CN109486948A - 一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法 - Google Patents

一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109486948A
CN109486948A CN201811200272.0A CN201811200272A CN109486948A CN 109486948 A CN109486948 A CN 109486948A CN 201811200272 A CN201811200272 A CN 201811200272A CN 109486948 A CN109486948 A CN 109486948A
Authority
CN
China
Prior art keywords
colorectal cancer
prognosis
marker
polymolecular
prediction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811200272.0A
Other languages
English (en)
Inventor
孙杰
赵恒强
林舒婷
周猛
苏建忠
徐良德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wenzhou Medical University
Original Assignee
Wenzhou Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wenzhou Medical University filed Critical Wenzhou Medical University
Priority to CN201811200272.0A priority Critical patent/CN109486948A/zh
Publication of CN109486948A publication Critical patent/CN109486948A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法，本发明从多中心多个癌症大样本数据集中同时筛选预后预测标志物，并对该多分子标志物的预测效果在3个独立的数据集进行了验证和全面评估，以上的方法和策略的应用保证了本发明在结直肠癌患者预后的判断中的可靠性，该多分子标志物组合不会受到实验的批次效应或者检测平台差异的影响，保证了本发明在结直肠癌患者预后的判断中的稳定性；该多分子标志物组合在使用前不需要进行多样本间的数据标准化处理，使用方便，保证了本发明在结直肠癌患者预后的判断中的临床可操作性。

Description

一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及 其装置与评价方法
技术领域
本发明涉及医学基因组学和肿瘤学领域技术领域，特别涉及一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法。
背景技术
结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,随着经济的发展和饮食习惯的变化,结直肠癌的发病率逐年升高,死亡率位于中国癌症相关死亡的第5位。在全球范围内，结直肠癌在男性恶性肿瘤死亡顺位中排第4位，女性中排第3位。发展中国家的结直肠癌死亡率较高(约占52％的结直肠癌死亡病例)，说明这些地区结直肠癌的生存率很低。全球每年有120万新确诊的病例,并且有超过60万名患者死于结直肠癌。结直肠癌发病率在50岁以下年龄段较低,但会随着年龄的增大而增加。发达国家的结直肠癌发病中位年龄为70岁，该病在欧洲、北美和大洋洲较为多发,而在南亚、中亚及非洲则比较少见。目前临床常用的治疗方式是根治性肿瘤切除术。然而,据相关报道,结肠癌根治术后,患者5年生存率只在50％至60％左右。对于手术、化疗、放疗等治疗方式,大约75％的结直肠癌患者在早期阶段被确诊,可以实行手术或/和化疗,还有一部分患者确诊时已经处于不能手术的晚期阶段，只能接受化疗或放疗。因此干预结直肠癌不良的自然预后，改善不良的治疗预后，提高医疗水平，提高生活质量，延长患者的生存期是结直肠癌精准医学领域中的一个迫切需要解决的问题。而实现个体化精准诊治的主要依据是结直肠癌的异质性。临床常用的病理分期为预测结直肠癌患者的预后及指导治疗提供了良好的依据，但它们都是以肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移为基础的。大量研究已经发现结直肠癌的发生发展以及患者预后的异质性往往受到多基因和环境因素的协同作用。临床发现同一分期的患者实行同一方案治疗效果不同，预后不同。因此仅凭医生根据病人的临床特征和临床经验，并没有考虑患者的分子异质性，难以准确判断病人预后。随着分子生物学以及高通量测序技术的发展，分子标志物已经成为肿瘤预后研究的热点，筛选与结直肠癌患者生存相关的分子标志物，对结直肠癌的早期诊断、预后评估以及药物靶点的选择均有着重要意义。
目前虽然有一些研究已经提出了一些结直肠癌预后的分子标志物，这些研究主要基于单个数据集、单个技术平台或者小样本数据集，因此所建立的癌症预后模型通常过分依赖于样本所在平台的技术特点，具有一定程度的偏性，往往会产生过拟合现象，难以获得鲁棒性较强的分子标志物，因此无法在不同平台数据中对结直肠癌患者的预后进行准确预测。同时已有分子标记物组合往往包括数目较多的基因，并且不同分子标记物组合之间的重复率较小，不适合临床上的应用检测。最后已有分子标记物组合往往基于训练集的线性打分模型，并且设置打分阈值，然而该打分模型应用于独立数据集时需要对数据集进行数据标准化，无法进行对单个病人进行个体化的风险预测。因此以往发现的分子标记物组合对结直肠癌预后的预测和评价比较片面，敏感性和特异性常不够理想。而随着高通量基因表达检测技术的发展以及生物信息研究的不断深入，多数据的整合分析成为了癌症预后的一大优势，因此通过利用已有的转录组学和临床特征大数据对预后基因进行筛选，并从生物学功能驱动的角度筛选分子标志物，以矫正由计算带来的假阳性结果，更能够客观的找出稳定的、鲁棒的、适用性广泛的标志物，并利用新颖的数学方法构建个体化的预后风险模型，能够为单个结直肠癌患者提供更为有效和准确的疾病发展预后评价指标,从而有助于临床医生制定个性化治疗方案，监测化疗疗效及判断预后，提高结直肠癌患者的生存率。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法，本发明所提供的多分子标志物组合对于结直肠癌患者的预后预测具有较高的灵敏度和特异性，可作为新型分子标志物用于指导干预结直肠癌患者的不良自然预后、改善不良的治疗预后。
本发明采用的技术解决方案是：一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物，其特征在于，所述的多分子标志物包括风险比小于1的结直肠癌发生过程中的保护因素分子标志物和风险比大于1的结直肠癌发生过程中的危险因素分子标志物，所述的保护因素分子标志物包括18个标志物基因CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11，所述的危险因素分子标志物包括28个标志物基因CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8,TJP1,PTTG1IP,DLG5。
一种多分子标志物个性化预测结直肠癌病人预后风险评价装置，所述的装置包括预测结直肠癌病人预后的风险评价打分模型，所述的评价打分模型的公式如下：
PrognosticScore(S)＝ssES(Ggood，S)-ssES(Gpoor，S)；
其中，G为预后分子标志物集合，Ggood为保护因素分子标志物集合，Gpoor为危险因素分子标志物集合，S为任意一个给定的单个样本，i为指定位置，r(gj)为表达值由高到低排序并标准化之后所获得的次序，w为排序权重值，该值设为3；N为单个样本所检测到的基因总个数，NG为预后分子标志物的总个数。
一种采用预测结直肠癌预后的多分子标志物的直肠癌病人预后的风险评价方法，包括以下步骤：
(1)获取带有生存时间和生存状态等临床信息的结直肠癌基因表达谱数据，其中包括9套结直肠癌病人基因芯片数据，一套结直肠癌病人RNA-seq表达数据；
(2)将获得的数据中含有全面生存时间的数据集作为训练集，分别利用单Cox和多Cox回归分析筛选与全面生存时间有显著关联的基因；
(3)将获得的表达数据上识别到的与全面生存时间有显著关联的基因进行meta分析，选择p值小于0.001的69个基因作为候选预后相关分子标记物；
(4)将获得的69个结直肠癌候选预后分子标志物进行功能富集分析，筛选出显著富集在GO功能语义中生物学过程相关的语义条目上的候选分子标志物，作为最终的结直肠癌预后分子标志物，共46个基因；
(5)将获得的46个最终的结直肠癌预后分子标志物分为18个风险比小于1的结直肠癌发生过程中的保护因素分子标志物基因CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11和28个风险比大于1的结直肠癌发生过程中的危险因素分子标志物基因CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8,TJP1,PTTG1IP,DLG5；
(6)将上述步骤(5)的多分子标志物进行整合，利用ssGSEA算法构建了可以应用于个性化预测结直肠癌病人预后的风险打分模型。所述的评价模型的公式如下：
Prognostic Score(S)＝ssES(Ggood，S)-ssES(Gpoor，S)；
其中，G为预后分子标志物集合，Ggood为保护因素分子标志物集合，Gpoor为危险因素分子标志物集合，S为任意一个给定的单个样本，i为指定位置，r(gj)为表达值由高到低排序并标准化之后所获得的次序，w为排序权重值，该值设为3；N为单个样本所检测到的基因总个数，NG为预后分子标志物的总个数；
(7)将这46个多分子标志物的表达水平进行整合建立可临床应用的结直肠癌患者预后的预测打分模型，以训练集风险得分的中位值作为分界值，将病人分为生存结果好和生存结果差，若Prognostic Score<中位值,揭示该病人的预后生存结果较差；若Prognostic Score>中位值,揭示该病人预后生存较好。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法，本发明从多中心多个癌症大样本数据集中同时筛选预后预测标志物，并对该多分子标志物的预测效果在3个独立的数据集进行了验证和全面评估，以上的方法和策略的应用保证了本发明在结直肠癌患者预后的判断中的可靠性，该多分子标志物组合不会受到实验的批次效应或者检测平台差异的影响，保证了本发明在结直肠癌患者预后的判断中的稳定性；该多分子标志物组合在使用前不需要进行多样本间的数据标准化处理，使用方便，保证了本发明在结直肠癌患者预后的判断中的临床可操作性，能够为单个结直肠癌患者提供更为有效和准确的疾病发展预后评价指标,从而有助于临床医生制定个性化治疗方案，监测化疗疗效及判断预后，提高结直肠癌患者的生存率。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明内容，用具体实施例说明如下，具体实施例不限定本发明内容范围。
一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物，所述的多分子标志物包括风险比小于1的结直肠癌发生过程中的保护因素分子标志物和风险比大于1的结直肠癌发生过程中的危险因素分子标志物，所述的保护因素分子标志物包括18个标志物基因CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11，所述的危险因素分子标志物包括28个标志物基因CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8,TJP1,PTTG1IP,DLG5。
一种多分子标志物个性化预测结直肠癌病人预后风险评价装置，所述的装置包括预测结直肠癌病人预后的风险评价打分模型，所述的评价打分模型的公式如下：
PrognosticScore(S)＝ssES(Ggood，S)-ssES(Gpoor，S)；
其中，G为预后分子标志物集合，Ggood为保护因素分子标志物集合，Gpoor为危险因素分子标志物集合，s为任意一个给定的单个样本，i为指定位置，r(gj)为表达值由高到低排序并标准化之后所获得的次序，w为排序权重值，该值设为3；N为单个样本所检测到的基因总个数，NG为预后分子标志物的总个数。
一种采用预测结直肠癌预后的多分子标志物的直肠癌病人预后的风险评价方法，包括以下步骤：
1)从公共数据库GEO和TCGA中获取带有生存时间和生存状态等临床信息的结直肠癌基因表达谱数据，其中包括9套结直肠癌病人基因芯片数据，一套结直肠癌病人RNA-seq表达数据。
2)将上述步骤1)获得的HG-U133_Plus_2平台中有全面生存时间的7套数据集作为训练集(GSE39582，GSE17536，GSE72970，GSE38832，GSE39084，GSE29621，GSE17537)，分别利用单Cox和多Cox回归分析筛选与全面生存时间有显著关联的基因。
3)将上述步骤2)获得的7套表达数据上识别到的与全面生存时间有显著关联的基因进行meta分析，选择p值小于0.001的69个基因作为候选预后相关分子标记物。
4)将上述步骤3)获得的结直肠癌候选预后分子标志物进行功能富集分析，使用clusterProfiler软件包筛选出显著富集在GO功能语义中生物学过程相关的语义条目上的候选分子标志物，作为最终的结直肠癌预后分子标志物，共46个基因。
5)上述步骤4)的多分子标志物中，18个标志物基因(CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11)是风险比(hazard ratio,HR)小于1的，它们是结直肠癌的发生过程中的保护因子；而另外28个标志物基因(CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8,TJP1,PTTG1IP,DLG5)的风险比大于1，它们是结直肠癌的发生过程中的危险因子。
6)将上述步骤4)的多分子标志物进行整合，利用ssGSEA算法构建了可以应用于个性化预测结直肠癌病人预后的风险打分模型。所述的评价模型的公式如下：
PrognosticScore(S)＝ssES(Ggood，S)-ssES(Gpoor，S)
其中，G为预后分子标志物集合，Ggood为保护因素分子标志物集合，Gpoor为危险因素分子标志物集合，S为任意一个给定的单个样本，i为指定位置，r(gj)为表达值由高到低排序并标准化之后所获得的次序，w为排序权重值，该值设为3；N为单个样本所检测到的基因总个数，NG为预后分子标志物的总个数。
7)通过上述步骤6)将这46个多分子标志物的表达水平进行整合建立可临床应用的结直肠癌患者预后的预测打分模型，以训练集风险得分的中位值作为分界值，将病人分为生存结果好和生存结果差，若Prognostic Score<中位值,揭示该病人的预后生存结果较差；若Prognostic Score>中位值,揭示该病人预后生存较好。
8)将上述步骤4)的多分子标志物组合及其风险打分模型分别应用于三个独立的不同平台的结直肠癌病人数据集(TCGA，GSE14333，GSE33113)中，该多分子标志物组合及其风险打分模型均能够很好的将高低风险的癌症病人进行显著地区分。
本发明首次发现一种基于功能驱动的新的多分子标志物组合，该多分子标志物组合能对结直肠癌患者的预后进行预测。相对于现有技术，该多分子标志物组合的优越性在于：
第一，本发明从多中心多个癌症大样本数据集中同时筛选预后预测标志物，并对该多分子标志物的预测效果在3个独立的数据集进行了验证和全面评估，以上的方法和策略的应用保证了本发明在结直肠癌患者预后的判断中的可靠性。
第二，该多分子标志物组合不会受到实验的批次效应或者检测平台差异的影响，保证了本发明在结直肠癌患者预后的判断中的稳定性。
第三，该多分子标志物组合在使用前不需要进行多样本间的数据标准化处理，使用方便，保证了本发明在结直肠癌患者预后的判断中的临床可操作性。
各位技术人员须知：虽然本发明已按照上述具体实施方式做了描述，但是本发明的发明思想并不仅限于此发明，任何运用本发明思想的改装，都将纳入本专利专利权保护范围内。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物，其特征在于，所述的多分子标志物包括风险比小于1的结直肠癌发生过程中的保护因素分子标志物和风险比大于1的结直肠癌发生过程中的危险因素分子标志物，所述的保护因素分子标志物包括18个标志物基因CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11，所述的危险因素分子标志物包括28个标志物基因CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8,TJP1,PTTG1IP,DLG5。
2.一种采用权利要求1所述的多分子标志物个性化预测结直肠癌病人预后风险评价装置，其特征在于，所述的装置包括预测结直肠癌病人预后的风险评价打分模型，所述的评价打分模型的公式如下：
Prognostic Score(S)＝ssES(Ggood，S)-ssEE(Gpoor，S)；
其中，G为预后分子标志物集合，Ggood为保护因素分子标志物集合，Gpoor为危险因素分子标志物集合，S为任意一个给定的单个样本，i为指定位置，r(gj)为表达值由高到低排序并标准化之后所获得的次序，w为排序权重值，该值设为3；N为单个样本所检测到的基因总个数，NG为预后分子标志物的总个数。
3.一种采用权利要1所述的预测结直肠癌预后的多分子标志物的直肠癌病人预后的风险评价方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)获取带有生存时间和生存状态等临床信息的结直肠癌基因表达谱数据，其中包括9套结直肠癌病人基因芯片数据，一套结直肠癌病人RNA-seq表达数据；
(2)将获得的数据中含有全面生存时间的数据集作为训练集，分别利用单Cox和多Cox回归分析筛选与全面生存时间有显著关联的基因；
(3)将获得的表达数据上识别到的与全面生存时间有显著关联的基因进行meta分析，选择p值小于0.001的69个基因作为候选预后相关分子标记物；
(4)将获得的69个结直肠癌候选预后分子标志物进行功能富集分析，筛选出显著富集在GO功能语义中生物学过程相关的语义条目上的候选分子标志物，作为最终的结直肠癌预后分子标志物，共46个基因；
(5)将获得的46个最终的结直肠癌预后分子标志物分为18个风险比小于1的结直肠癌发生过程中的保护因素分子标志物基因CEBPA,KLHDC3,FITM2,GALM,CYP1A1,ANKS4B,IL12A,CC2D1A,ZC4H2,PRLR,VANGL2,NDRG2,CCL22,GORASP1,ST6GAL1,TRAF1,L3MBTL4,ARHGEF11和28个风险比大于1的结直肠癌发生过程中的危险因素分子标志物基因CDKN2A,NDRG1,FAM3C,CHD2,FZD10,DSG3,ACSL4,FOXD1,FLT1,KLK5,WSB1,MYOF,KRT6C,GRB10,ANXA2,HOXC6,ITGA3,KRT6A,KRT6B,MARK3,MSH4,GULP1,KLK7,KLK6,ANXA8,TJP1,PTTG1IP,DLG5；
(6)将上述步骤(5)的多分子标志物进行整合，利用ssGSEA算法构建了可以应用于个性化预测结直肠癌病人预后的风险打分模型。所述的评价模型的公式如下：
Prognostic Score(S)＝ssES(Ggood，S)-ssES(Gpoor，S)；
其中，G为预后分子标志物集合，Ggood为保护因素分子标志物集合，Gpoor为危险因素分子标志物集合，S为任意一个给定的单个样本，i为指定位置，r(gj)为表达值由高到低排序并标准化之后所获得的次序，w为排序权重值，该值设为3；N为单个样本所检测到的基因总个数，NG为预后分子标志物的总个数；
(7)将这46个多分子标志物的表达水平进行整合建立可临床应用的结直肠癌患者预后的预测打分模型，以训练集风险得分的中位值作为分界值，将病人分为生存结果好和生存结果差，若Prognostic Score＜中位值，揭示该病人的预后生存结果较差；若PrognosticScore＞中位值，揭示该病人预后生存较好。
CN201811200272.0A 2018-10-16 2018-10-16 一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法 Pending CN109486948A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811200272.0A CN109486948A (zh) 2018-10-16 2018-10-16 一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811200272.0A CN109486948A (zh) 2018-10-16 2018-10-16 一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109486948A true CN109486948A (zh) 2019-03-19

Family

ID=65690337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811200272.0A Pending CN109486948A (zh) 2018-10-16 2018-10-16 一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109486948A (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110187107A (zh) * 2019-04-26 2019-08-30 温州医科大学 一种基于肿瘤组织浸润免疫细胞特征建立的结直肠癌预后评估装置及方法
CN111785327A (zh) * 2019-04-04 2020-10-16 苏州扇贝生物科技有限公司 一种isomiR分子标志物的筛选方法及装置
CN112029860A (zh) * 2020-09-03 2020-12-04 首都医科大学 与直肠癌预后相关的标志分子以及检测试剂盒
CN113462775A (zh) * 2021-06-21 2021-10-01 华中农业大学 用于结直肠癌预后评估的基因标志物
CN113466458A (zh) * 2021-06-29 2021-10-01 复旦大学附属中山医院 Gpx4、nox1和acsl4在结直肠癌预后评价上的应用
CN113881771A (zh) * 2021-09-10 2022-01-04 首都医科大学 与结直肠癌预后相关的标志分子
CN114150060A (zh) * 2021-10-18 2022-03-08 中国人民解放军总医院第一医学中心 一种用于诊断消化系统肿瘤的分子标志物及试剂盒
CN114594259A (zh) * 2022-04-22 2022-06-07 北京易科拜德科技有限公司 一种新型的用于结直肠癌预后预测和诊断的模型及其应用
CN115678994A (zh) * 2022-01-27 2023-02-03 上海爱谱蒂康生物科技有限公司 一种生物标志物组合、含其的试剂及其应用
CN117219158A (zh) * 2022-12-02 2023-12-12 上海爱谱蒂康生物科技有限公司 一种肠癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090275057A1 (en) * 2006-03-31 2009-11-05 Linke Steven P Diagnostic markers predictive of outcomes in colorectal cancer treatment and progression and methods of use thereof
CN101971033A (zh) * 2007-06-04 2011-02-09 戴诺普雷克斯公司 用于结直肠癌的生物标志物组合
CN104755935A (zh) * 2012-08-13 2015-07-01 雅培日本有限公司 癌症的预后和诊断方法
CN107463798A (zh) * 2017-08-02 2017-12-12 南京高新生物医药公共服务平台有限公司 预测结肠腺癌预后的12‑基因表达分类器及其构建方法
CN108085382A (zh) * 2017-12-14 2018-05-29 中国中医科学院中药研究所 通过多个miRNA的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的系统

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090275057A1 (en) * 2006-03-31 2009-11-05 Linke Steven P Diagnostic markers predictive of outcomes in colorectal cancer treatment and progression and methods of use thereof
CN101971033A (zh) * 2007-06-04 2011-02-09 戴诺普雷克斯公司 用于结直肠癌的生物标志物组合
CN104755935A (zh) * 2012-08-13 2015-07-01 雅培日本有限公司 癌症的预后和诊断方法
CN107463798A (zh) * 2017-08-02 2017-12-12 南京高新生物医药公共服务平台有限公司 预测结肠腺癌预后的12‑基因表达分类器及其构建方法
CN108085382A (zh) * 2017-12-14 2018-05-29 中国中医科学院中药研究所 通过多个miRNA的表达量确定雷公藤多苷片治疗类风湿性关节炎的个体有效性的系统

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARAVIND SUBRAMANIAN,ET AL: "Gene set enrichment analysis: A knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles", 《PNAS》 *
JIE SUN,ET AL: "Integrative analysis from multi‐centre studies identifies a function‐derived personalized multi‐gene signature of outcome in colorectal cancer", 《J CELL MOL MED》 *
WEI-CHUAN SHANGKUAN,ET AL: "Risk analysis of colorectal cancer incidence by gene expression analysis", 《PEERJ》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111785327A (zh) * 2019-04-04 2020-10-16 苏州扇贝生物科技有限公司 一种isomiR分子标志物的筛选方法及装置
CN110187107A (zh) * 2019-04-26 2019-08-30 温州医科大学 一种基于肿瘤组织浸润免疫细胞特征建立的结直肠癌预后评估装置及方法
CN112029860A (zh) * 2020-09-03 2020-12-04 首都医科大学 与直肠癌预后相关的标志分子以及检测试剂盒
CN113462775A (zh) * 2021-06-21 2021-10-01 华中农业大学 用于结直肠癌预后评估的基因标志物
CN113466458A (zh) * 2021-06-29 2021-10-01 复旦大学附属中山医院 Gpx4、nox1和acsl4在结直肠癌预后评价上的应用
CN113881771A (zh) * 2021-09-10 2022-01-04 首都医科大学 与结直肠癌预后相关的标志分子
CN114150060A (zh) * 2021-10-18 2022-03-08 中国人民解放军总医院第一医学中心 一种用于诊断消化系统肿瘤的分子标志物及试剂盒
CN115678994A (zh) * 2022-01-27 2023-02-03 上海爱谱蒂康生物科技有限公司 一种生物标志物组合、含其的试剂及其应用
CN114594259A (zh) * 2022-04-22 2022-06-07 北京易科拜德科技有限公司 一种新型的用于结直肠癌预后预测和诊断的模型及其应用
CN114594259B (zh) * 2022-04-22 2022-09-13 北京易科拜德科技有限公司 一种新型的用于结直肠癌预后预测和诊断的模型及其应用
CN117219158A (zh) * 2022-12-02 2023-12-12 上海爱谱蒂康生物科技有限公司 一种肠癌个性化治疗决策方法、系统及含其的存储介质

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109486948A (zh) 一种功能驱动的个体化预测结直肠癌预后的多分子标志物及其装置与评价方法
Ozawa et al. A microRNA signature associated with metastasis of T1 colorectal cancers to lymph nodes
Sinicrope et al. Molecular markers identify subtypes of stage III colon cancer associated with patient outcomes
Rimbert et al. Association between clinicopathological characteristics and RAS mutation in colorectal cancer
Wang et al. Identification and validation of a prognostic 9-genes expression signature for gastric cancer
Geertsen et al. Circulating tumor DNA in patients with renal cell carcinoma. A systematic review of the literature
CN106676178A (zh) 一种评估肿瘤异质性的方法及系统
CN109616198A (zh) 仅用于肝癌单一癌种筛查的特异甲基化检测位点组合的选取方法
Xiao et al. A ferroptosis-related lncRNAs signature predicts prognosis and therapeutic response of gastric cancer
Zhou et al. Development and validation of a prognostic signature for malignant pleural mesothelioma
Wang et al. Prognostic significance of age related genes in patients with lower grade glioma
CN104293910B (zh) 一组评估乳腺癌分子分型基因群及其检测试剂盒
CN113544288A (zh) 用于预测肝癌复发的dna甲基化标志物及其用途
CN107326065A (zh) 一种基因标识物的筛选方法及其应用
Zhang et al. Hallmark guided identification and characterization of a novel immune-relevant signature for prognostication of recurrence in stage I–III lung adenocarcinoma
Dacic et al. Genomic staging of multifocal lung squamous cell carcinomas is independent of the comprehensive morphologic assessment
Yin et al. DNA methylation subtypes for ovarian cancer prognosis
Stadler et al. Review of gene-expression profiling and its clinical use in breast cancer
CN109686414A (zh) 仅用于肝癌筛查的特异甲基化检测位点组合的选取方法
Eckel-Passow et al. Assessing the clinical use of clear cell renal cell carcinoma molecular subtypes identified by RNA expression analysis
Kittler et al. Grade progression in urothelial carcinoma can occur with high or low mutational homology: a first-step toward tumor-specific care in initial low-grade bladder cancer
EP3347492B1 (en) Methods for diagnosis of cancer
Zheng et al. A prognostic predictive model constituted with gene mutations of APC, BRCA2, CDH1, SMO, and TSC2 in colorectal cancer
Guo et al. A novel promoter CpG-based signature for long-term survival prediction of breast cancer patients
Ma et al. Novel applications of next-generation sequencing in breast cancer research

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190319