10 mg/mL)；
(2)取200μL IR780储存液，再向其中加入10μL BF；使用超声将两者充分混匀后，逐滴滴入5mL水中，40℃条件下搅拌5min即可得到无载体纳米药物(RF)的水溶液；
(3)向RF水溶液中加入300μL透明质酸水溶液(2mg/mL)，充分涡旋后即可得到HA包裹的无载体纳米药物(HRF)水溶液。
实施例2无载体纳米药物稳定性及酶敏感性测试
将HRF分散在磷酸盐缓冲液(PBS,pH＝7.4)和含有10％胎牛血清(FBS) 的溶液中，分别在第2、4、8、12、24小时使用DLS测定HRF的粒径与电位，观察其变化。如图1所示，HRF在PBS与10％FBS中粒径与电位均未发生较大变化，说明HRF在生理环境中较为稳定。
将HRF与透明质酸酶(100-250units/mL)在pH＝5.5,37℃的条件下孵育4 小时，在第0.5、1、2、4小时使用DLS测量无载体纳米药物粒径，结果见图2。如图2所示，用透明质酸酶孵育后，HRF的直径显著增大，多分散性指数(PdI) 从0.1增大到0.7。这种现象可以归因于透明质酸酶将纳米载体的HA外壳降解，破坏载体的结构。
实施例3采用计算机模拟验证氟碳分子驱动光敏剂形成的自组装
1、分别模拟IR780与三氟乙酸五氟苯酯(F)在1:1、1:5、1:10以及1:20 的比例下的自组装，结果见图3-A。在图中，深色分子为IR780，浅色分子为F。当比例为1:1时，F自发形成蠕虫状纳米颗粒驱动IR780组装，形成不规则的蠕虫状纳米颗粒。随着F占比的增大，F分子首先聚集成球形纳米颗粒，然后驱动 IR780在其表面分散组装。
2、然后将IR780与F的比例固定为1:20，进行定时扫描，以探究氟碳化合物驱动IR780自组装的动态过程，结果见图3-B。在0ps时，IR780和F分子随机分布在水中。随着时间的推移，F开始自组装，并同时诱导IR780组装成纳米粒子。
3、进一步对系统势能以及IR780和F之间的总相互作用能(包括 Lennard-Jones部分和coulomb部分)随时间变化的过程进行模拟计算，结果见图3-C、3-D、3-E、3-F。混合系统的总势能(图3-C)随着时间增加逐渐降低，这意味着组装是一个能量驱动的过程。IR780与F之间的相互作用能逐渐增加，表明IR780与F之间存在相互作用(图3-D)。此外，由于Lennard-Jones势能是比静电势能大得多(图3-E，F)，因此，它是氟碳化合物驱动IR780组装的主要驱动力。
实施例4氟碳驱动光敏剂自组装增强光动力评价
以常见两亲性高分子mPEG-PDLA为载体包裹IR780制备的纳米药物(IR780/mPEG-PDLA)作为对照，比较本申请实施例1制备得到的HRF与 IR780/mPEG-PDLA之间的PDT效果和光热效果，具体检测过程如下：
使用1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)作为检测1O2产生的指标。当DPBF 与1O2反应后，其在420nm处的特征吸收峰会降低。制备相同IR780含量的HRF 与IR780/mPEG-PDLA，然后测量他们在光照条件下(808nm激光2.2W/cm2) 1O2的产量。如图4-A所示，光照10秒后，HRF组中420nm处相对DPBF吸收强度急剧下降，最终达到0.43。相反，用IR780/mPEG-PDLA的变化值略低于 HRF，最终保持在0.56左右。
通过光照后温度的变化以及光热转换效率来比较两者的光热跃迁途径。准确吸取1mL HRF水溶液或IR780/mPEG-PDLA水溶液于1.5mL EP管中，使用 808nm激光(2.2W/cm2)照射溶液1分钟，光照结束后使其自然冷却，整个过程中每10秒使用热成像仪记录温度。
如图4-B所示，光照1分钟后，HRF仅增加了11.3℃，且后期温度变化速率减慢，而IR780/mPEG-PDLA的温度增加了17.3℃。由于两者IR780的含量是一样的，升温效果的差异表明HRF的光热转换效率低于IR780/mPEG-PDLA。通过具体的实验计算，HRF的光热转换效率为9.63％，而IR780/mPEG-PDLA 的光热转换效率为25.37％(图4-C，D)。以上实验结果表明，较于常用的纳米封装技术制备的纳米粒，氟碳化合物驱动光敏剂自组装形成的无载体纳米药物吸收的能量更倾向于向CET途径而非PNR途径转化。
实施例5氟碳驱动光敏剂自组装形成纳米载体的细胞摄取与主动靶向能力评价
1、细胞摄取探究
将4T1细胞以2×105的密度接种玻底皿上。待细胞贴壁后，吸除原培养液，加入1mL含有HRF的培养基(IR780浓度为1μg/mL)，分别孵育0.5或2小时，或使用含有HA(10mg/mL)的培养基孵育2小时后再加入含HRF的培养基分别孵育0.5或2小时。孵育结束后，吸除培养基，用PBS洗三遍。然后使用含有Hoechst 33342染料(10μg/mL)对细胞核进行染色，在37℃条件下避光染色20分钟。染色结束后，吸除染料，用PBS洗三遍。最后，加入1mL PBS覆盖细胞，使用激光共聚焦显微镜(CLSM)对细胞进行观察。空白培养基培养的4T1细胞作为对照。其中，IR780的激发波长为633nm，发射波长在700-800nm 之间，Hoechst 33342的激发波长为350nm，发射波长为461nm。
2、流式细胞术对胞内的IR780进行定量分析
细胞与材料共培养实验步骤与前相同。孵育结束后，吸除培养基，用PBS 洗三遍。使用胰蛋白酶消化后，每孔加入1mL培养基终止消化并轻轻吹打板壁，得到单细胞悬液。将单细胞悬液转移至1.5mL EP管中，1200rpm的转速离心5 分钟。离心结束后，吸除上清液，再加入1mL PBS重悬细胞，进行离心。重复使用PBS洗细胞两次后，加入400μL PBS重悬后，上机检测，其中，使用 APC-Cy7-A通道收集IR780的荧光，空白培养基培养的4T1细胞作为对照。结果如图5所示，随着时间的增加，细胞内的IR780荧光逐渐增强。而经过HA 共培养后，相同时间内，HA预孵育组的IR780荧光更弱，证明HA的主动靶向作用有利于HRF的快速入胞。
实施例6氟碳驱动光敏剂自组装体形成纳米载体的胞内ROS产生评价
将4T1细胞以2×105的密度接种在玻底皿上。待细胞贴壁后，吸除原培养液，加入1mL含有HRF或HRFO的培养基(IR780浓度为3μg/mL)孵育2小时，其中，HRFO为向本申请制备得到的HRF纳米水溶液中充氧1～2min，使溶液中溶解氧达到饱和后形成的携氧体系。
孵育结束后，吸除培养基，加入1mL含有DCFH-DA的无血清培养基孵育 20分钟，然后使用808nm的激光(1W/cm2)光照5分钟。光照结束后，用PBS 洗三遍后，加入1mL PBS覆盖细胞，在CLSM下观察。DCF激发波长为488nm，发射波长为525nm。结果如图6所示，在没有光照条件下，无论是否经过HRF 或HRFO处理，几乎没有ROS的荧光出现。而经过光照后，HRF与HRFO组出现明显的荧光，且HRFO组的荧光更强。以上实验结果证明HRF在胞内可以产生ROS，且携带外源性氧气后，ROS产率明显增高。
另外，我们还对IR780/mPEG-PDLA和HRF胞内产生ROS的能力进行定量比较。在保证胞内摄取IR780相同的条件下，分别使用含HRF或 IR780/mPEG-PDLA的培养基对4T1细胞进行孵育。孵育4小时后，吸除培养基，加入1mL含有DCFH-DA的无血清培养基孵育20分钟，然后使用808nm的激光(1W/cm2)光照5分钟。收集细胞，使用流式细胞术对DCF的荧光进行检测。结果如图7所示，HRF的荧光明显强于IR780/mPEG-PDLA，即在细胞内相较于 IR780/mPEG-PDLA，HRF吸收的能量更倾向于向CET途径转化，与实施例3 结果一致。
实施例7体内抗肿瘤效果评价
建立肿瘤模型，模型建立成功后，将15只小鼠随机分成3组，分别命名为： Saline、HRF+L和HRFO+L；其中，L代表近红外光照；HRFO为向本申请制备得到的HRF纳米水溶液中充氧1～2min，使溶液中溶解氧达到饱和后形成的携氧体系。
分别向Saline、HRF+L和HRFO+L三组小鼠尾静脉注射生理盐水、HRF以及HRFO，其中IR780的给药量为1mg/kg。除了Saline组，其余各组在给药24 小时后，使用808nm的激光(2.2W/cm2)照射肿瘤5分钟。各组小鼠每三天给药一次，共给药两次，且每两天测量一次小鼠的体重及肿瘤体积。
结果如图7所示，整个治疗过程中，各组小鼠的体重均较为稳定，后期略有上升。经过两轮治疗后，除生理盐水组外，各组均表现出一定程度的抗肿瘤效果，几乎所有肿瘤都被清除。随后，停止治疗，各组均出现不同程度的肿瘤原位再生长和复发，其中HRFO+L组肿瘤复发最缓慢。

Claims (10)

1.一种通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将溶解后的光敏剂与小分子氟碳化合物超声混合均匀，再滴加至水中，于40～60℃搅拌5～10min即可；所述小分子氟碳化合物可驱动光敏剂自组装形成纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，其特征在于，所述光敏剂与小分子氟碳化合物的摩尔比为1:5～1:20。
3.根据权利要求2所述的通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，其特征在于，所述光敏剂与小分子氟碳化合物的摩尔比为1:20。
4.根据权利要求1或2所述的通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，其特征在于，所述光敏剂为IR780碘化物。
5.根据权利要求1或2所述的通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，其特征在于，所述小分子氟碳化合物为三氟乙酸五氟苯酯。
6.根据权利要求1所述的通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用甲醇溶解光敏剂后再加入小分子氟碳化合物，超声混匀；其中，光敏剂的浓度为10～15mg/mL。
7.根据权利要求1所述的通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，其特征在于，还包括向权利要求1所得产物中加入浓度为1～10mg/mL的透明质酸水溶液；所述透明质酸水溶液与权利要求1所得产物的体积比为100～50:3。
8.根据权利要求1所述的通过促进光敏剂吸收的能量向CET途径转化来提升ROS水平的方法，其特征在于，所述权利要求1所得产物中携带有氧气。
9.权利要求1～8任一项所述方法制备得到的产品。
10.权利要求9所述产品在肿瘤治疗或制备肿瘤治疗药物中的应用。
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CN113244392B (zh) 2022-03-08

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