CN113227060A

CN113227060A - (5s)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4h-异噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酸的制备方法

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Publication number: CN113227060A
Application number: CN201980083695.5A
Authority: CN
Inventors: H·施密特
Original assignee: Intervet International BV
Current assignee: Intervet International BV
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2021-08-06
Anticipated expiration: 2039-12-20
Also published as: EP3898598B1; AR115291A1; US20220048874A1; CA3123170A1; CN113227060B; TW202039450A; BR112021012221A2; US11530187B2; WO2020127878A1; EP3898598A1; AU2019410521A1; JP2022514305A

Abstract

本发明涉及一种制备(5S)‑4‑[5‑(3,5‑二氯苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4H‑异噁唑‑3‑基]‑2‑甲基‑苯甲酸的新方法，所述方法可优选用于合成(5S)‑4‑[5‑(3,5‑二氯苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4H‑异噁唑‑3‑基]‑N‑[2‑氧代‑2‑(2,2,2‑三氟乙基氨基)乙基]‑2‑甲基‑苯甲酰胺。

Description

(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3- 基]-2-甲基苯甲酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的新方法，所述方法可优选用于合成(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺。

背景技术

(5RS)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺(以下简称氟菌灵)是一种合成杀虫剂，由下式(A)表示。

氟菌灵是一种全身活性成分药剂，可以口服给药。据报道，该活性成分通过与几种节肢动物神经系统中的γ氨基丁酸(GABA)和/或谷氨酸受体结合，拮抗性抑制氯离子通道。由于氟菌灵在哺乳动物的神经系统中没有表现出类似的结合，因此它适用于例如治疗哺乳动物如狗和猫的跳蚤、螨虫和蜱虫。

氟菌灵是外消旋体。据报道，(S)-对映异构体是对活性成分的抗寄生虫活性有显著贡献的优性异构体。鉴于此，与外消旋氟菌灵相比，使用对映体纯的或对映体富集的(S)-氟菌灵被认为是有利的。

(5RS)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(IOBA)是合成氟菌灵的关键中间体，上述化合物由下式(1)表示。

由于对映体纯或对映体富集的(S)-氟菌灵可能被认为作为活性成分是有利的，因此对映体纯或对映体富集的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(S-IOBA)的分离将是期望的。(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸由下式(1a)表示

WO2014/090918A1描述了可通过手性柱色谱或通过非对映体重结晶将类似化合物分离成对映异构体。更具体地，所述文件描述了类似的化合物，外消旋的3-甲基-5-[(5RS)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]噻吩-2-羧酸(IOTA)，在水、乙腈和2-丁醇的三元混合物中用(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺处理，得到相应的洗涤后的手性纯度超过95％的(S)-异噁唑啉噻吩石炭酸盐沉淀，通过进一步的重结晶步骤手性纯度可以提高到98％以上。然而，该方法使用三元混合物的溶剂进行结晶。

此外，在WO2014/090918A1中，如果想要将残留在所述三元混合物中的“副产物”(R)-异噁唑啉噻吩羧酸外消旋化，则需要将该三元溶剂混合物改变为另一种溶剂。此外，发现用(R)-1-(4-甲基苯基)乙胺处理外消旋IOBA不会导致(R)-IOBA或(S)-IOBA的任何沉淀。

JP05679102描述了一种可以将外消旋异噁唑啉苯甲酸衍生物分离成其对映异构体的方法，其中该方法在有机溶剂或其混合物中进行并且使用活性碱性化合物。特别是，外消旋(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和光学活性α-苯乙胺是在甲苯和乙酸乙酯的混合物中或仅乙酸乙酯中反应，得到沉淀物，即(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和(S)-α-苯基乙胺的比例为1:1的相应对映体盐。

然而，仍然需要一种新的合成途径，即制备(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法，可优选以简单有效的方式应用。

因此，本发明的一个目的是克服上述方法的一个或多个缺点。特别地，本发明的一个目的是提供一种制备具有高对映体过量的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酸的方法。另一个目的是提供一种制备具有有利的高产率的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法，特别是当用于大规模工艺时。本发明的另一目的是提供一种用简单的溶剂系统制备(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法。本发明的另一个目的是提供一种制备(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法，其中用于(S)-IOBA沉淀的相同的溶剂系统可用于(R)-IOBA的外消旋化。

本发明通过提供制备式(1a)化合物的新合成方法，出人意料地解决了上述目的中的至少一个。

因此，本发明的主题是由根据式(1)的(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸制备根据式(1a)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法，

所述方法包括以下步骤：

(i)使(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物反应，在极性E_T(30)介于130-175kJ/mol之间的有机溶剂中形成沉淀物和上清液；

其中R是具有1或2个碳原子的烷基，

其中X是Cl或Br；

(ii)将来自步骤(i)的沉淀物与上清液分离；

(iii)用酸性水溶液处理来自步骤(ii)的沉淀物，和

(iv)从步骤(iii)的酸性水溶液分离(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，

条件是，当R为甲基时，步骤(i)中的溶剂不是乙酸乙酯。

出乎意料地发现，本发明的方法允许具有高对映体过量的所得化合物的有利产率。此外，该方法可以在没有复杂设备的情况下进行，并且避免了对色谱纯化步骤的需要。

发明内容

本发明涉及一种制备式(1a)化合物的方法，包括步骤(i)、(ii)、(iii)和(iv)。在本发明和/或本发明的实施方案的优选实施方案中，上述步骤(i)、(ii)、(iii)和(iv))可以连续进行。

式(1a)化合物为式(1)化合物(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的(S)-对映异构体，其中式(1)化合物可例如如US2007/0066617的合成实施方案3中所述制备。

在根据本发明和/或其任何实施方案的方法的步骤(i)中，(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)化合物在极性E_T(30)介于130-175kJ/mol之间的有机溶剂中反应，形成沉淀物和上清液。

在式(2A)中，残基R是具有一个或两个碳原子的烷基。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，残基R是具有一个碳原子的烷基，即残基R是甲基。相应的碱或碱性化合物是(S)-1-苯乙胺。

在本发明和/或其实施方案的替代优选实施方案中，残基R是具有两个碳原子的烷基，即残基R是乙基。相应的碱或碱性化合物是(S)-1-苯丙胺。

式(2B)的化合物是(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺。

在式(2C)中，残基X是Cl或Br。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，式(2C)中的残基X是Cl并且相应的碱或碱性化合物是(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺。

在更优选的实施方案中，式(2C)中的残基X是Br并且相应的碱或碱性化合物是(R)-1-(4-溴苯基)-乙胺。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，式(2A)、(2B)或(2C)化合物选自(S)-1-苯基-丙胺、(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺、(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺和(R)-1-(4-溴苯基)-乙胺。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸在步骤(i)中与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物以一定的摩尔比反应，所述摩尔比介于1:0.4和1:5之间，优选介于1:0.5和1:3之间，更优选介于1:0.6和1:2，特别是在1:0.7和1:1之间。

有机溶剂是溶解、优选完全溶解物质以形成溶液的液体化合物。有机溶剂的示例是本领域公知的。有机溶剂可以按类别分类，例如根据它们的沸点(高沸点或低沸点溶剂)、它们的酸度/碱度(酸性或碱性溶剂)和/或它们的极性(极性和非极性溶剂)。

E_T(30)值被认为表示不同溶剂的极性(例如参见JoseP.Ceron-Carrasco等人：“溶剂极性标度：确定84种有机溶剂的新E_T(30)值”，研究文章；物理有机化学杂志，2014年，27期，第512-518页)。E_T(30)值是在负溶剂化变色染料2,6-二苯基-4-(2,4,6-三苯基吡啶-1-鎓-1-基)酚盐的帮助下测定的，该染料也称为甜菜碱30或Reichhardt染料。甜菜碱30由下式(B)的化合物表示。

更具体地说，E_T(30)值是在相应溶剂中甜菜碱30的帮助下通过最长波长的VIS/NIR吸附带测定的。高E_T(30)值被认为对应于溶剂的高极性，而低E_T(30)值表示溶剂的低极性。因此，简而言之，E_T(30)值越高，溶剂的极性越大，反之亦然。E_T(30)值也定义为摩尔电子激发能，并计算如下：

其中λ_max是在25℃和101kPa下测量时甜菜碱30在相应溶剂中在可见光/近红外区域的长波长吸附带。

在本发明方法的步骤(1)中，有机溶剂的E_T(30)值在130-175kJ/mol之间。

E_T(30)值在130-175kJ/mol之间的有机溶剂的示例是脂族醚、脂环族醚或芳族醚，例如乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、二正丁基醚、二叔丁基醚、二异丙基醚、正丁基甲基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷、四氢吡喃、2,2,5,5-四甲基四氢吡喃、四氢呋喃、四氢-2-甲基呋喃、2,2,5,5-四甲基四氢呋喃、苄基甲基醚、二苄基醚、苯甲醚、3-甲基苯甲醚和苯乙醚；芳烃和吡啶类，例如苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯；卤代芳烃，例如氯苯、1,3-二氯苯、溴苯和1,3-二溴苯和吡啶；脂肪族酯类，例如甲酸甲酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、己酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯甲酸乙酯和乙酸丁酯；脂肪族胺、脂环族胺或芳香族胺，例如二乙胺、三乙胺、二异丙胺、吗啉、哌啶；卤代烷烃，例如三氯甲烷、四氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷和1,1,2,2-四氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂具有132-175kJ/mol之间的E_T(30)值，优选在134-174kJ/mol之间，更优选在135-170kJ/mol之间，特别是在140-165kJ/mol之间，并且更特别是在134-160kJ/mol之间。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是脂肪族或脂环族醚，例如乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、1,2-二甲氧基乙烷、二正丁基醚、二叔丁基醚、二异丙基醚、正丁基甲基醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃、四氢-2-甲基呋喃；芳烃，例如苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯；卤代芳烃，例如氯苯、溴苯；脂肪族酯，例如乙酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乙酸丁酯；脂肪族胺，例如二乙胺、三乙胺、二异丙胺；卤代烷烃，例如三氯甲烷、四氯甲烷、1,1二氯乙烷和1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是甲基叔丁基醚。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是环戊基甲基醚。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是二噁烷。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是氯苯。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是甲苯。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是间二甲苯。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是均三甲苯。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是乙酸乙酯。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是乙酸丁酯。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是三乙胺。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是三氯甲烷。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂是1,2-二氯乙烷。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂选自下组：二噁烷、氯苯、甲苯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为甲基叔丁基醚，或步骤(i)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为环戊基甲基醚，或步骤(i)中式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为四氢呋喃，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为二噁烷，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为氯苯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为甲苯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为间二甲苯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为均三甲苯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为乙酸丁酯，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为三乙胺，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为三氯甲烷，或式(2A)的残基R为甲基且有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、氯苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为甲基叔丁基醚，或步骤(i)中的式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为环戊基甲基醚，或步骤(i)中式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为四氢呋喃，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为二噁烷，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为氯苯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为甲苯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为间二甲苯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为均三甲苯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为乙酸乙酯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为乙酸丁酯，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为三乙胺，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为三氯甲烷，或式(2A)的残基R为乙基且有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中的手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为四氢呋喃，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为二噁烷，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为甲苯，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为乙酸乙酯，或手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)且有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中的手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)并且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中的手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)并且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中的手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)并且有机溶剂选自下组：氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中的手性碱为(R)-1-苯基-2-甲基-丙胺(式2B)并且有机溶剂选自下组：氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Cl(氯)或Br(溴)。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Cl并且有机溶剂选自下组：四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂选自下组：氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷,1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Cl且有机溶剂选自下组：甲苯、乙酸乙酯以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基R为氯且有机溶剂为四氢呋喃，式(2C)的残基R为氯且有机溶剂为二噁烷，式(2C)的残基R为氯且有机溶剂为甲苯，或式(2C)的残基R为氯且有机溶剂为乙酸乙酯。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自下组：四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基R为溴且有机溶剂为四氢呋喃，式(2C)的残基R为溴且有机溶剂为二噁烷，式(2C)的残基R为溴且有机溶剂为甲苯，或式(2C)的残基R为溴且有机溶剂为乙酸乙酯。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自下组：甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自下组：氯苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中式(2C)的残基X为Br且有机溶剂选自下组：甲苯、乙酸乙酯以及它们的混合物。

在步骤(i)中，(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物，在极性E_T(30)介于130-175kJ/mol之间的有机溶剂中反应形成沉淀物和上清液。因此，在有机溶剂中，(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，优选(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，和式(2A)、(2B)或(2C)的化合物彼此互相反应形成沉淀产物和上清液。换言之，(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，优选(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，和式(2A)、(2B)或(2C)的化合物彼此反应形成固体产物，该产物可以从反应混合物中沉淀，优选完全沉淀，同时保留上清液。所述上清液优选含有小部分未反应的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，并且优选含有大部分(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。

(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物的反应可以在任何温度下进行，只要溶剂处于液态即可。例如，反应可以在4-65℃之间，优选10-55℃之间，还优选15-45℃之间，优选20-40℃之间，优选25-35℃之间，最优选约23℃(也称为室温)的温度下进行。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)包括将(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物加热至升高的温度。升高的温度是从23℃(室温)到有机溶剂的沸点温度，优选从30℃到有机溶剂的沸点温度减去5℃，更优选从40℃到有机溶剂的沸点温度减去20℃的温度。这意味着在沸点温度或沸点为111℃的甲苯用作有机溶剂的情况下，步骤(i)中的反应可优选在23℃至111℃，优选30℃至105℃，更优选40℃至95℃下进行。如本文所指示的并且与沸点温度或沸点有关的所有温度均涉及在101kPa的常压下测量的温度。

此外，步骤(i)优选包括冷却所述步骤的反应混合物。在步骤(i)不包括将反应混合物加热到升高的温度的情况下，可以将反应混合物冷却到0℃至20℃，优选约10℃。在步骤(i)包括将反应混合物加热到升高的温度的情况下，可以优选地将反应混合物冷却至0℃至40℃，优选10℃至30℃，特别地冷却至约23℃(室温)。通过冷却反应混合物，所得产物形成沉淀物和上清液，其中上清液优选包含(5R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。

此外，步骤(i)的反应可以优选进行机械运动，例如搅拌或超声处理。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)的持续时间可以在15分钟和24小时之间，优选在30分钟和12小时之间，特别是在1小时和6小时之间。

在步骤(ii)中，将来自步骤(i)的沉淀物与上清液分离。来自步骤(i)的沉淀物是固体并且可以通过用于将固体与液体分离的任何方法与上清液分离。这些方法的示例是倾析或倾倒上清液，任选地具有先前的离心步骤，和过滤。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，在步骤(ii)中来自步骤(i)的沉淀物与上清液的分离通过过滤进行。如本文所用，过滤是一种机械或物理操作，其通过仅流体可通过的介质将固体(在本文中为沉淀物)与液体(在本文中为上清液)分离。这种介质可以称为过滤器或筛子，优选地为过滤器。合适的过滤器的例子是吸滤器、压滤器或折叠过滤器，优选吸滤器。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，已经从上清液中分离的步骤(i)的沉淀物可以进一步进行纯化步骤。这种纯化步骤可优选包括洗涤来自步骤(i)的沉淀物，例如用本方法的步骤(i)中使用的有机溶剂洗涤。通过这样做，可以去除可选的残留粘附上清液。

在步骤(ii)中，已经从上清液中分离的步骤(i)的沉淀物优选可以进一步干燥以去除残留溶剂。干燥可优选在23℃至50℃、优选约40℃和/或在1kPa至90kPa、优选约10kPa的减压下进行。

在步骤(iii)中，来自步骤(ii)的沉淀物用酸性水溶液处理。这里的酸性水溶液是pH值小于7的溶液。

此外，酸性水溶液可优选通过布朗斯台德酸与水的反应获得。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(iii)中的酸性水溶液是pKa为3.5或更小，优选pKa为3.0或更小，更优选pKa为2.5或更小，尤其是pKa为2.0或更小的酸溶液。

pKa为3.5或更小的合适酸的示例是氯化氢(相应的酸是盐酸)、溴化氢、碘化氢、硝酸、硫酸、硫酸氢钠或硫酸氢钾、磷酸、三氯乙酸、富马酸、马来酸、草酸、柠檬酸、乳酸、2-氯苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸以及它们的混合物。

布朗斯台德酸可以是有机酸或无机酸。

可用作布朗斯台德酸的有机酸的示例是富马酸、马来酸、草酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸以及它们的混合物。优选甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸，特别是甲磺酸和对甲苯磺酸。

可用作布朗斯台德酸的无机酸的示例是氯化氢(相应的酸是盐酸)、溴化氢、碘化氢、硝酸、硫酸、硫酸氢钠或硫酸氢钾、磷酸以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(iii)中的酸性水溶液是无机酸的溶液，无机酸优选氯化氢、溴化氢、硫酸、硫酸氢钠或硫酸氢钾、磷酸以及它们的混合物，更优选氯化氢、硫酸氢钠或硫酸氢钾、磷酸以及它们的混合物，特别是氯化氢、硫酸氢钾或磷酸，尤其是硫酸氢钾。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(iii)中使用的酸性水溶液的pH值为-3至3.5，更优选-2至3，甚至更优选-1至2.5，特别是约2。

用酸性水溶液处理来自步骤(ii)的沉淀物的步骤(iii)可优选在冷却下，优选在5℃至20℃、更优选约10℃的温度下进行。

此外，步骤(iii)的反应可优选进行机械运动，例如搅拌或超声处理，特别是搅拌。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(iii)的持续时间可以在5分钟和2小时之间，优选在10分钟和1小时之间，特别是大约30分钟。

在步骤(iv)中，从步骤(iii)的酸性水溶液中分离(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。分离可包括用于从酸性水溶液中分离固体有机化合物，特别是固体有机酸的公知方法。分离可包括如在步骤(ii)中所述的方法，即上述倾析或倾倒溶液，任选地具有先前的离心步骤，和过滤。此外，可通过从酸性水溶液萃取所需化合物(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸进行分离。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(iv)中，将(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4-H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸从步骤(iii)的酸性水溶液的分离通过用有机溶剂萃取进行。有机溶剂是本领域技术人员熟知的。

在步骤(iv)中，萃取可优选在非质子有机溶剂中进行。适用于本步骤(iv)的有机溶剂例如为甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、己烷、庚烷、辛烷、环状烷基醚和非环状烷基醚、氯苯、环己烷、甲基环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷以及它们的组合。优选乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷，特别是乙酸乙酯和甲苯，尤其是乙酸乙酯。

萃取优选包括向来自步骤(iii)的酸性水溶液中加入有机溶剂，混合两种液体，将具有有机溶剂的相与酸性水溶液分离。该过程可以优选地重复，优选地重复两到四次。随后可以优选地合并有机相并干燥。干燥可以用任何已知的干燥剂如硫酸钠或硫酸镁进行。干燥后，干燥剂可与有机相分离，优选通过过滤。

进一步的步骤(iv)优选包括从有机相，优选从合并的有机相中除去有机溶剂。除去有机溶剂可优选在23℃至50℃、优选约40℃的温度和/或在1kPa至90kPa、优选约10kPa的减压下进行。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，来自步骤(iv)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸具有至少75％，优选至少80％，更优选至少85％，特别是至少90％的对映体过量(ee)。

对映体过量(ee)定义为每个对映体摩尔分数之间的绝对差异，可以表示为对映体过量百分比，其计算公式为：

ee＝(│F_R-F_S│×100)％

其中

F_R是(R)-对映异构体的摩尔分数，并且

Fs是(S)-对映异构体的摩尔分数。

相应对映体的量和因此的摩尔分数可以通过本领域已知的方法测定，例如通过所讨论的化合物的对映体过量的数值，通过手性柱色谱(手性LC或SFC)或在手性位移试剂的存在下通过核磁共振(NMR)光谱法。在本申请中，相应对映体的手性LC摩尔分数通过手性LC测定(系统：配备Agilent Technologies 1200进样器的Agilent Technologies1100。具有Lux直链淀粉-1手性相(5μm)的Phenomenex柱(250mm×4.6mm)。洗脱液：异己烷：乙醇75：25；等度运行超过12分钟。流速：1毫升/分钟。柱温箱温度：35℃。在220、254、265和280nm处的UV检测)。其他可能性是用手性胺或醇将(S)-IOBA转化为非对映异构酰胺或酯，并通过LC测定ee％。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，本方法进一步包括步骤(v)，重结晶来自步骤(iv)的产物(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。重结晶是将所需化合物和任选杂质溶解在适当溶剂中的过程。随后所需的化合物沉淀(重结晶)，而任选的杂质保留在溶剂中。

待重结晶的化合物优选溶解在溶剂中，优选在其沸点温度下溶解在溶剂中，其量刚好足以完全溶解该化合物。进一步优选随后将溶剂的温度冷却从而可以形成所需产物的沉淀。所需化合物(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4-H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的分离可以如上例如关于步骤(ii)所述进行。

用于重结晶的合适有机溶剂是例如甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、己烷、环状烷基醚和非环状烷基醚、氯苯、环己烷、甲基环己烷以及它们的组合。优选的是非环状烷基醚、甲苯和乙酸乙酯。

在本发明方法和/或其实施方案的优选实施方案中，(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸进一步与式(4)的化合物反应，

得到式(3)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]-2-甲基-苯甲酰胺，

优选地，(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和式(4)的胺可以在偶联剂存在下，在有机溶剂中形成相应的酰胺基团。偶联剂优选是通常促进酯或酰胺形成的物质。偶联剂通过形成反应性中间体与羧基反应，该中间体随后进一步与醇或胺反应以形成最终产物，即酯或酰胺。合适的偶联剂可以是例如N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或羰基二咪唑(CDI)。

合适的有机溶剂可以是例如二噁烷、四氢呋喃和DMF。

或者，(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸可优选与亚硫酰氯或草酰氯反应，优选与亚硫酰氯反应，形成相应的酰氯。随后可以使相应的酰氯与式(4)的胺优选在有机溶剂例如二噁烷、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷中进行反应。此外，酰氯与根据式(4)的胺的反应优选在辅助碱性化合物的存在下进行。合适的碱性化合物是例如吡啶和胺，例如三乙胺和二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺。

本发明的另一主题是由根据式(1)的(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸制备根据式(1a)的(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的方法，

所述方法包括以下步骤：

(i)使(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物，在选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷的有机溶剂中反应形成沉淀物和上清液；

其中R是具有1或2个碳原子的烷基；

其中X是Cl或Br；

(ii)将步骤(i)的沉淀物与上清液分离；

(iii)用酸性水溶液处理来自步骤(ii)的沉淀物，和

(iv)从步骤(iii)的酸性水溶液分离(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸，

条件是，当R为甲基时，步骤(i)中的溶剂不是乙酸乙酯。

就优选实施方案而言，与上述相同。

所述方法包括以下步骤：

(i)使(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物，在极性E_T(30)介于130-175kJ/mol之间的第一有机溶剂中反应形成沉淀物和上清液；

其中R是具有1或2个碳原子的烷基；

其中X是Cl或Br；

(ii)将步骤(i)的沉淀物与上清液分离；

(iii)任选地，用酸性水溶液处理来自步骤(ii)的沉淀物；和

(iv)任选地，从步骤(iii)的酸性水溶液分离(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸；

(v)任选地，重结晶来自步骤(iv)的产物(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸；

(vi)使上清液与碱性化合物在第二有机溶剂中反应；

条件是当R为甲基时，步骤(i)中的溶剂不是乙酸乙酯。

(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(S-IOBA)沉淀后，上清液将是式(1b)的(R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸(R-IOBA)和式(1a)的(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸(S-IOBA)的混合物，

在大多数情况下，上清液将富含(R)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸(R-IOBA)。

在根据本发明和/或其任何实施方案的方法的步骤(vi)中，含有式(1a)的(R)-IOBA和式(1b)的(S)-IOBA的混合物与碱性化合物在有机溶剂中反应。该反应将使混合物外消旋化，并将(R)-IOBA的对映体过量移至较低值。外消旋化并不严格视为将对映体值移至0，这是外消旋体的字面含义。

碱性化合物可以是有机或无机碱性化合物。

有机碱性化合物的示例是二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯和2-叔丁基亚氨基-2-二乙胺基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二吖磷英以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)中的碱性化合物是无机化合物。

合适的无机碱性化合物的示例是碱金属或碱土金属磷酸盐、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属氧化物或它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的碱性化合物可以选自下组：氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、氧化镁、氧化钙、氧化钡、碳酸铯以及它们的混合物。优选的是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、氧化钡以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的碱性化合物可选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯以及它们的混合物。

适用于步骤(vi)的其他碱性化合物是碱金属或碱土金属醇盐。合适的例子是甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾以及它们的混合物。

本方法的步骤(vi)在第二有机溶剂中进行。

合适的第二有机溶剂是例如水，醇如丙醇，环醚如四氢呋喃和二噁烷，脂族酯如乙酸乙酯，未取代或取代的芳烃如苯和甲苯。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，第二有机溶剂选自下组：水、具有1至5个碳原子的醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、乙酸乙酯以及它们的混合物，更优选选自下组：水、具有2至5个碳原子的醇、二噁烷、甲苯以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是具有1至5个碳原子的醇。醇优选为一元醇，即有机溶剂仅带有一个羟基。进一步优选第二有机溶剂仅带有羟基官能团。换句话说，除了(一个)羟基之外，醇不带有任何其他官能团。此外，用作第二有机溶剂的具有1至5个碳原子的醇仅含有氢、氧和碳原子。适当地，醇不被进一步取代。

用作有机溶剂的具有1-5个碳原子的醇的示例是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、环丙醇、1-丁醇、2-丁醇、环丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，第二有机溶剂是具有1至5个碳原子的醇，其选自下组：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇以及它们的混合物。更优选地，第二有机溶剂是具有2至5个碳原子的醇，选自下组：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、1-戊醇以及它们的混合物。

在本发明和/或其实施方案的特别优选的实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂与步骤(i)的极性E_T(30)为130-175kJ/mol的第一有机溶剂相同。

在本发明和/或其实施方案的特别优选的实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是乙醇。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是乙醇并且碱性化合物是氢氧化钠。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是乙醇并且碱性化合物是氢氧化钾。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是乙醇并且碱性化合物是氢氧化铯。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是乙醇并且碱性化合物是氢氧化钙。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是乙醇并且碱性化合物是氢氧化钡。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是乙醇并且碱性化合物是氧化钡。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是1-丙醇。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是1-丙醇并且碱性化合物是氢氧化钠。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是1-丙醇并且碱性化合物是氢氧化钾。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是1-丙醇并且碱性化合物是氢氧化铯。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是1-丙醇并且碱性化合物是氢氧化钙。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是1-丙醇并且碱性化合物是氢氧化钡。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是1-丙醇并且碱性化合物是氧化钡。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是2-丙醇。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是2-丙醇并且碱性化合物是氢氧化钠。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是2-丙醇并且碱性化合物是氢氧化钾。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是2-丙醇并且碱性化合物是氢氧化铯。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是2-丙醇并且碱性化合物是氢氧化钙。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是2-丙醇并且碱性化合物是氢氧化钡。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是2-丙醇并且碱性化合物是氧化钡。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是甲苯。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是甲苯并且碱性化合物是氧化钠。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是甲苯并且碱性化合物是氧化钾。

在本发明和/或其实施方案的特别优选实施方案中，步骤(vi)中的第二有机溶剂是甲苯并且碱性化合物是氧化铯。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，含有式(1b)的(R)-IOBA和式(1a)的(S)-IOBA的混合物与碱性化合物的摩尔比为1：1至1:10，更优选1:2至1:8，特别是1:3至1:6，尤其是约1:4.5。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)在升高的温度下进行。升高的温度是从23℃(室温)到有机溶剂的沸点温度的温度。在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(i)在有机溶剂的沸点温度下进行。如本文所指示的并且与沸点温度或沸点有关的所有温度均涉及在101kPa的常压下测量的温度。

此外，步骤(vi)的反应可以优选进行机械运动，例如搅拌或超声处理。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)的持续时间可以在30分钟和48小时之间，优选在2小时和36小时之间，特别是在4小时和24小时之间。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，步骤(vi)在不存在相转移催化剂的情况下进行。相转移催化剂可被视为促进反应物从一相迁移到发生反应的另一相的物质。相转移催化剂也可视为异相催化剂。相转移催化剂通常难以从反应混合物和/或所需产物中除去，因此可以在没有相转移催化剂的情况下进行的任何反应都是有利的。

在步骤(vi)之后获得的所得外消旋混合物然后可以再次用于根据本发明的任何方法和/或其任何实施方案的步骤(i)中。这样，(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的产率可以提高。此外，步骤(vi)能够回收不需要的产物(5R)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基苯甲酸。

已经在本申请的实施方案中描述了本发明的特征；然而，为了简洁起见，并未逐字描述特征的所有组合。然而，上述特征的组合被明确认为是本发明的一部分。

现在将通过以下非限制性实例进一步描述本发明。产率是根据起始材料中(S)-IOBA的分数计算的。该(S)-IOBA的量代表100％的产率：

实验部分

I.现有技术返工

I.1JP05679102的实施例1

加入(5RS)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(2.09g；5.0mmol)、甲苯(10g)和乙酸乙酯(5g)并在54℃下搅拌。向其中加入(L)-(-)-α-苯乙胺((S)-1-苯乙胺；0.304g；2.5mmol)，其中在数秒内开始沉淀。在搅拌下在1小时内将反应混合物冷却至4℃。减压过滤收集所得固体。用甲苯/乙酸乙酯5∶1(5mL)洗涤后，得到1∶1的(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和(L)-(-)-α-苯乙胺的非对映体盐，为白色固体。

产率：1.12克

对映体过量(ee)：76％

I.2JP05679102的实施例4

将乙酸乙酯(10mL)和甲苯(15mL)加入如从JP05679102的上述实施例1中获得的1∶1的(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和(L)-(-)-α-苯乙胺的非对映体盐(0.5g)。向其中加入稀盐酸(纯化水(3mL)和35％盐酸(0.53g))并将混合物升温至40℃并保持5分钟。分离各相，有机相用稀盐酸(纯化水(3mL)和35％盐酸(0.53g))洗涤，随后用纯化水(3mL)洗涤。然后，从有机相中减压蒸馏有机溶剂，将残余物减压干燥，得到无定形物质4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。

产率：0.42克

对映体过量(ee)：77％以上

结论：

在JP05679102的实施例1中，1∶1的(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸和(L)-(-)-α-苯乙胺的非对映体盐的对映体过量仅为76％，因此显著低于现有技术中引用的(90％ee)。这同样适用于如在JP05679102的实施例4中获得的(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的对映体过量(80％ee)。

就两个实施例中获得的产率而言，它们大致对应于现有技术的产率。

I-3WO2014/090918的实施例2

重新进行WO2014/090918的实施例2，其中使用外消旋IOBA代替根据WO2014/090918的异噁唑啉噻吩羧酸(IOTA)且使用更少量。

制备由2-丁醇(4.631mL)、乙腈(18.881mL)和水(0.987mL)组成的三元溶剂混合物。在搅拌下溶解(5RS)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3基]-2-甲基-苯甲酸(2g，4.78mmol)。制备(R)-(+)-1-(4-甲基苯基)乙胺(0.358mL，2.433mmol)在由2-丁醇(0.515mL，5.63mmol)、乙腈(2.110mL，40.6mmol)和水(0.110mL，6.11mmol)组成的三元混合物中的溶液，并且添加到IOBA的溶液中。在搅拌下将混合物加热至60-65℃保持120分钟。关闭搅拌器并将溶液冷却至室温过夜。没有观察到晶体形成。

蒸发溶剂，减压干燥残余物。将材料悬浮在乙腈(20mL)中并加热至70℃。在将反应混合物加热至70℃的同时，连续加入2-丁醇(4mL)和水(3.4mL)。加入全部水后得到澄清溶液。混合物冷却并静置两天。

形成一层固体材料。在搅拌下将固体悬浮在上清液中并沉淀出另外的物质。固体沉淀停止后，收集材料，用乙腈/水9∶1洗涤并减压干燥过夜。固体的重量为610mg。

在用硫酸氢钾进行酸性后处理并在乙酸乙酯中萃取后，通过手性LC分析上清液以及固体样品。手性LC分析表明，两个样品中都存在等量的(S)-IOBA和(R)-IOBA。WO2014/090918中用于分离IOTA对映体的条件在IOBA的情况下不适用于(S)-IOBA的生成。

II.根据本发明的筛选实施例(较小规模)

II.1(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4-H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的一般合成步骤

步骤(i)

制备(5RS)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(92g)在1.1mL相应的溶剂A-M中的溶液。搅拌混合物并且必要时轻轻加热，直至固体溶解。反应区，其中向13×2个小瓶(13行，2列)装入等份的溶液(500μl)A-M；每行一种溶液。加入相应的纯手性碱1和2(0.6eq)(每柱一种碱)，并将混合物在加热至75℃下搅拌10分钟。然后将反应混合物在搅拌下冷却至室温。

步骤(ii)

通过过滤或离心从包含沉淀物的步骤(i)的反应混合物中分离上清液。用相应的溶剂洗涤收集的无色固体，再次过滤或离心悬浮液。随后将获得的固体干燥过夜。

步骤(iii)

将干燥的固体物质悬浮在乙酸乙酯中，向所得悬浮液中加入水和硫酸氢钾，得到双层体系，其中水相的pH值为约1。混合两相直至所有固体材料溶解。

步骤(iv)

分离双层体系的有机(乙酸乙酯)相。双层体系的水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，蒸发溶剂以获得无色物质。

所得(5S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸具有以下对映体过量

B*：3当量手性碱是根据外消旋体(IOBA)的量计算的。

可以看出，所得(5S)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸比现有技术(JP05679102)显示出有利的或显著更高的对映体过量，特别是当(R)-1-苯基-丙胺用作手性碱时。

III.工作实施例(大规模)

III.1

在装有冷凝器和温度计的烧瓶中装入2-丙醇(12.5mL)和水(0.85mL)。将固体氢氧化钾(0.671g，11.96mmol)溶解在溶剂中，并在23℃(室温)下加入具有87.2％ee的(5R)-4-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1g，2.391mmol)。将混合物加热至80℃。

分别在1小时、2小时和16小时后取50μl样品以确定外消旋化程度。如下处理每个样品：用KHSO₄-溶液(1mL，2.3M)淬灭并用乙酸乙酯萃取两次(一次用2mL，一次用1mL)。在减压下浓缩合并的有机相。将残余物在油泵真空下干燥并溶解在异己烷:乙醇1:1(1mL)的混合物中。

所得(R)-IOBA在一小时后具有84.8％的对映体过量，两小时后具有84.5％的对映体过量和16小时后具有64％的对映体过量。

III.2

在装有冷凝器和温度计的烧瓶中装入2-丙醇(6.67mL)，并且溶解86.4％ee的(5R)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1g，2.391mmol)。在40℃下加入氢氧化钠(0.393g，9.83mmol)微珠并将混合物加热回流，由此产生黄色悬浮液。

分别在2小时、4小时和20小时后取50μl样品以确定外消旋化程度。如实施例1中所述处理每个样品。

所得(R)-IOBA在两小时后具有62.4％的对映体过量，四小时后具有35.0％的对映体过量，20小时后具有31.8％的对映体过量。

III.3

在1mL锥形小瓶中，将>99％ee的(5R)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(50g，0.120mmol)在2-丙醇(299μl)中的溶液与氢氧化钾(20.38μl，0.359mmol)的2-丙醇溶液一起温育。将混合物加热至90℃过夜。

将100μl反应混合物样品浓缩成固体，用2mL KHSO₄水溶液(15％)稀释并用1-2mL乙酸乙酯萃取。分离有机相并浓缩。将油在减压真空下干燥并溶解在异己烷:乙醇1:1(1mL)中。用异己烷:乙醇1:1(1mL)稀释该溶液的250μL并通过手性LC-DAD进行分析。所得(R)-IOBA具有56.47％的对映体过量。

III.4

在1mL锥形小瓶中，将>99％ee的(R)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(50mg，0.120mmol)在2-丙醇(299μl)中的溶液与氢氧化铯(66.8μl，0.359mmol)的2-丙醇溶液一起温育。将混合物加热至90℃过夜。

将100μl反应混合物样品浓缩成固体，用2mL KHSO₄(15％)水溶液稀释并用1-2mL乙酸乙酯萃取。分离有机相并浓缩。将油在减压真空下干燥并溶解在异己烷:乙醇1:1(1mL)中。用异己烷:乙醇1:1(1mL)稀释该溶液的250μL并通过手性LC-DAD进行分析。所得(R)-IOBA具有27.76％的对映体过量。

III.5

烧瓶配备有冷凝器和温度计。向烧瓶中加入2-丙醇(6.67ml)，将粉末状氢氧化钾(0.671g，11.96mmol)溶解在溶剂中，并在40℃下加入87.2％ee的(5R)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基))-4H-异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(1g，2.391mmol)。将混合物加热至回流。形成澄清的橙色溶液。一段时间后，沉淀出黄色固体物质。将悬浮液进一步加热至回流。2小时后，如实施例5中所述后处理50μL悬浮液样品。所得(R)-IOBA的对映体过量为0.8％。

从实施例1至5可以看出，所得产物中所含的(R)-IOBA过量减少了。因此，可以得出结论，(S)-IOBA的摩尔比通过使起始混合物外消旋化而增加。

III.6

50mL三颈烧瓶中装入(5RS)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(2.323g，5.0mmol)和环戊基甲基醚(12.5mL)。在23℃下搅拌反应混合物。将(S)-1-苯基丙-1-胺(0.363mL，2.50mmol)加入到黄色溶液中并且白色固体开始沉淀。在20分钟内将搅拌的悬浮液加热至80℃，然后在该温度下再保持20分钟。停止加热并在两小时内将悬浮液缓慢冷却至40℃。移去加热浴并将悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液(4号玻璃料)，滤饼用环戊基甲基醚(6mL)洗涤两次，随后在60℃下真空干燥。

将获得的铵盐悬浮在乙酸乙酯(30mL)中并用硫酸氢钾水溶液(15wt％，20mL)洗涤并分离有机相。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机相用盐水(10mL)洗涤并用MgSO₄干燥。滤出干燥剂，减压浓缩溶剂。最后，将残余物在高真空中干燥以获得对映体过量为95％的(S)-IOBA。

产率0.91克(84％)。

Claims

1.由式(1)的(RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸制备式(1a)的(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸的方法，

所述方法包括以下步骤：

(i)使(RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物，在极性E_T(30)介于130-175kJ/mol之间的有机溶剂中反应形成沉淀物和上清液；

其中R是具有1或2个碳原子的烷基；

其中X是Cl或Br；

(ii)将步骤(i)的沉淀物与上清液分离；

(iii)用酸性水溶液处理来自步骤(ii)的沉淀物；和

(iv)从步骤(iii)的酸性水溶液分离(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸；

条件是，当R为甲基时，步骤(i)中的溶剂不是乙酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其中(5RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸在步骤(i)中与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物以1:0.4至1:5之间的摩尔比进行反应。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(i)中，溶剂选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、氯苯、甲苯、间二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙胺、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷以及它们的混合物。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，式(2A)的R为甲基且溶剂为甲基叔丁基醚，或式(2A)的R为甲基且溶剂为环戊基甲基醚，或式(2A)的R为甲基且溶剂为四氢呋喃，或式(2A)的R为甲基且溶剂为二噁烷，或式(2A)的R为甲基且溶剂为氯苯，或式(2A)为甲基且溶剂为甲苯，或式(2A)的R为甲基且溶剂为间二甲苯，或式(2A)的R为甲基且溶剂为均三甲苯，或式(2A)的R为甲基且溶剂为乙酸丁酯，式(2A)的R为甲基且溶剂为三乙胺，或式(2A)的R为甲基且溶剂为三氯甲烷，或式(2A)的R为甲基且溶剂为1,2-二氯乙烷。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，式(2A)的R为乙基且溶剂为甲基叔丁基醚，或式(2A)的R为乙基且溶剂为环戊基甲基醚，或式(2A)的R为乙基且溶剂为四氢呋喃，式(2A)的R为乙基且溶剂为二噁烷，或式(2A)的R为乙基且溶剂为氯苯，式(2A)的R为乙基且溶剂为甲苯，或式(2A)的R为乙基且溶剂为间二甲苯，或式(2A)的R为乙基且溶剂为均三甲苯，或式(2A)的R为乙基且溶剂为乙酸乙酯，或式(2A)的R为乙基且溶剂为乙酸丁酯，或式(2A)的R为乙基且溶剂为三乙胺，或式(2A)的R为乙基且溶剂为三氯甲烷，或式(2A)的R为乙基且溶剂为1,2-二氯乙烷。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，所述化合物为式(2B)的化合物且所述溶剂为四氢呋喃，所述化合物为式(2B)的化合物且所述溶剂为二噁烷，所述化合物为式(2B)的化合物且所述溶剂为甲苯，或所述化合物为式(2B)的化合物且所述溶剂为乙酸乙酯，或所述化合物为式(2B)的化合物且所述溶剂为1,2-二氯乙烷。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中，式(2C)的X为Br且溶剂为四氢呋喃，式(2C)的X为Br且溶剂为二噁烷，或式(2C)的X为Cl且溶剂为甲苯，或式(2C)的X为Br且溶剂为乙酸乙酯。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中包括将(RS)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸与式(2A)、(2B)或(2C)的化合物在溶剂中加热至升高的温度。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中，通过过滤进行步骤(i)的沉淀物与上清液的分离。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中，所述酸性水溶液是无机酸的水溶液。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中在步骤(iv)中，通过用有机溶剂萃取来进行(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸与步骤(iii)的酸性水溶液的分离。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中的(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸具有至少75％的对映体过量(ee)。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述方法还包括步骤(v)：重结晶(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，所述方法还包括进一步的步骤(vi)：使上清液与碱性化合物在第二有机溶剂中反应，优选第二有机溶剂与步骤(i)的极性E_T(30)在130-175kJ/mol之间的有机溶剂相同。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中(S)-4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基)]-2-甲基-苯甲酸进一步与式(4)的化合物反应，

得到式(3)的4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氢-5-三氟甲基-1,2-噁唑-3-基]-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]-邻甲苯甲酰胺，