CN113234823B - 胰腺癌预后风险评估模型及其应用 - Google Patents

胰腺癌预后风险评估模型及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了胰腺癌预后风险评估模型及其应用，所述的胰腺癌预后风险评估模型包括生物标志物，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和/或KIAA1429。在本发明的具体实施例中，利用所述生物标志物对患者进行风险评估和生存分析，具有较高的准确度。本发明还提供了一种可用于胰腺癌预后诊断的产品。

Description

胰腺癌预后风险评估模型及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及胰腺癌预后风险评估模型及其应用。
背景技术
胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例多达23万，占全身恶性肿瘤的1％～3％。近年来，胰腺癌在国内外的发病率都有逐渐升高的趋势，美国年预计死于胰腺癌的患者达43140例[Lorenzo D et al.Stage Inonsmall cell lung carcinoma:analysis of survival and implications for screening.[J].Cancer,2015,89(Supplement 11):2334-2344.]。胰腺癌排名为美国因癌症死亡原因的第4位。由于胰腺为腹膜后器官，位置深，肿瘤在生长过程中无特异性表现，所以诊断相当困难，误诊率高，预后差。总的平均生存期为3～5个月，1年生存率约为10％，5年生存率小于3％[Ruth E,CharlesK,Margaret P,et al.Combining biomarkers to detect disease with application toprostate cancer.[J].Biostatistics,2003(4):523-38.]。因此重视胰腺癌患者的预后评估以及对预后影响因素的干预是关键。TNM分期明确为胰腺癌的独立预后因素，但是还缺少更为有效的预后指标。
现临床上已有若干肿瘤标志物用于肿瘤的诊断，但多是单一的标志物，敏感性、特异性尚不能满足临床需要。面对胰腺癌目前的诊治形式，急需良好的生物标志物对其进行适时的评估，及时判断预后，釆取最合适最及时的治疗手段以改善其预后极差的现状。寻找适于胰腺癌预后判断的生物标志物将有助于临床医师选择预后更差的术后患者进行干预以预防肿瘤的复发和转移，同时对辅助化疗药物的选择上也更有证据，有助于制定有效的治疗策略，为胰腺癌的治疗提供更为科学的参考依据。
发明内容
本发明的目的之一在于提供可用于胰腺癌预后诊断的生物标志物。
本发明的目的之二在于提供一种胰腺癌预后诊断模型。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明第一方面提供了一种可用于胰腺癌预后诊断的产品，所述的产品包括检测生物标志物表达水平的试剂，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和/或KIAA1429。
进一步，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和KIAA1429的组合。
在本发明中，ALKBH5包括ALKBH5基因及其编码的蛋白及其同源物，突变，和同等型。该术语涵盖全长，未加工的ALKBH5，以及源自细胞中加工的任何形式的ALKBH5。该术语涵盖ALKBH5的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。所述ALKBH5基因包括人或非人生物体的基因，优选为人的基因，Gene ID为54890。
在本发明中，IGF2BP2包括IGF2BP2基因及其编码的蛋白及其同源物，突变，和同等型。该术语涵盖全长，未加工的IGF2BP2，以及源自细胞中加工的任何形式的IGF2BP2。该术语涵盖IGF2BP2的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。所述IGF2BP2基因包括人或非人生物体的基因，优选为人的基因，Gene ID为10644。
在本发明中，IGF2BP3包括IGF2BP3基因及其编码的蛋白及其同源物，突变，和同等型。该术语涵盖全长，未加工的IGF2BP3，以及源自细胞中加工的任何形式的IGF2BP3。该术语涵盖IGF2BP3的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。所述IGF2BP3基因包括人或非人生物体的基因，优选为人的基因，Gene ID为10643。
在本发明中，LRPPRC包括LRPPRC基因及其编码的蛋白及其同源物，突变，和同等型。该术语涵盖全长，未加工的LRPPRC，以及源自细胞中加工的任何形式的LRPPRC。该术语涵盖LRPPRC的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。所述LRPPRC基因包括人或非人生物体的基因，优选为人的基因，Gene ID为10128。
在本发明中，KIAA1429包括KIAA1429基因及其编码的蛋白及其同源物，突变，和同等型。该术语涵盖全长，未加工的KIAA1429，以及源自细胞中加工的任何形式的KIAA1429。该术语涵盖KIAA1429的天然发生变体(例如剪接变体或等位变体)。所述KIAA1429基因包括人或非人生物体的基因，优选为人的基因，Gene ID为25962。
如本文中使用的，术语“生物标志物”指可在样品中检测的指示物，例如预测性、诊断性和/或预后性的指示物。生物标志物可以充当由特定的分子、病理学、组织学和/或临床特征表征的特定疾病或病症(例如癌症)亚型的指示物。在一些实施方案中，生物标志物是一种基因。生物标志物包括但不限于，多核苷酸(例如DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数目改变(例如DNA拷贝数)、多肽、多肽和多核苷酸修饰(例如翻译后修饰)、碳水化合物和/或基于糖脂的分子标志物。
术语“表达水平”一般指生物学样品中生物标志物的量。“表达”一般指信息(例如基因编码和/或表观遗传)转化成细胞中存在并运行的结构的过程。因此，如本文中使用的，“表达”可以指转录成多核苷酸、翻译成多肽、或甚至多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸的、翻译的多肽的、或多核苷酸和/或多肽修饰(例如多肽的翻译后修饰)的片段也应视为表达的，无论它们是源自通过可变剪接生成的转录物或经过降解的转录物，或者是源自多肽的翻译后加工(例如通过蛋白水解)。
术语“预后”为本领域中公认的并且包括有关可能的疾病过程或疾病发展，特别是有关疾病缓解、疾病复发、肿瘤复发、转移和死亡的可能性的预测。“预后良好”意指患有癌症，特别是胰腺癌的患者保持无病(即无癌)的可能性。“预后差”意指潜在癌症或肿瘤的复发或再发、转移或死亡的可能性。分类为具有“良好结果”的癌症患者保持无潜在的癌症或肿瘤。相反，“结果差”的癌症患者经历疾病复发，肿瘤复发，转移或死亡。在具体的实施方案中，用于评价预后和结果的时限例如少于1年，1年，2年，3年，4年，5年，6年，7年，8年，9年，10年，15年，20年或20年以上。
如本文中所用，术语“患者”是指正在接受医疗护理或因疾病而应当接受医疗护理的活着的人或非人生物体。这包括正被调查病理学体征的无明确疾病的人。因此，本文中描述的方法和测定适用于人和兽医学疾病。
进一步，所述的胰腺癌包括胰腺导管腺癌、胰腺囊腺癌、恶性神经内分泌肿瘤、胰腺导管内乳头状黏液癌、胰腺转移癌。
进一步，所述的胰腺癌为胰腺导管腺癌。
进一步，所述的产品包括核酸膜条、芯片或试剂盒。
本发明第二方面提供了检测生物标志物的试剂在制备用于胰腺癌预后诊断的产品中的应用，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和/或KIAA1429。
进一步，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和KIAA1429的组合。
进一步，所述的胰腺癌包括胰腺导管腺癌、胰腺囊腺癌、恶性神经内分泌肿瘤、胰腺导管内乳头状黏液癌、胰腺转移癌。
进一步，所述的胰腺癌为胰腺导管腺癌，
进一步，所述的试剂包括引物、探针或抗体。
术语“引物”指能够与核酸杂交并允许互补核酸的聚合作用(一般通过提供游离的3’-OH基团)的单链多核苷酸。
本文中的术语“抗体”以最广义使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、和抗体片段，只要它们展现出期望的抗原结合活性。
本发明第三方面提供了一种胰腺癌预后风险评估模型，所述的模型以生物标志物表达水平作为输入变量，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和/或KIAA1429。
进一步，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和KIAA1429的组合。
进一步，所述的模型使用以下方程计算风险得分：
风险得分＝(0.3453×KIAA1429表达水平)+(0.3068×IGF2BP2表达水平)+(0.0704×IGF2BP3表达水平)+(0.0278×LRPPRC表达水平)-(0.4572×ALKBH5表达水平
进一步，所述的胰腺癌包括胰腺导管腺癌、胰腺囊腺癌、恶性神经内分泌肿瘤、胰腺导管内乳头状黏液癌、胰腺转移癌。
进一步，所述的胰腺癌为胰腺导管腺癌。
本发明第四方面提供了一种胰腺癌预后风险评估系统，所述的系统包括计算单元，所述的计算单元利用本发明第三方面所述的风险评估模型计算风险得分。
进一步，所述的胰腺癌包括胰腺导管腺癌、胰腺囊腺癌、恶性神经内分泌肿瘤、胰腺导管内乳头状黏液癌、胰腺转移癌。
进一步，所述的胰腺癌为胰腺导管腺癌。
进一步，所述的系统还包括检测单元，所述的检测单元用于检测生物标志物的表达水平，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和/或KIAA1429。
进一步，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和KIAA1429的组合。
进一步，所述的系统还包括信息获取单元，所述的信息获取单元用于执行获取受试者检测信息的操作，所述的检测信息包括所述生物标志物的表达水平。
进一步，所述的系统还包括评估单元，所述的评估单元用于执行根据所述的计算单元的计算结果判断受试者胰腺癌预后的风险高低，给出合理化预防和治疗建议。
进一步，所述的系统还包括结果显示单元，所述的结果显示单元用于显示所述的评估单元得出的结论。
进一步，所述的结果显示单元通过屏幕显示、声音播报或打印的方式显示结果。
本发明第五方面提供了一种计算机可读存储介质，所述的计算机可读存储介质包括存储的计算机程序，其中，在所述的计算机程序运行时控制所述的计算机可读存储介质所在装置执行本发明第三方面所述的风险评估模型。
应当理解，本文使用的“系统”、“装置”、“单元”是用于区分不同级别的不同组件、元件、部件、部分或装配的一种方法。然而，如果其他词语可实现相同的目的，则可通过其他表达来替换所述词语。
所属技术领域的技术人员知道，本发明可以实现为设备、方法或计算机程序产品。因此，本公开可以具体实现为以下形式，即：可以是完全的硬件、也可以是完全的软件(包括固件、驻留软件、微代码等)，还可以是硬件和软件结合的形式，本文一般称为“单元”或“系统”。此外，在一些实施例中，本发明还可以实现为在一个或多个计算机可读介质中的计算机程序产品的形式，该计算机可读介质中包含计算机可读的程序代码。
可以采用一个或多个计算机可读的介质的任意组合。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或者计算机可读存储介质。计算机可读存储介质例如可以是但不限于电、磁、光、电磁、红外线、或半导体的系统、装置或器件，或者任意以上的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：具有一个或多个导线的电连接、便携式计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦式可编程只读存储器(EPROM或闪存)、光纤、便携式紧凑磁盘只读存储器(CD-ROM)、光存储器件、磁存储器件，或者上述的任意合适的组合。在本文件中，计算机可读存储介质可以是任何包含或存储程序的有形介质，该程序可以被指令执行系统、装置或者器件使用或者与其结合使用。
计算机可读的信号介质可以包括在基带中或者作为载波一部分传播的数据信号，其中承载了计算机可读的程序代码。这种传播的数据信号可以采用多种形式，包括但不限于电磁信号、光信号或上述的任意合适的组合。计算机可读的信号介质还可以是计算机可读存储介质以外的任何计算机可读介质，该计算机可读介质可以发送、传播或者传输用于由指令执行系统、装置或者器件使用或者与其结合使用的程序。
计算机可读介质上包含的程序代码可以用任何适当的介质传输，包括但不限于无线、电线、光缆、RF等等，或者上述的任意合适的组合。
可以以一种或多种程序设计语言或其组合来编写用于执行本发明操作的计算机程序代码，所述程序设计语言包括面向对象的程序设计语言—诸如Java、Smalltalk、C++，还包括常规的过程式程序设计语言诸如“C”语言或类似的程序设计语言。程序代码可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络包括局域网(LAN)或广域网(WAN)连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。
本发明第六方面提供了生物标志物在构建胰腺癌预后风险评估模型中的应用，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和/或KIAA1429。
进一步，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和KIAA1429的组合。
进一步，所述的胰腺癌包括胰腺导管腺癌、胰腺囊腺癌、恶性神经内分泌肿瘤、胰腺导管内乳头状黏液癌、胰腺转移癌。
进一步，所述胰腺癌为胰腺导管腺癌。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供了可用于胰腺癌预后诊断的生物标志物，为胰腺癌的预后诊断、临床治疗及药物筛选提供了基础。
本发明还提供了一种胰腺癌预后风险评估模型，使用该模型可以对胰腺癌患者预后风险进行评估。
附图说明
图1为19个基因的单因素Cox分析结果森林图；
图2为TCGA数据集中高低风险评分患者的生存曲线图；
图3为GEO数据集中高低风险评分患者的生存曲线图；
图4为单因素Cox分析riskScore与OS相关实验结果图；
图5为多因素Cox分析riskScore是独立预后指标实验结果图；
图6为时间依赖性ROC曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
实施例1预后风险评估模型的建立
一、实验数据来源及预处理
在基因表达综合数据库(GEO)和癌症基因组图谱数据库(TCGA)中搜索公共基因表达数据和完整的临床注释。没有生存信息的患者从进一步的评估中删除。本研究共收集了5个合格的PDAC(胰腺导管腺癌)队列(GSE28735、GSE62452、GSE71729、GSE85916和TCGA-PAAD)进行进一步分析。对于
Figure BDA0003053931920000082
的微阵列数据，下载原始的“CEL”文件，在affy软件包中使用RMA算法进行背景调整和分位数归一化。对于其他平台的微阵列数据，直接下载归一化矩阵文件。对于TCGA中的数据集，基因表达的RNA测序数据(FPKM值)和临床信息从UCSC Xena(https：//gdc.xenahubs.net)下载。然后将FPKM值转化为每千碱基百万(TPM)值的转录本。采用sva软件包的“ComBat”算法对非生物技术偏差造成的批量效应进行了修正。所有合格的PDAC数据集的信息汇总在表1中。
表1本研究中数据集的基本信息
Figure BDA0003053931920000081
Figure BDA0003053931920000091
二、模型建立
对19个基因进行单因素Cox回归分析(如图1所示)，筛选出与胰腺导管腺癌(PDAC)预后显著相关的6个基因(ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC、KIAA1429、RBM15)，P值＜0.05。之后，通过对6个特征基因进行LASSO Cox回归分析。构建了由ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和KIAA1429组成的5基因风险模型。
结果：
使用LASSO算法获得的系数计算TCGA训练队列的风险得分，公式如下：
风险得分＝(0.3453×KIAA1429表达水平)+(0.3068×IGF2BP2表达水平)+(0.0704×IGF2BP3表达水平)+(0.0278×LRPPRC表达水平)-(0.4572×ALKBH5表达水平)
实施例2生存分析
根据中位风险评分将患者分为高风险和低风险组。本发明利用TCGA数据集作为训练集、GEO数据集作为验证集进行生存分析。生存曲线采用Kaplan-Meier法生成，组间差异比较采用log rank检验。
结果：
如图2所示，在TCGA数据集中，高风险评分组患者的生存时间明显短于低风险评分组(如图2所示)。同样，如图3所示，在GEO数据集中，与TCGA分析一致，低风险评分患者的总生存期(OS)较长于高风险评分患者。
实施例3独立预后因素分析
本发明进行了单因素和多因素Cox分析。单因素分析显示，T分期、N分期、TNM分期、Grade分级、风险评分(riskScore)均与总生存期(OS)相关(如图4所示)。将这些因素纳入多因素分析，N分期、风险评分与OS显著相关(如图5所示)。该结果表明，基于5个特征基因获得的风险评分是PDAC患者的独立预后因素。
实施例4诊断效能分析
利用TCGA数据集进行3年、4年和5年受试者工作特征(ROC)曲线分析，使用R包“pROC”(版本1.15.0)绘制受试者工作曲线(ROC)。
结果：
如图6所示，3年、4年和5年的AUC分别是0.75、0.75、0.72。该实验结果表明，5个特征基因对PDAC患者的预后具有良好的区分性能，基于5个特征基因计算的风险评分可以准确预测PDAC患者的预后。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (11)

1.检测生物标志物的表达水平的试剂在制备用于胰腺癌预后诊断的产品中的应用，其特征在于，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和KIAA1429的组合，所述的胰腺癌为胰腺导管腺癌。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的试剂包括引物、探针或抗体。
3.一种胰腺癌预后风险评估模型，其特征在于，所述的模型以生物标志物表达水平作为输入变量，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和KIAA1429的组合，所述的模型使用以下方程计算风险得分：
风险得分= (0.3453× KIAA1429表达水平）+（0.3068× IGF2BP2表达水平）+（0.0704× IGF2BP3表达水平）+（0.0278× LRPPRC表达水平）-（0.4572× ALKBH5表达水平）
所述的胰腺癌为胰腺导管腺癌。
4.一种胰腺癌预后风险评估系统，其特征在于，所述的系统包括计算单元，所述的计算单元利用权利要求3中所述的风险评估模型计算风险得分，所述的胰腺癌为胰腺导管腺癌。
5.根据权利要求4所述的系统，其特征在于，所述的系统还包括检测单元，所述的检测单元用于检测所述生物标志物的表达水平。
6.根据权利要求4所述的系统，其特征在于，所述的系统还包括信息获取单元，所述的信息获取单元用于执行获取受试者检测信息的操作，所述的检测信息包括所述生物标志物的表达水平。
7.根据权利要求4所述的系统，其特征在于，所述的系统还包括评估单元，所述的评估单元用于执行根据所述的计算单元的计算结果判断受试者胰腺癌预后的风险高低，给出合理化预防和治疗建议。
8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，所述的系统还包括结果显示单元，所述的结果显示单元用于显示所述的评估单元得出的结论。
9.根据权利要求8所述的系统，其特征在于，所述的结果显示单元通过屏幕显示、声音播报或打印的方式显示结果。
10.一种计算机可读存储介质，其特征在于，所述的计算机可读存储介质包括存储的计算机程序，其中，在所述的计算机程序运行时控制所述的计算机可读存储介质所在装置执行权利要求3所述的风险评估模型。
11.生物标志物在构建胰腺癌预后风险评估模型中的应用，其特征在于，所述的生物标志物包括ALKBH5、IGF2BP2、IGF2BP3、LRPPRC和KIAA1429的组合，所述胰腺癌为胰腺导管腺癌。
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