CN114594259B - 一种新型的用于结直肠癌预后预测和诊断的模型及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型的用于结直肠癌预后预测和诊断的模型及其应用，所述模型中包括免疫相关标志物CCL11、CCL19、CCL22、CCL28、CXCR5、IDO1、LAG3、TIM4、HSPA1A、HSPA8、HSPA9、NOS2和TGFβ1，根据该模型可对受试者的预后进行准确的预测，该模型为结直肠癌患者的评估提供了可靠的预后预测和诊断标志物，提高了对结直肠癌患者预后预测和诊断的评估预测能力，在临床上应用前景广阔。

Description

一种新型的用于结直肠癌预后预测和诊断的模型及其应用
技术领域
本发明属于生物医学领域，涉及一种疾病预后预测和诊断的模型，具体地，涉及一种新型的用于结直肠癌预后预测和诊断的模型及其应用。
背景技术
结直肠癌(Colorectal carcinoma，CRC)是世界上第三大常见的恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第二大原因，全球每年新发病例100-200万并导致60万人死亡，严重威胁着人类的健康。虽然针对结直肠癌的手术治疗和围手术期化疗方案已大大改善，但结直肠癌患者的预后仍不理想。手术治疗作为一线方案，按照传统临床特征定义为同一类型的病人经手术治疗后的预后效果也有很大区别，近年来研究认为这主要是由癌症病人的分子异质性导致。此外，尽管结直肠癌可以通过手术、放疗和化学疗法等标准治疗策略进行治疗，但是仍有近一半的结直肠癌患者在确诊时已经转移或在治疗过程中发生了转移，并且高术后复发率和转移率仍严重影响局部晚期直肠癌患者的结局，因此，目前迫切需要发现及寻找新的分子生物靶标来提高结直肠癌的诊断效率和预后预测效率，以用于结直肠癌的早期诊断和预后预测，进一步改善结直肠癌的治疗效果。
基因分子标志物是指基于一组基因的表达，通过机器学习建立数学模型，用于预测临床上的具体目标。近年来基因表达检测手段已经相当成熟，包括高通量的RNA测序技术、微阵列技术(Microarray)，以及相对低通量的实时定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)和NanoString技术等。随着基因表达检测技术的发展，越来越多的基因分子标志物被发现，以用于结直肠癌的诊断和预后预测中。研究表明应用不同基因分子标志物能够对结直肠癌发生发展提供早期诊断和预后方向，但是如何找到一组用于结直肠癌预后预测的基因组合，以及优化的数学模型用于预测，并能达到良好效果，已知的研究较少。因此，选用合理的方式筛选出相关基因分子标志物，明确结直肠癌的潜在分子机制，能够为早期和精确的预防、诊断和治疗结直肠癌提供方向，进一步提高结直肠癌患者的临床诊断效率和预后判断能力。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提供一种新型的用于结直肠癌预后预测和诊断的模型及其应用，以克服目前本领域存在的上述技术问题。
本发明的上述目的通过以下技术方案得以实现：
本发明的第一方面提供了一种用于结直肠癌预后预测和诊断的免疫相关标志物组合。
进一步，所述免疫相关标志物组合包括CCL11、CCL19、CCL22、CCL28、CXCR5、IDO1、LAG3、TIM4、HSPA1A、HSPA8、HSPA9、NOS2和TGFβ1。
本发明的第二方面提供了检测样本中本发明第一方面所述免疫相关标志物组合表达量的试剂在制备用于结直肠癌预后预测和诊断的产品中的应用。
进一步，所述试剂包括通过核酸测序技术、核酸杂交技术、色谱技术、质谱技术、数字成像技术、蛋白免疫技术、染料技术、和/或二代测序技术检测样本中所述免疫相关标志物组合表达量的试剂。
进一步，所述试剂包括检测所述免疫相关标志物组合mRNA表达量的试剂；
优选地，所述试剂为检测与所述免疫相关标志物组合转录的mRNA互补的cDNA的水平的试剂；
更优选地，所述试剂为引物或探针。
进一步，所述试剂包括检测所述免疫相关标志物组合蛋白表达量的试剂；
优选地，所述试剂为检测所述免疫相关标志物组合编码的多肽或蛋白的水平的试剂；
更优选地，所述试剂为抗体、抗体片段或亲和性蛋白。
进一步，本发明中所述引物可以通过本领域常规技术人员熟知的化学合成方法来进行制备，通过使用本领域技术人员熟知的方法参考已知信息来适当地设计，并通过化学合成来制备。
进一步，本发明中所述探针可以通过化学合成来制备，通过使用本领域技术人员知道的方法参考已知信息来适当地设计，并通过化学合成来制备，或者可以通过从生物材料制备含有期望核酸序列的基因，并使用设计用于扩增期望核酸序列的引物扩增它来制备。
进一步，与基因的核酸序列杂交的探针可以是DNA、RNA、DNA-RNA嵌合体、PNA或其它衍生物。所述探针的长度没有限制，只要完成特异性杂交、与目的核苷酸序列特异性结合，任何长度均可。所述探针的长度可短至25、20、15、13或10个碱基长度。同样，所述探针的长度可长至60、80、100、150、300个碱基对或更长，甚至整个基因。由于不同的探针长度对杂交效率、信号特异性有不同的影响，所述探针的长度通常至少是14个碱基对，最长一般不超过30个碱基对，与目的核苷酸序列互补的长度以15-25个碱基对最佳。所述探针自身互补序列最好少于4个碱基对，以免影响杂交效率。
在本发明的一个具体实施方式中，所述样本为受试者的组织样本。
进一步，在本发明的具体实施方式中，本发明通过对结直肠癌患者的样本中免疫相关标志物组合CCL11、CCL19、CCL22、CCL28、CXCR5、IDO1、LAG3、TIM4、HSPA1A、HSPA8、HSPA9、NOS2和TGFβ1共13个基因的表达量进行定量分析，进而对所述结直肠癌患者的生存进行预测，并通过对受试者来源的样本中免疫相关标志物组合CCL11、CCL19、CCL22、CCL28、CXCR5、IDO1、LAG3、TIM4、HSPA1A、HSPA8、HSPA9、NOS2和TGFβ1共13个基因的表达量进行定量分析，对受试者是否患有结直肠癌进行诊断。
本发明的第三方面提供了一种用于结直肠癌预后预测和诊断的产品。
进一步，所述产品包含检测本发明第一方面所述免疫相关标志物组合表达量的试剂；
优选地，所述产品为体外诊断产品；
更优选地，所述体外诊断产品为体外诊断试剂盒；
优选地，所述试剂包括检测所述免疫相关标志物组合mRNA表达量的试剂、和/或检测所述免疫相关标志物组合蛋白表达量的试剂；
更优选地，所述试剂为引物、探针、抗体、抗体片段、和/或亲和性蛋白；
优选地，所述产品还包含总RNA抽提试剂、逆转录试剂、和/或二代测序试剂。
进一步，本发明中所述免疫相关标志物组合表达量的检测可以采用本领域已知的测定方法，包括(但不限于)检测所述免疫相关标志物组合中基因的RNA转录物的量或所述免疫相关标志物组合中基因编码的多肽的量的方法；
优选地，所述基因的RNA转录物可通过本领域已知的方法转化为与其互补的cDNA，通过测定互补cDNA的量可以获得RNA转录物的量。基因的RNA转录物或与其互补的cDNA的量，可以针对样本中总RNA或总cDNA的量或者针对一组管家基因的RNA转录物或与其互补的cDNA的量来标准化；
优选地，所述RNA转录物可以通过例如杂交、扩增或者测序的方法来检测和量化，包括(但不限于)将RNA转录物与探针或者引物杂交的方法，通过基于聚合酶链式反应(PCR)的各种定量PCR技术或测序技术检测RNA转录物或其对应cDNA产物的量的方法。所述定量PCR技术包括(但不限于)荧光定量PCR、实时PCR或半定量PCR技术。所述测序技术包括(但不限于)Sanger测序、二代测序、三代测序和单细胞测序等。
本发明的第四方面提供了一种结直肠癌预后预测的风险评估模型。
进一步，所述风险评估模型包括如下免疫相关标志物组合：CCL11、CCL19、CCL22、CCL28、CXCR5、IDO1、LAG3、TIM4、HSPA1A、HSPA8、HSPA9、NOS2和TGFβ1；
优选地，所述风险评估模型采用如下回归方程计算风险评分：
风险评分＝(-0.0471)*CCL11表达量+0.0139*CCL19表达量+(-0.2407)*CCL22表达量+(-0.0168)*CCL28表达量+0.9842*CXCR5表达量+0.0037*IDO1表达量+0.0617*LAG3表达量+0.3028*TIM4表达量+0.0073*HSPA1A表达量+(-0.0005)*HSPA8表达量+(-0.0097)*HSPA9表达量+(-0.0144)*NOS2表达量+0.0125*TGFβ1表达量；
其中，所述风险评分低于中位数时，为低风险，所述风险评分高于中位数时，为高风险。
本发明的第五方面提供了一种用于结直肠癌预后预测的装置或系统。
进一步，所述装置或系统包括：
(1)数据获取模块，用于获取待测受试者样本中的本发明第一方面所述免疫相关标志物组合表达谱数据；
(2)预测模块，用于将所述数据获取模块得到的基因群表达谱数据作为输入数据提供给训练好的预测模型，所述预测模型被训练基于受试者的免疫相关标志物组合表达谱数据而对所述受试者的预后进行预测；
(3)预测结果获取模块，用于获取所述预测模块中预测模型的输出结果，得到受试者的预后预测结果；
优选地，所述预测模型为Cox回归模型；
更优选地，所述Cox回归模型为LASSO Cox回归模型；
最优选地，所述预测模型为本发明第四方面所述的风险评估模型。
本发明的第六方面提供了一种计算机设备。
进一步，所述计算机设备包括存储器和处理器，所述存储器存储有程序，所述处理器执行所述程序时实现如下方法：
获取待测受试者样本中的本发明第一方面所述免疫相关标志物组合表达谱数据；
将所述免疫相关标志物组合表达谱数据作为输入数据提供给训练好的预测模型；
输出待测受试者的预后预测结果；
优选地，所述预测模型为Cox回归模型；
更优选地，所述Cox回归模型为LASSO Cox回归模型；
最优选地，所述预测模型为本发明第四方面所述的风险评估模型。
进一步，本发明的计算机设备包括(但不限于)任何一种可与用户通过键盘、触摸板或声控设备等方式进行人机交互的个人电脑、服务器等终端。本文中的计算设备还可以包括移动终端，其包括(但不限于)任何一种可与用户通过键盘、触摸板或声控设备等方式进行人机交互的电子设备，例如，平板电脑、智能手机、个人数字助理(Personal DigitalAssistant，PDA)、智能式穿戴式设备等终端。计算设备所处的网络包括(但不限于)互联网、广域网、城域网、局域网、虚拟专用网络(Virtual Private Network，VPN)等。
进一步，本发明的存储器包括非易失性和/或易失性存储器。非易失性存储器可包括只读存储器(ROM)、可编程ROM(PROM)、电可编程ROM(EPROM)、电可擦除可编程ROM(EEPROM)或闪存。其上存储有操作系统的代码。例如，存储器上还存储有代码或指令，通过运行这些代码或指令，可以实现本文中公开的实施例提供的结直肠癌预后预测和诊断的风险评估模型。易失性存储器可包括随机存取存储器(RAM)或者外部高速缓冲存储器。
进一步，本发明的计算机设备可以包括通过系统总线连接的处理器、存储器、外界接口、显示器和输入装置。其中，处理器用于提供计算和控制能力。该计算机设备的显示器可以是液晶显示屏或者电子墨水显示屏，输入装置可以是显示屏上覆盖的触摸层，也可以是例如计算设备外壳上设置的按键、轨迹球或触控板，还可以是外接的键盘、触控板或鼠标等。
所述处理器可以包括一个或者多个微处理器、数字处理器。所述处理器可调用存储器中存储的程序代码以执行相关的功能。所述处理器又称中央处理器(CPU，CentralProcessing Unit)，可以是一块超大规模的集成电路，是运算核心(Core)和控制核心(Control Unit)。
本发明的第七方面提供了一种计算机可读存储介质。
进一步，所述计算机可读存储介质包括存储的计算机程序；
其中，在所述计算机程序运行时控制所述计算机可读存储介质实现本发明第六方面中所述的方法。
此外，本发明还提供了一种本发明第四方面所述的结直肠癌预后预测的风险评估模型的构建方法，所述构建方法包括如下步骤：
(1)候选基因分析：在癌症表达图谱数据库中筛选免疫相关基因；
(2)建立模型：利用LASSO Cox分析步骤(1)获得的免疫相关基因，最终确定组成预后基因标签的基因构建所述模型，所述基因包括CCL11、CCL19、CCL22、CCL28、CXCR5、IDO1、LAG3、TIM4、HSPA1A、HSPA8、HSPA9、NOS2和TGFβ1。
进一步，所述构建方法还包括：验证所述模型的效能，验证方法包括：
基于所述模型及测试集、以及本发明自行收集的结直肠癌实际样本组成的自建数据集中结直肠癌患者样本中如前所述的基因CCL11、CCL19、CCL22、CCL28、CXCR5、IDO1、LAG3、TIM4、HSPA1A、HSPA8、HSPA9、NOS2和TGFβ1的表达量，计算每位患者的风险评分；
基于所述风险评分的中位数，将结直肠癌患者分为高风险组和低风险组，并比较两组患者之间的预后差异。
相对于现有技术，本发明具有的优点和有益效果：
本发明提供了一种新型的用于结直肠癌预后预测和诊断的模型，并且通过结直肠癌患者的多个测试数据集证实了该模型的稳定有效性，该模型为结直肠癌患者的评估提供了可靠的预后预测和诊断标志物，提高了对结直肠癌患者预后预测和诊断的评估预测能力，对具有高风险预后的结直肠癌患者能够有效的识别，并且在临床中能够早期监控和有效干预，以此来降低结直肠癌患者的不良预后发生率及死亡率，改善结直肠癌患者的预后，该模型在临床上应用前景广阔。
附图说明
图1为在TCGA结直肠癌数据集中Kaplan-Meier生存分析结果图，其中，A图：总生存期(OS)，B图：无进展生存期(PFS)，C图：无病生存期(DFS)，D图：疾病特异的生存期(DSS)；
图2为在TCGA结直肠癌数据集中总生存期Cox回归分析结果图，其中，A图：以总生存期对风险评分、病人的临床分期、T、N、M分期、性别及年龄进行单因素Cox回归分析结果图，B图：以总生存期对风险评分、临床分期、性别和年龄进行多因素Cox回归分析结果图；
图3为在TCGA结直肠癌数据集中无进展生存期Cox回归分析结果图，其中，A图：以无进展生存期对风险评分、病人的临床分期、T、N、M分期、性别及年龄进行单因素Cox回归分析结果图，B图：以无进展生存期对风险评分、临床分期、性别和年龄进行多因素Cox回归分析结果图；
图4为在TCGA结直肠癌数据集中ROC曲线分析结果图，其中，A图：风险评分作为结直肠癌生物标志物用于结直肠癌预后诊断的ROC曲线结果图，B图：风险评分作为结直肠癌生物标志物用于结直肠癌1、3、5年预后诊断的ROC曲线结果图；
图5为采用GEO数据集GSE39582对实施例1中建立得到的预测模型进行验证得到的Kaplan-Meier生存分析结果图，其中，A图：GSE39582，总生存期(OS)，B图：GSE39582，无进展生存期(PFS)；
图6为采用GEO数据集GSE37892对实施例1中建立得到的预测模型进行验证得到的Kaplan-Meier生存分析结果图；
图7为在GEO数据集GSE39582中总生存期Cox回归分析结果图，其中，A图：以总生存期对风险评分、病人的临床分期、性别及年龄进行单因素Cox回归分析结果图，B图：以总生存期对风险评分、临床分期、性别和年龄进行多因素Cox回归分析结果图；
图8为在GEO数据集GSE37892中总生存期Cox回归分析结果图，其中，A图：以总生存期对风险评分、病人的临床分期、性别及年龄进行单因素Cox回归分析结果图，B图：以总生存期对风险评分、临床分期、性别和年龄进行多因素Cox回归分析结果图；
图9为在GEO数据集GSE37892中风险评分作为结直肠癌生物标志物用于结直肠癌预后诊断的ROC曲线结果图；
图10为采用年龄、临床分期、风险评分构建得到的用于结直肠癌预后诊断的TCGA总生存期的列线图模型和校正曲线，其中，A图：列线图模型，B图：校正曲线；
图11为列线图模型及临床分期和风险评分的三年、五年总生存期的ROC曲线结果图，其中，A图：三年总生存期，B图：五年总生存期；
图12为采用临床分期、风险评分构建得到的用于结直肠癌预后诊断的TCGA无进展生存期的列线图模型和校正曲线，其中，A图：列线图模型，B图：校正曲线，C图：三年无进展生存期，B图：五年无进展生存期；
图13为采用年龄、性别、临床分期、风险评分构建得到的用于结直肠癌预后诊断的GSE39582总生存期的列线图模型和校正曲线，其中，A图：列线图模型，B图：校正曲线，C图：三年总生存期，B图：五年总生存期；
图14为采用性别、临床分期、风险评分构建得到的用于结直肠癌预后诊断的GSE39582无复发生存期的列线图模型和校正曲线，其中，A图：列线图模型，B图：校正曲线，C图：三年无复发生存期，B图：五年无复发生存期；
图15为本发明构建得到的预测模型对结直肠癌的诊断效能结果图，其中，A图：在TCGA数据集中诊断的ROC曲线结果图，B图：在本发明收集的包含实际样本的自有数据集中诊断的ROC曲线结果图；
图16为对比模型的诊断效能结果图，其中，A图：对比模型1，B图：对比模型2，C图：对比模型3，D图：对比模型4，E图：对比模型5，F图：对比模型6。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解为：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1与结直肠癌相关的分子标志物的筛选、结直肠癌预后预测和诊断的评估模型的建立和验证
1、数据来源
TCGA数据库中结肠腺癌(COAD)和直肠腺癌(READ)的表达及临床数据均从GDC网站下载(https://portal.gdc.cancer.gov/)，合并为结直肠癌数据集TCGA-CRC，在去除正常、重复、无随访信息样本后，共有597例样本用于构建模型和生存分析。另外，使用GSE39582(n＝562)和GSE37892(n＝130)两个基因芯片数据集作为验证集，表达矩阵和临床信息均下载自GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)。
参与癌症免疫循环的基因从TIP网站下载(http://biocc.hrbmu.edu.cn/TIP/)，共收集到178个特征基因，其中174个在TCGA队列中有表达，这些基因被用作候选基因。
2、结直肠癌预后预测和诊断的评估模型的建立
基于上述174个参与癌症免疫循环的候选基因以及TCGA队列的表达矩阵，使用R包“glmnet”进行LASSO-Cox回归分析以克服共线性问题，从候选基因中筛选出对预后贡献最大的基因，组成最佳模型，最终在惩罚参数λ最小值0.032处得到一个由13个基因组成的预后模型，这13个基因分别为：CCL11，CCL19，CCL22，CCL28，CXCR5，IDO1，LAG3，TIM4，HSPA1A，HSPA8，HSPA9，NOS2和TGFβ1，用这13个基因构建一个多因素Cox回归模型，得到每一个基因的回归系数，利用回归系数和基因的表达量，计算得到每个病人的风险评分，具体公式如下：
风险评分＝(-0.0471)*CCL11表达量+0.0139*CCL19表达量+(-0.2407)*CCL22表达量+(-0.0168)*CCL28表达量+0.9842*CXCR5表达量+0.0037*IDO1表达量+0.0617*LAG3表达量+0.3028*TIM4表达量+0.0073*HSPA1A表达量+(-0.0005)*HSPA8表达量+(-0.0097)*HSPA9表达量+(-0.0144)*NOS2表达量+0.0125*TGFβ1表达量。
利用计算得到的风险评分对病人进行分组，其中评分低于中位数的病人为低风险组，高于中位数的病人为高风险组。
3、Kaplan-Meier生存分析
分析和比较高、低风险组病人的总生存期(OS)，无进展生存期(PFS)，无病生存期(DFS)和疾病特异的生存期(DSS)，用R包“survival”绘制Kaplan-Meier生存曲线，并用对数秩检验(Log-rank)进行差异分析，以比较高低风险组间生存期的差异。然后，以病人的总生存期和无进展生存期为响应变量，对病人的风险评分以及病人的临床病理参数进行单因素和多因素Cox回归分析，以分析风险评分是否是独立预后因素。此外，以病人风险评分对存活状态进行ROC曲线分析，以评估用风险评分进行预后诊断的敏感性和特异性。
4、独立数据集验证
在两个独立验证集GSE39582和GSE37892中也用上述筛选得到的13个基因构建多因素Cox回归模型，计算每个病人的风险评分，根据中位数将病人分为高、低风险组，然后进行生存分析。
5、构建列线图模型
根据多因素Cox回归分析的结果，纳入独立预后因子建立列线图模型，预测临床实践中每位患者三年、五年总生存、无进展生存的概率，用ROC曲线评价列线图模型、临床分期和风险评分的预后准确性，并用GSE39582数据集总生存和无复发生存进行验证。
6、实验结果
(1)Kaplan-Meier生存曲线
TCGA数据分析结果显示，与低风险组相比，高风险组结直肠病人具有更短的OS(P<0.0001)，PFS(P<0.0001)，DSS(P<0.0001)和DFS(P＝0.0076)，两组之间差异极其显著，如图1A-图1D所示，这一结果表明了本发明建立的结直肠癌预后预测和诊断的评估模型能够准确区分结直肠癌患者高风险组和低风险组。
(2)Cox回归分析
以总生存期对风险评分、病人的临床分期、T、N、M分期、性别及年龄进行单因素Cox回归分析，结果显示风险评分、临床分期、T、N、M分期及年龄都是结直肠癌的风险因子，如图2A所示。以风险评分、临床分期、性别和年龄进行多因素Cox回归分析，结果显示在校正临床分期、性别和年龄的影响后，风险评分仍然是独立预后因子，如图2B所示。这一结果进一步表明了本发明建立的评估模型是结直肠癌患者的独立风险预后因子。
以无进展生存期进行的单因素及多因素Cox回归分析，结果与以总生存期进行的分析相似，均证明风险评分的独立预后价值，如图3A和3B所示，也即本发明建立的评估模型是结直肠癌患者的独立风险预后因子。
(3)ROC曲线分析
结果显示，风险评分作为结直肠癌预后生物标志物用于预测结直肠癌病人总生存期时的AUC值为0.734，预测结直肠癌1、3、5年总生存期时的AUC分别为0.717，0.722，0.744，如图4A和4B所示，表明了本发明构建的风险评分模型对结直肠癌病人的总生存期及1、3、5年总生存期均具有较高的准确性，进一步证明了该风险评分模型可用于预测结直肠癌病人的生存状态，且具有较高的预后预测准确性。
(4)在独立数据集中的验证
本发明使用两个GEO数据集(GSE39582、GSE37892)对建立的风险评分模型进行了验证，对GSE39582总生存期和无复发生存期的K-M生存曲线显示高风险组结肠癌病人的总生存期(P<0.0001)和无复发生存期(P<0.001)显著短于低风险组病人，如图5A和5B所示，对GSE37892总生存期的分析结果显示高风险组结肠癌病人的总生存期显著短于低风险组病人(P<0.001)，如图6所示，这一结果进一步表明了本发明建立的评估模型能够准确区分结直肠癌患者高风险组和低风险组。
单因素与多因素Cox回归分析证明在两个GEO数据集中风险评分均是独立预后因子，如图7(GSE39582)和图8(GSE37892)所示，这一结果进一步表明本发明建立的评估模型是结直肠癌患者的独立风险预后因子。而ROC分析显示，风险评分作为结直肠癌预后生物标志物用于结直肠癌的预后诊断时的AUC值为0.761，如图9所示，这一结果进一步表明了本发明建立的评估模型具有较高的预后预测准确性。
(5)列线图模型
多因素Cox回归分析时，年龄、临床分期、风险评分是TCGA总生存期的独立预后因子，用这三个独立预后因子构建列线图模型，通过列线图本发明可以得到每个病人三年、五年的总生存概率，综合了独立预后因子的列线图可以很方便的应用于临床，从校正曲线可以看到列线图模型对病人三年总生存期的预测与实际结果的非常一致，结果如图10A和10B所示。ROC分析结果显示，列线图模型预测三年、五年总生存期的AUC分别为0.806和0.807，显著高于临床分期的AUC(0.738和0.698)，以及风险评分的AUC(0.722和0.744)，如图11A和11B所示，表明整合了风险评分和临床分期、年龄的列线图模型具有更好的预后预测能力。TCGA无进展生存期的列线图模型如图12A-12D所示，结果显示，列线图对病人三年、五年的无进展生存期具有较为准确的预测能力，并且列线图模型预测三年、五年无进展生存期的AUC分别为0.764和0.745，显著高于临床分期的AUC(0.721和0.697)，和风险评分的AUC(0.671和0.667)，同样表明整合了风险评分和临床分期的列线图模型具有更好的预后预测能力。
GSE39582的总生存期和无复发生存期列线图模型如图13A-13D和图14A-14D所示，模型对病人三年、五年总生存期和无复发生存期均具有较好的预后准确性，且列线图模型的预后预测能力显著高于临床分期和风险评分。
在临床实践中，临床分期和年龄是病人重要的预后因素，此分析证明整合了风险评分、临床分期和年龄的列线图模型预后预测能力显著提高，证实了本发明所构建的风险模型与现有预后因素整合后能极大提高现有预后因素的预后预测能力，具有重要的应用价值。
实施例2本发明建立的结直肠癌预后预测和诊断的评估模型在结直肠癌患者实际样本中的验证
1、实验方法
(1)TCGA数据集下载
从GDC网站(https://portal.gdc.cancer.gov/)下载TCGA数据库中COAD和READ队列中正常样本的表达数据，共有51例，与597个癌症样本合并，总共得到648个样本。
(2)自建临床数据集
本研究使用了一个新的临床队列，该临床队列中的样本来自于青岛大学附属医院，病人的入选标准为：通过病理和影像确诊为结直肠癌，采用根治性切除，有完整的临床信息，如年龄、性别、肿瘤大小、位置、TNM分期等，无其它恶性肿瘤病史；采集的组织样本用预冷PBS冲洗后放液氮速冻，然后转移至-80℃冰箱中保存。此队列共收集了45对结直肠癌和癌旁样本，其中，癌旁组织距离癌症组织大于5cm。也即本发明所述的自建临床数据集中包含45例结直肠癌样本和45例结直肠癌癌旁样本，共计90例样本。
(3)自建队列13个基因表达水平的检测
采用RT-qPCR的方法来检测13个基因RNA表达水平。首先，利用RNeasy试剂盒(碧云天，上海，R0027)提取组织样本的总RNA，测定RNA浓度，取1μg RNA用DNA酶去除其中的DNA，然后使用SuperScript II逆转录酶(TaKaRa，日本，RR047)将RNA逆转录为cDNA，接着使用SYBR Green试剂盒(TaKaRa，日本，RR820)进行定量PCR反应。以GAPDH的表达为对照计算各基因的相对表达水平。
(4)回归分析
以是否为肿瘤为结局变量对实施例1中经筛选得到的13个基因构建Logistic回归模型，用“survival”包的“predict”函数得到上述构建得到的Logistic回归模型的风险评分，以得到的风险评分对结局变量绘制ROC曲线，得到此回归模型的AUC值。
(5)伦理
本研究涉及的临床样本在获取前已获得病人的知情同意书，本工作已获得青岛大学附属医院伦理委员会的批准，并且在执行过程中遵守1964年以及之后版本的Helsinki宣言。
2、实验结果
TCGA数据集的分析结果如图15A所示，从结果可见此模型的AUC为0.991，说明此模型对结直肠癌具有较好的诊断能力；而自有数据集的分析结果如图15B所示，从结果可见此13个基因构成的回归模型的AUC为1.000，本发明收集的自有数据集证明了本发明实施例1中13个基因构建得到的回归模型具有非常好的诊断效果，当然，此自有数据集仅有45对样本，样本量比较小，限制了此模型的验证能力。综合上述结果可知，本发明实施例1中基于13个基因构成得到的回归模型具有较好的诊断效能。
对比例1本发明建立的结直肠癌预后预测和诊断的评估模型与其他评估模型的性能比较
用癌症免疫循环中其他候选基因替换实施例1中建立得到的模型中的基因，以此13个基因构建一个新的多因素Cox模型，基于此模型得到每个病人的风险评分，建立风险评分对病人生存状态的ROC曲线，比较对比模型与本发明实施例1中建立得到的结直肠癌预后预测和诊断的评估模型的预后预测和诊断效能(AUC值)。用R包“pROC”绘制ROC曲线。
其中，本发明实施例1中建立得到的结直肠癌预后预测和诊断的风险评估模型、对比模型1-对比模型6的包含的基因的详细信息见表1。
表1本发明建立得到的评估模型、对比模型1-对比模型6的详细信息
Figure BDA0003610636080000151
对比模型1：以基因SMC3，CCL4，CXCL5，RAET1G替换本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型中的基因CCL11，CCL22，HSPA1A，NOS2后，得到的同样包含13个基因的结直肠癌风险评估模型，ROC分析结果显示此对比模型1的AUC值为0.642，如图16A所示，显著低于本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型的AUC值(0.734)；
对比模型2：以基因SMC3，CCL4，CXCL5，TNFSF9，RAET1G替换本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型中的基因CCL11，CCL22，HSPA1A，NOS2，HSPA8后，得到的同样包含13个基因的结直肠癌风险评估模型，ROC分析结果显示此对比模型2的AUC值为0.631，如图16B所示，同样显著低于本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型的AUC值(0.734)；
对比模型3：以基因SMC3，CCL4，CXCL5，HSPA5替换本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型中的基因CCL11，CCL22，HSPA1A，NOS2后，得到的同样包含13个基因的结直肠癌风险评估模型，ROC分析结果显示此对比模型的AUC值为0.643，如图16C所示，同样显著低于本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型的AUC值(0.734)；
对比模型4：以基因SMC3，CCL4，CXCL5，HSPA5，HMGB1替换本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型中的基因CCL11，CCL22，HSPA1A，NOS2，HSPA8后，得到的同样包含13个基因的结直肠癌风险评估模型，ROC分析结果显示此对比模型的AUC值为0.638，如图16D所示，同样显著低于本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型的AUC值(0.734)；
对比模型5：以基因HMGB1，CCL4，CXCL5，HSPA5替换本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型中的基因CCL11，CCL22，HSPA1A，NOS2后，得到的同样包含13个基因的结直肠癌风险评估模型，ROC分析结果显示此对比模型的AUC值为0.647，如图16E所示，同样显著低于本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型的AUC值(0.734)；
对比模型6：以基因SMC3，CCL4，CXCL5，HSPA5，RAET1G替换本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型中的基因CCL11，CCL22，HSPA1A，NOS2，HSPA8后，得到的同样包含13个基因的结直肠癌风险评估模型，ROC分析结果显示此对比模型的AUC值为0.631，如图16F所示，同样显著低于本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型的AUC值(0.734)；
以上结果显示本发明实施例1中构建得到的风险预测评分模型的预后预测和诊断效能显著优于对比模型1-对比模型6，具有较好的预后预测和诊断的能力。表明了并不是参与癌症-免疫循环的基因的任意组合得到的预测模型都可以准确用于结直肠癌的预后预测和诊断中，构建得到的预测模型是否能够准确用于结直肠癌的预后预测和诊断中这一结果是不可预期的。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (21)

1.一种用于结直肠癌预后预测和诊断的免疫相关标志物组合，其特征在于，所述免疫相关标志物组合为：CCL11、CCL19、CCL22、CCL28、CXCR5、IDO1、LAG3、TIM4、HSPA1A、HSPA8、HSPA9、NOS2和TGFβ1，所述免疫相关标志物组合来源于结直肠癌患者的组织样本。
2.检测样本中权利要求1所述免疫相关标志物组合表达量的试剂在制备用于结直肠癌预后预测和诊断的产品中的应用，其特征在于，所述样本来源于结直肠癌患者的组织样本。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂包括通过核酸测序技术、核酸杂交技术、色谱技术、质谱技术、数字成像技术、蛋白免疫技术、染料技术、和/或二代测序技术检测样本中所述免疫相关标志物组合表达量的试剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂包括检测所述免疫相关标志物组合mRNA表达量的试剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述试剂为检测与所述免疫相关标志物组合转录的mRNA互补的cDNA的水平的试剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述试剂为引物或探针。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂包括检测所述免疫相关标志物组合蛋白表达量的试剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述试剂为检测所述免疫相关标志物组合编码的多肽或蛋白的水平的试剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述试剂为亲和性蛋白。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述亲和性蛋白为抗体或抗体片段。
11.一种用于结直肠癌预后预测和诊断的产品，其特征在于，所述产品包含检测权利要求1所述免疫相关标志物组合表达量的试剂。
12.根据权利要求11所述的产品，其特征在于，所述产品为体外诊断产品。
13.根据权利要求12所述的产品，其特征在于，所述体外诊断产品为体外诊断试剂盒。
14.根据权利要求11所述的产品，其特征在于，所述试剂包括检测所述免疫相关标志物组合mRNA表达量的试剂、和/或检测所述免疫相关标志物组合蛋白表达量的试剂。
15.根据权利要求14所述的产品，其特征在于，所述试剂为引物、探针、和/或亲和性蛋白。
16.根据权利要求15所述的产品，其特征在于，所述亲和性蛋白为抗体或抗体片段。
17.根据权利要求11所述的产品，其特征在于，所述产品还包含总RNA抽提试剂、逆转录试剂、和/或二代测序试剂。
18.一种结直肠癌预后预测的风险评估模型，其特征在于，所述风险评估模型中涉及到的免疫相关标志物组合为：CCL11、CCL19、CCL22、CCL28、CXCR5、IDO1、LAG3、TIM4、HSPA1A、HSPA8、HSPA9、NOS2和TGFβ1，所述免疫相关标志物组合来源于结直肠癌患者的组织样本；
所述风险评估模型采用如下回归方程计算风险评分：
风险评分=(-0.0471)*CCL11表达量+0.0139*CCL19表达量+(-0.2407)*CCL22表达量+(-0.0168)*CCL28表达量+0.9842*CXCR5表达量+0.0037*IDO1表达量+0.0617*LAG3表达量+0.3028*TIM4表达量+0.0073*HSPA1A表达量+(-0.0005)*HSPA8表达量+(-0.0097)*HSPA9表达量+(-0.0144)*NOS2表达量+0.0125*TGFβ1表达量；
其中，所述风险评分低于中位数时，为低风险，所述风险评分高于中位数时，为高风险。
19.一种用于结直肠癌预后预测的装置或系统，其特征在于，所述装置或系统包括：
(1) 数据获取模块，用于获取待测受试者样本中的权利要求1所述免疫相关标志物组合表达谱数据，所述样本来源于结直肠癌患者的组织样本；
(2) 预测模块，用于将所述数据获取模块得到的免疫相关标志物组合表达谱数据作为输入数据提供给训练好的预测模型，所述预测模型被训练基于受试者的免疫相关标志物组合表达谱数据而对所述受试者的预后进行预测；
(3) 预测结果获取模块，用于获取所述预测模块中预测模型的输出结果，得到受试者的预后预测结果；
所述预测模型为Cox回归模型；
所述Cox回归模型为LASSO Cox回归模型；
所述预测模型为权利要求18所述的风险评估模型。
20.一种计算机设备，其特征在于，所述计算机设备包括存储器和处理器，所述存储器存储有程序，所述处理器执行所述程序时实现如下方法：
获取待测受试者样本中的权利要求1所述免疫相关标志物组合表达谱数据，所述免疫相关标志物组合来源于结直肠癌患者的组织样本；
将所述免疫相关标志物组合表达谱数据作为输入数据提供给训练好的预测模型；
输出待测受试者的预后预测结果；
所述预测模型为Cox回归模型；
所述Cox回归模型为LASSO Cox回归模型；
所述预测模型为权利要求18所述的风险评估模型。
21.一种计算机可读存储介质，其特征在于，所述计算机可读存储介质包括存储的计算机程序；
其中，在所述计算机程序运行时控制所述计算机可读存储介质实现权利要求20中所述的方法。
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