CN113230414B - 一种用于精准靶向肺肿瘤细胞的生物纳米递药系统及其制备方法、应用 - Google Patents

一种用于精准靶向肺肿瘤细胞的生物纳米递药系统及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种用于精准靶向肺肿瘤细胞的生物纳米递药系统及其制备方法、应用。所述生物纳米递药系统以肺肿瘤细胞外泌体作为载体，负载抗癌药物，采用电穿孔的方式进行负载。本发明采用生物来源的外泌体作为运载体将药物精准运送至肿瘤部位，负载吉非替尼(Gefitinib)的包封率为20.8%，载药量为0.0553μg/μg，外泌体载药系统表现出pH响应药物释放，可以在肿瘤部位释放大量药物，减轻对正常细胞的损伤。本发明结合了外泌体的靶向性，体内稳定性，生物相容性高，控释缓释等特点，适合运载抗癌药物，在生物医药领域具有广泛的应用前景。

Description

一种用于精准靶向肺肿瘤细胞的生物纳米递药系统及其制备 方法、应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种用于精准靶向肺肿瘤细胞的生物纳米递药系统及其制备方法、应用，是由肺肿瘤细胞外泌体组成，借助于其运载能力以及靶向性运载抗癌药物。
背景技术
恶性肿瘤目前仍是威胁人类健康及生命的重大疾病，其临床主要治疗方法之一是化学药物治疗。然而，全身输送化学药物往往给病人带来极大的毒副作用，且小分子药物在体内易被清除，从而削弱治疗效果。为了克服这些弊端，将化学药物用纳米材料进行包裹并制成肿瘤靶向制剂逐渐成为研究热点。然而，目前所研发出的纳米载体仍旧存在诸多缺陷，如生物相容性低、具有潜在免疫原性等问题。目前肿瘤的药物治疗仍不理想，其主要原因之一就是药物对病灶的选择性低，如果将抗癌药物与运载药物的特殊载体相联而制成前药，使该药到达特定的病灶，则可以显著提高抗癌疗效。基于纳米材料的药物载体由于具有较高的药物载药量和包封率、以及控制释放等优点，在生物医学领域有广泛的应用前景。
外泌体是一种天然的纳米级别囊泡，它广泛存在于哺乳动物的体液中。研究发现，发现外泌体可以自发携带一些生物分子如蛋白质、核酸和脂质等，并具有将这些物质运送至受体细胞的功能。外泌体由于来源广泛，纳米尺度合适、细胞摄取效率高，血液循环稳定性强，免疫原性低，具有一定天然的靶向性，载药方式多样，易于冻存、运输、定量和移植等优势，被认为具有作为药物递送载体的潜力。
吉非替尼作为第一代选择性的EGFR-TKI， 可通过抑制酪氨酸激酶的活性，阻止癌细胞的生长、 转移和新血管的生成来阻止癌细胞的增殖、生长和存活信号转导途径，促进癌细胞的凋亡，具有广泛的临床抗肿瘤应用。主要的药物不良反应是胃肠道反应和皮肤反应，其中痤疮样皮疹是吉非替尼最常见的皮肤不良反应， 表现为皮肤干燥、 瘙痒、 脱屑等， 其发生率为 41.4% ～ 79.7%。吉非替尼的皮肤不良反应会降低患者的生活质量，并可能降低口服吉非替尼的依从性，从而无法达到治疗疾病的目的。
目前的纳米递药系统普遍存在水溶性差、稳定性低、生物相容性较差的特点，因此寻找一种较好的生物材料作为载体运载抗癌药物势在必行。
发明内容
本发明的目的是针对化学合成载体的水溶性差、生物相容性差以及药物进入体内对其他正常细胞的抑制等缺点，提供了一种新型的用于精准靶向肺肿瘤细胞的生物纳米递药系统，该系统具有较高的生物相容性、水溶性以及较低的毒性等特点。
本发明还提供了一种上述生物纳米递药系统的制备方法。
本发明还提供了上述生物纳米递药系统应用，具备使药物具有缓释、控释的特点，从而达到提高抗癌疗效的目的。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种用于精准靶向肺肿瘤细胞的生物纳米递药系统，所述生物纳米递药系统以肺肿瘤细胞外泌体作为载体，负载抗癌药物，采用电穿孔的方式进行负载。
进一步的，所述的外泌体来源于肺肿瘤A549细胞，直径30-150nm；所述抗癌药物为吉非替尼（Gefitinib）。
本发明还提供了一种上述生物纳米递药系统的制备方法，包括以下步骤：
（1）将肺肿瘤细胞于液氮中取出并复苏，待细胞传4-5代后，使用平皿、去血清外泌体的培养基培养细胞，长至一定密度后，收集上清液；将上清液使用差速离心的方法将大分子量的物质去除，将离心上清过滤膜除菌；
（2）使用超滤管对上清液进行浓缩，离心，使用缓冲液将沉淀重悬即得肺肿瘤A549外泌体备用；
（3）将抗癌药物使用溶剂溶解，将药物与外泌体混匀置于电转缓冲液中混匀进行电转导入，电转完成后将电转杯置于37℃培养箱，然后离心，使用缓冲液将其重悬即可。
进一步的，步骤（1）中，所述细胞长至80-85% 收集上清液；所述差速离心的具体参数为：4℃，300*g，10min；4℃，2000*g，10min,；1000*g，30min。
进一步的，步骤（2）中，所述超滤管的规格为100KDa，转速为4000g*15min。
进一步的，步骤（3）中，所述溶剂为DMSO；所述抗癌药物在溶剂中的浓度为10μg/μL；所述药物与外泌体的质量比为1：1-10；所述电转的条件为400V，1ms；所述缓冲液为PBS缓冲液。
本发明还提供了一种利用上述制备方法制备的生物纳米递药系统中载药量的检测方法，包括以下步骤：
（1）使用高效液相色谱仪进行吉非替尼便准曲线的绘制；
（2）将载药外泌体进行超声破碎使外泌体膜破碎药物成为游离状态；
（3）上机检测上清中药物的浓度，计算外泌体包载药物的量。
进一步的，所述高效液相色谱仪检测吉非替尼条件为C18色谱柱( 250 mm×4.6mm,5μm)；流动相为乙腈：醋酸铵缓冲液=40：60；检测波长为247 nm；柱温为 40 ℃；流速为1.0mL/min;；进样体积为20 μL。
本发明还提供了一种利用上述制备方法制备的生物纳米递药系统在负载抗癌药物中的应用。
本发明制备的外泌体纳米给药系统可用于生物医药领域，负载抗癌药物，并将其运送至特定病灶，提高治疗效果效，具有良好的水溶性、生物相容性、较高的载药量和包封率、较低的生物毒性以及控制释放的特点，可降低药物对人体正常细胞的毒副作用。
本发明的有益效果为；
（1）本发明针对肿瘤的治疗提供了一种新的思路：采用生物来源的外泌体作为运载体将药物精准运送至肿瘤部位，负载吉非替尼 (Gefitinib)的包封率为20.8%，载药量为0.0553μg/μg。在体外模拟肿瘤微环境pH4.5下药物释放量远高于中性条件，当释放时间达到72h时，在酸性条件下药物释放达到87%，在中性条件下释放量并未达到80%。因此外泌体载药系统表现出pH响应药物释放，可以在肿瘤部位释放大量药物，减轻对正常细胞的损伤。
（2）本发明结合了外泌体的靶向性，体内稳定性，生物相容性高，控释缓释等特点，适合运载抗癌药物，在生物医药领域具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为实施例3制备的肺肿瘤A549细胞外泌体载药前透射电镜图。
图2为载药后透射电镜图。
图3为载药前后粒径图。
图4为载药前后Westernblot标志蛋白图。
图5是载药外泌体在体外模拟体内不同pH条件下的药物释放情况。
图6是肺肿瘤来源的外泌体被DIO染料标记后，作用于母本A549细胞的细胞摄取图，其中细胞核使用DAPI进行标记。
图7是肺肿瘤来源的外泌体被DIO染料标记后，作用于异源细胞Hela细胞的细胞摄取图，其中细胞核使用DAPI进行标记。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
（一）肺肿瘤A549细胞外泌体的提取：
（1）A549细胞于液氮中取出并复苏，严格无菌操作；
（2）待细胞传4-5代后，使用平皿、去血清外泌体的培养基培养细胞，长至80%后（细胞生长表面积约占瓶子的80%），将上清收集；
（3）将上清使用差速离心的方法将大分子量的物质去除，差速离心的参数设定为4℃，300*g，10min；4℃，2000*g，10min,；1000*g，30min；
（4）将离心上清过滤膜孔径大小为0.22μm的滤膜除菌；使用拦截量为100KDa的超滤管对上清进行浓缩；使用超速离心机将外泌体全部离下，超速离心的参数设定为4℃，100000*g，70min；
（5）使用PBS缓冲液将沉淀重悬即得肺肿瘤A549外泌体。
（二）将药物导入外泌体中：
（1）将抗肿瘤药物吉非替尼使用DMSO溶解，将药物与外泌体按质量比1：1置于电转缓冲液中混匀；
（2）设定电转条件进行导入：电转仪参数设定为1000V，1ms；
（3）电转完成后将电转杯置于37℃培养箱中促进膜的恢复。
（4）将其置于超速离心机，4℃，100000*g离心70min，使用PBS缓冲液将其重悬得到载药外泌体。
（三）外泌体载药量的检测
（1）使用高效液相色谱仪进行吉非替尼标准曲线的绘制。
高效液相色谱仪检测吉非替尼条件为C18色谱柱( 250 mm× 4.6mm,5μm) ; 流动相为乙腈：醋酸缓冲液=40：60；检测波长为247 nm; 柱温为 40 ℃ ; 流速为1.0mL/min;进样体积为20 μL；
（2）将载药外泌体进行超声破碎使外泌体膜破碎药物成为游离状态。
（3）上机检测上清中药物的浓度，计算外泌体包载药物的量。
实施例1得到的外泌体纳米递药系统，载药量为0.0154μg/μg,外泌体递药系统具有良好的药物持续释放时间，可达到72h，具有良好的控释缓释效果。经Western blot标志蛋白检测可知未对标志蛋白造成伤害。
实施例2
（一）肺肿瘤A549细胞外泌体的提取同实施例1；
（二）将药物导入外泌体中
（1）将抗肿瘤药物吉非替尼使用DMSO溶解，将药物与外泌体按质量比1：10置于电转缓冲液中混匀；
步骤（2）-（4）同实施例1；
（三）外泌体载药量的检测通实施例1
实施例2得到的外泌体纳米递药系统，载药量为0.0556μg/μg,外泌体递药系统具有良好的药物持续释放时间，可达到72h，具有良好的控释缓释效果。经Western blot标志蛋白检测可知未对标志蛋白造成伤害。
实施例3
（一）肺肿瘤A549细胞外泌体的提取同实施例1；
（二）将药物导入外泌体中：
（1）将抗肿瘤药物吉非替尼使用DMSO溶解，将药物与外泌体按质量比1：5置于电转缓冲液中混匀；将抗肿瘤药物使用溶剂溶解。
步骤（2）-（4）同实施例1；
（三）外泌体载药量的检测通实施例1；
实施例3得到的外泌体纳米递药系统，载药量为0.0553μg/μg,外泌体递药系统具有良好的药物持续释放时间，可达到72h，具有良好的控释缓释效果。经Western blot标志蛋白检测可知未对标志蛋白造成一定损伤。
从图1-4中可以看出，载药前后外泌体的形貌并未发生较大变化，外泌体形态较好，为较为规则的茶托状结构，可分辨出完整的双层膜结构，相比于载药前，载药后的外泌体内容物有所增加。载药前粒径由100.5±4.5nm变为载药后的115.7±5.6nm。外泌体标志蛋白的表征可以看出采用电刺激法将药物负载至外泌体并没有将相关蛋白破坏掉，从而保证外泌体在肿瘤部位的有效积累以及被肿瘤细胞大量的摄取。
由图5可知药物在酸性条件下要比在中性条件下的释放量更多，众所周知，肿瘤微环境属酸性，可知载药外泌体能在肿瘤微环境中释放量更多，从而减少对正常细胞的损伤，达到精准治疗的目的。
对比例1
与实施例3不同之处在于不采用电刺激的方法将药物导入外泌体中。包括以下步骤：将抗肿瘤药物吉非替尼与外泌体按质量比1:5加至PBS缓冲液中混合均匀，置于37℃环境中进行孵育。其他步骤同实例3。
对比例1中的得到的载药外泌体，经粒径表征可知与实例3中所得的外泌体平均粒径相比显著偏小，经高效液相色谱仪对载药量进行检测可得，外泌体的载药量为0.0123μg/μg，载药量与电刺激方法相比显著降低。
对比例2
与实施例3不同之处在于电转完成后不置于37℃培养箱中促进膜恢复，其他步骤同实例3。
对比例2中的到的载药外泌体，经高效液相色谱仪对载药量进行检测可知，外泌体的载药量为0.0258μg/μg,载药量相较于实例三明显减少。
利用实施例3所得的载药外泌体、对比例1、对比例2以及吉非替尼进行了体外细胞毒性试验。如图6和图7所示，随着孵育时间的延长，更多的外泌体被细胞所摄取，相较于异源细胞母本细胞能摄取更多的外泌体。
实施例3所得到的载药外泌体对肺肿瘤A549细胞的抑制率最高。在研究载药外泌体的体外释放行为时，在酸性条件下吉非替尼释放量远高于中性条件，并且载药外泌体持续释放药物可达到在72 小时左右，就有良好的控释缓释效果。同时本发明具有较为可观的载药量以及较好的生物相容性和稳定性。

Claims (8)

1.一种用于靶向肺肿瘤细胞的生物纳米递药系统，其特征在于，所述生物纳米递药系统以肺肿瘤细胞外泌体作为载体，负载抗癌药物；所述载体为规则的茶托状结构，采用电穿孔的方式进行负载；所述的外泌体来源于肺肿瘤A549细胞，直径30-150nm；所述抗癌药物为吉非替尼（Gefitinib）；
所述抗癌药物在溶剂中的浓度为10μg/μL；所述药物与外泌体的质量比为1：1-10。
2.一种如权利要求1所述的生物纳米递药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将肺肿瘤细胞于液氮中取出并复苏，待细胞传4-5代后，使用平皿、去血清外泌体的培养基培养细胞，待细胞长至80-85%后，收集上清液；将上清液使用差速离心的方法将大分子量的物质去除，将离心上清过滤膜除菌；
（2）使用超滤管对上清液进行浓缩，离心，使用缓冲液将沉淀重悬即得肺肿瘤A549外泌体备用；
（3）将抗癌药物使用溶剂溶解，将药物与外泌体混匀置于电转缓冲液中混匀进行电转导入，电转完成后将电转杯置于37℃培养箱，然后离心，使用缓冲液将其重悬即可。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述差速离心的具体参数为：4℃，300*g，10min；4℃，2000*g，10min；1000*g，30min。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述超滤管的规格为100KDa，转速为4000g*15min。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述溶剂为DMSO；所述电转的条件为400V，1ms；所述缓冲液为PBS缓冲液。
6.一种如权利要求2-5任一项所述的制备方法制备的生物纳米递药系统中载药量的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）使用高效液相色谱仪进行吉非替尼便准曲线的绘制；
（2）将载药外泌体进行超声破碎使外泌体膜破碎药物成为游离状态；
（3）上机检测上清中药物的浓度，计算外泌体包载药物的量。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱仪检测吉非替尼条件为250 mm× 4.6mm，5μm 的C18色谱柱；流动相为乙腈：醋酸铵缓冲液=40：60；检测波长为247 nm；柱温为 40 ℃；流速为1.0mL/min；进样体积为20 μL。
8.一种如权利要求2-5任一项所述的制备方法制备的生物纳米递药系统在制备抗癌药物中的应用。
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