CN113214279A - 一种化合物、制备方法、药物组合物及在制备预防/治疗肿瘤产品中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明具体涉及一种化合物、制备方法、药物组合物及在制备预防/治疗肿瘤产品中的应用。现有研究证明，催吐萝芙木中具有多种良好生理活性的生物碱类成分，本发明从催吐萝芙木中提取分离得到的新化合物及其提取分离方法，经研究发现本发明的新化合物具有抗肿瘤的作用。所述化合物结构如下式所示：

Description

一种化合物、制备方法、药物组合物及在制备预防/治疗肿瘤 产品中的应用

技术领域

本发明属于抗肿瘤活性物质技术领域，具体涉及一种筛选自催吐萝芙木提取物中的化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物、药物组合物在制备预防/治疗肿瘤产品中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

催吐萝芙木(Rauvolfia vomitoria Afzel.)为夹竹桃科萝芙木属植物，主要分布在亚洲和热带非洲。催吐萝芙木的干燥根或茎具有降压、镇静、活血止痛、消肿解毒的功效，可用于治疗高血压、感冒发热、蛇伤、肝脏疾病、胃肠道疾病等。富含结构多样性的生物碱是催吐萝芙木具有良好生物活性的重要原因。

目前，从催吐萝芙木中提取利血平已经开发成为一种稳定、高产的提取工艺。除利血平之外，催吐萝芙木中分出的多种生物碱类成分已经被证实具有良好的抗糖尿病等生理活性。据报道，催吐萝芙木提取物还具有良好的抗肿瘤活性和化疗增敏活性。针对上述研究背景，发明人认为，明确催吐萝芙木中的具有抗肿瘤活性的物质，有助于为催吐萝芙木在抗肿瘤药剂中的开发提供相应的依据；另外，筛选其中具有良好生物活性的单体也能够为抗肿瘤药物的开发提供良好的研究基础。

发明内容

针对上述研究背景，本发明目的在于从催吐萝芙木中筛选具有抗肿瘤活性的单体成分，并对提取分离方法进行了优化。出于上述技术目的，本发明还提供了以下技术方案：

本发明具体涉及一种化合物，所述化合物选自式1或式2所示化合物、其立体异构体、晶型物、互变异构体、代谢产物、其药用盐、溶剂化物或水合物，所述式1结构如下：

所述式2结构如下：

本发明经过大量研究和筛选，从催吐萝芙木的醇提取物中筛选获得了上述两新化合物，经验证，上述化合物具有肿瘤抑制活性。该研究结果为催吐萝芙木提取物的抗肿瘤活性提供了相应的支撑，另外，上述单体化合物有望应用于抗肿瘤活性成分的开发。

另外，本发明还提供了上述化合物的提取方法，该提取方法中不采用有毒试剂、无需加热等步骤并且制备工艺简单。因此，本发明第二方面，提供第一方面所述化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：获取催吐萝芙木的醇提取物，乙酸乙酯萃取所述醇提物并保留乙酸乙酯部分，再次通过二氯甲烷萃取保留二氯甲烷部分，分离所述二氯甲烷部分得到所述化合物。

本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物。

本发明第四方面，提供第一方面所述化合物，和/或第三方面所述药物组合物在制备用于预防/治疗肿瘤产品中的应用。

以上一个或多个技术方案的有益效果是：

本发明从催吐萝芙木提取物中分离得到了上述新化合物，经研究，所述新化合物具有抗肿瘤的作用。本发明研究结果为催吐萝芙木的抗肿瘤活性提供了相应的依据，并且上述化合物有望成为应用于抗肿瘤药物的开发和合成，具有医药开发前景。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1:实施例1中所述浓度与吸光度的标准曲线；

图2:实施例1中所述料液比对总生物碱含量的影响；

图3：实施例1中所述温度对总生物碱含量的影响；

图4:实施例1中所述时间对总生物碱含量的影响；

图5:实施例1中所述乙醇浓度对总生物碱含量的影响；

图6：实施例4中所述化合物1的1H NMR谱(溶剂CD3OD)；

图7:实施例4中所述化合物1的13C NMR谱(溶剂CD3OD)；

图8：实施例4中所述化合物1的COSY谱(溶剂CD3OD)；

图9：实施例4中所述化合物1的HSQC谱(溶剂CD3OD)；

图10：实施例4中所述化合物1的HMBC谱(溶剂CD3OD)；

图11：实施例6中所述化合物2的1H NMR谱(溶剂CD3OD)；

图12:实施例6中所述化合物2的13C NMR谱(溶剂CD3OD)；

图13：实施例6中所述化合物2的COSY谱(溶剂CD3OD)；

图14：实施例6中所述化合物2的HSQC谱(溶剂CD3OD)；

图15：实施例6中所述化合物2的HMBC谱(溶剂CD3OD)；

图16：实施例4中所述化合物1的HRESIMS谱；

图17：实施例6中所述化合物2的HRESIMS谱；

图18：实施例4中所述化合物1的CD图；

图19：实施例6中所述化合物2的CD图；

图20：实施例4中所述化合物1的红外图；

图21：实施例6中所述化合物2的红外图；

图22：实施例7中所述化合物1和化合物2对HCT-8细胞株的活性图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

正如背景技术所介绍的，现有研究表明催吐萝芙木提取物具有抗肿瘤活性，为了明确具有抗肿瘤活性的机制，开发具有抗肿瘤前景的化合物，本发明从催吐萝芙木中提取分离得到的新化合物及其提取分离方法。

本发明具体涉及一种化合物，所述化合物选自式1或式2所示化合物、其立体异构体、晶型物、互变异构体、代谢产物、其药用盐、溶剂化物或水合物，所述式1结构如下：

所述式2结构如下：

本发明第二方面，提供第一方面所述化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：获取催吐萝芙木的醇提取物，乙酸乙酯萃取所述醇提物并保留乙酸乙酯部分，再次通过二氯甲烷萃取保留二氯甲烷部分，分离所述二氯甲烷部分得到所述化合物。

优选的，所述催吐萝芙木的醇提取物采用低级别醇提取。

进一步的，为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的提取物。在实际生产过程中，考虑到醇提取过程的安全性、成本以及醇提取物可能需要挥干溶剂进行保存的生产特点，上述醇提取优选为乙醇提取物。

进一步的，所述催吐萝芙木的醇提物采用超声的提取方式，所述制备方法具体如下：所述催吐萝芙木与醇溶液的比例为1g：9～11ml，在60℃提取约1h，＝蒸发浓缩后得到浸膏，即为所述催吐萝芙木醇提取物。

一些具体的实施方式中，所述催吐萝芙木的醇提物采用超声提取的方法，一般采用的为80％的乙醇

优选的，乙酸乙酯萃取前，所述催吐萝芙木的醇提取物需调节pH<1。

进一步的，所述醇提取物采用酸溶液作为溶剂，即上述浸膏采用酸溶液进行复溶。

一些具体的实施方式中，所述浸膏中加入硫酸溶液进行复溶，硫酸溶液浓度为4～6％。

优选的，乙酸乙酯萃取中，所述乙酸乙酯与醇提取物的体积比为1：0.8～1.2。所述萃取的次数为一次及以上，包括两次、三次、四次，萃取至乙酸乙酯层呈现无色状况，萃取结束，分离得到所述乙酸乙酯部分。

优选的，所述二氯甲烷萃取方式如下：调节乙酸乙酯部分的pH值至pH>13，加入0.8～1.2倍体积的二氯甲烷进行萃取。所述二氯甲烷萃取的次数为一次及以上，包括两次、三次或四次，萃取至二氯甲烷层为无色状态，分离得到所述二氯甲烷部分。

优选的，所述二氯甲烷部分的分离方式采用色谱分离，包括分子筛色谱、离子交换色谱、吸附色谱；进一步的，采用吸附色谱的方式进行分离；考虑到分离剂量和效率，所述更优选的方案中，采用柱色谱分离。

上述技术方案的一些实施方式中，所述二氯甲烷部分通过硅胶柱色谱进行分离，所述流动相为二氯甲烷：甲醇(200:1→1:1)；保留CH₂Cl₂/MeOH＝1:1的洗脱液，通过反向液相获取所述化合物1和化合物2。

本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物。

优选的，所述药物组合物中，还包括其他抗肿瘤剂；所述抗肿瘤剂没有特别限制，进一步的，包括烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物成分、BRM(生物响应性调节剂)、血管生成抑制剂、细胞粘附抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂等。

上述技术方案中，所述烷基化剂的实例包括基于氯乙胺的烷基化剂(氮芥，氮芥N-氧化物，异环磷酰胺，美法仑，环磷酰胺，苯丁酸氮芥等)，基于氮丙啶的烷基化剂(例如，Carbocon，thiotepa等)，环氧化物基烷基化剂(二溴甘露醇，二溴糖醇等)，亚硝基脲基烷基化剂(卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀，尼莫斯汀盐酸盐，氯佐托霉素，拉莫司汀等)。

所述抗代谢物的实例包括嘌呤抗代谢物(6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤，6-硫鸟嘌呤，硫代肌苷等)，嘧啶抗代谢物(氟尿嘧啶，替加氟，替加氟/尿嘧啶，卡莫呋，脱氧氟啶)，尿苷(如阿糖胞苷，恩西他滨等)，抗叶酸药(甲氨蝶呤，三甲蝶呤等)，其盐或络合物等。

抗肿瘤抗生素的实例包括蒽环类(柔红霉素，阿克拉比星，阿霉素，吡柔比星，表柔比星等)，放线菌素(放线菌素D等)，嗜铬霉素(嗜铬菌素A3等)，丝裂霉素。其实例包括博来霉素系统(博来霉素，倍福霉素等)及其盐或络合物。

抗肿瘤植物成分的实例包括，植物生物碱(喜树碱，长春地辛，长春新碱，长春碱等)，表鬼臼毒素(依托泊苷，替尼泊苷等)，酒石酸长春瑞滨，其盐或络合物等，还可能包括包括pipobroman，neocarzinostatin，羟基脲等。

所述BRM的实例包括，肿瘤坏死因子，消炎痛，其盐或复合物等。

优选的，所述药物组合物中，还包括药学上所必需的辅料，所述辅料包括载体、赋形剂及稀释剂。

进一步的，所述药物组合物中，所述具有生物功能活性的成分占组合物总量的1-～99％，并且，所述药物组合为适合单次施予精确剂量的单位剂型。

更为具体的实施方式中，所述生物功能活性成分的剂量为10～90％、或15～85％、或20～80％等；所述药物的给药剂量为0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天，或0.001g/天-约7g/天，或0.002g/天-约6g/天，或0.005g/天-约5g/天。

本发明第四方面，提供第一方面所述化合物，和/或第三方面所述药物组合物在制备用于预防/治疗肿瘤产品中的应用。

优选的，所述预防/治疗肿瘤产品为包括但不限于药物、营养制品或功能食品。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。

实施例1化合物1和化合物2的粗提取条件及条件的优化

提取工艺的优化：

(1)单因素实验：准确称取粉碎后的催吐萝芙木4g，分别考察料液比(1:5、1:10、1:15、1:20、1:25)、提取温度(30、40、50、60、70℃)、提取时间(20、30、40、50、60min)、乙醇浓度(50、60、70、80、90、100％)对催吐萝芙木提取率的影响，见附图2-5。

(2)正交实验，通过单因素实验，得到影响催吐萝芙木生物碱的单因素的最佳提取条件，在此基础上，采用四因素三水平的L₉(3⁴)正交实验作进一步的优化，具体的因素水平见表1：

表1

含量的测定：

(1)指示剂的配制：精密称定溴甲酚绿0.125g，用NaOH溶液溶解后加入邻苯二甲酸氢钾2.55g，加水至接近250ml，用盐酸调节PH至4.42后定容到250ml。

(2)标准曲线的绘制：精密称取利血平0.025g用二氯甲烷定容至25ml，后精密移取5ml置于100ml的容量瓶中，继续用二氯甲烷定容至刻度。分别取精密量取1,2,3,4,5ml于10ml的试管中，分别加入二氯甲烷至6ml后分别加入4ml的溴甲酚绿溶液，后转移至分液漏斗中，加入15ml的二氯甲烷，上下颠倒50次，后静置分层，取氯仿层至25ml的容量瓶中，定容。以二氯甲烷为空白，以第一份在300–500nm内光谱进行扫描，得知在415nm处有最大吸收值，因此选定415nm处为含量的最大吸收波长，绘制标准曲线,见附图1。

(3)催吐萝芙木生物碱的提取及含量的测定：取粉碎后的催吐萝芙木4g，加入一定量乙醇超声处理，取滤液蒸干，用25ml的2％盐酸溶解后离心，取上清用NaOH溶液调节PH至9–10之间，用25ml的二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷溶液，蒸干，精密移取5ml的二氯甲烷溶解后，精密移取1ml，精密加入5ml的二氯甲烷，再精密加入4ml的溴甲酚绿溶液，后转移至分液漏斗中，加入15ml的二氯甲烷，上下颠倒50次，静置分层，取二氯甲烷层于25ml的容量瓶中，用二氯甲烷定容至刻度，读取415nm处的吸光值。然后根据标准曲线计算总生物碱的浓度，进而计算总生物碱的含量。

正交实验结果见表2：

表2

正交实验方差分析结果见表3：

表3

由正交实验结果可知，超声提取催吐萝芙木中的生物碱各因素影响顺序为料液比>温度>时间>乙醇浓度，最佳的提取条件为料液比1:10，温度60℃，时间60min，乙醇浓度为80％。

实施例2化合物1和化合物2的粗分离

用5％H₂SO₄溶液(pH＜1)溶解总浸膏，超声分散，充分溶解后用布氏漏斗抽滤，弃去沉淀，收集滤液。用乙酸乙酯萃取滤液(乙酸乙酯：滤液＝1:1)，萃取三次，至乙酸乙酯层(上层)呈无色，分离出乙酸乙酯层。再用10％NaOH溶液(pH 14)调滤液pH＞13。再用二氯甲烷萃取滤液(二氯甲烷：滤液＝1:1)，萃取三次，至二氯甲烷层(下层)呈无色，得到二氯甲烷萃取部分。将二氯总碱部分通过硅胶柱色谱分离，所用流动相为二氯甲烷：甲醇(200:1→1:1)，每500mL为一份收集一次，共得到17个组分(Fr.1-Fr.17)。

实施例3化合物1的分离

将Fr.1过凝胶LH-20柱色谱(CH₂Cl₂/MeOH＝1:1)以及反向HPLC制备，即可得到化合物1。

实施例4化合物1的鉴定

化合物1：该化合物为浅黄色无定型粉末，易溶于甲醇。TLC展开在紫外检测波长为254nm下显示暗斑，与改良碘化铋钾反应成橙红色，提示可能为生物碱成分。HRESIMS谱上可以观察到其准分子离子峰为m/z 427.2224[M+H]⁺(C₂₄H₃₁N₂O_5,calculated for 427.2227)，据此确定分子式为C₂₄H₃₀N₂O₅，如图6所示。从其¹H-NMR谱上可以观察到两个甲基质子信号(δ_H1.31,3H,t,J＝7.2Hz和δ_H 1.40,3H,d,J＝6.2Hz)，五个亚甲基质子信号(δ_H 2.65,1H,m；1.43,1H,m；2.90,1H,m；2.65,1H,m；3.02,1H,m；2.54,1H,td,J＝11.5,4.5Hz；3.17,1H,dd,J＝12.5,1.7Hz；2.75,1H,dd,J＝12.5,3.9Hz)，四个次甲基质子信号(δ_H 1.72,1H,m；2.77,1H,m；3.32,1H,m；4.46,1H,m)，两个芳香质子信号(δ_H 6.91,1H,s；6.92,1H,s)，一个双键质子信号(δ_H 7.57,1H,s)，两个甲氧基质子信号(δ_H 3.81,3H,s；δ_H 3.83,3H,s)。13C NMR(图7)结合HSQC谱，可以观察到24个碳信号，包括一个羰基碳信号(δc 169.2)，八个吲哚结构单元的碳信号(δc 96.7,102.0,107.9,121.5,132.5,134.4,145.7,147.6)，两个双键碳信号(δc 111.2,156.8)，两个甲基碳信号(δc 14.7,18.9)，五个亚甲基碳信号(δc 22.5,34.8,55.0,56.8,61.0)，四个次甲基碳信号(32.7,39.9,61.9,73.6)，两个甲氧基碳信号(δc57.1,57.2)。通过对该化合物的NMR数据分析，结果显示其结构与已知化合物isoreserpiline非常相似，不同之处在乎化合物6多了一个δc 61.0的亚甲基。通过HMBC谱中的H₂-23/C-24,C-22相关信号可以确定这个亚甲基位于化合物6的C-23位上。基于以上数据分析，化合物1被命名为rauvolf A。

实施例5化合物2的分离

将Fr.5过凝胶LH-20柱色谱(CH₂Cl₂/MeOH＝1:1)以及反向HPLC制备，即可得到化合物2。

实施例6化合物2的鉴定

化合物2：该化合物为浅黄色无定型粉末，易溶于甲醇。TLC展开在紫外检测波长为254nm下显示暗斑，与改良碘化铋钾反应成橙红色，提示可能为生物碱成分。HRESIMS谱上可以观察到其准分子离子峰为m/z 443.2176[M+H]⁺(C₂₄H₃₁N₂O_6,calculated for 443.2177)，据此确定分子式为C₂₄H₃₀N₂O₆，如图11所示。从其¹H NMR谱上可以观察到两个甲基质子信号(δ_H 1.20,3H,t,J＝7.1Hz和δ_H 1.44,3H,d,J＝6.3Hz)，五个亚甲基质子信号(δ_H 1.53,1H,dt，J＝13.2,3.5Hz；0.80,1H,q,J＝12.0Hz；2.30,1H,m；1.96,1H,m；3.29,1H,td,J＝8.8,2.7Hz；2.40,1H,m；3.39,1H,dd,J＝12.0,2.0Hz；2.41,1H,m；4.08,2H,q)，四个次甲基质子信号(δ_H 1.63,1H,m；2.43,1H,m；2.47,1H,m；4.37,1H,m)，两个芳香质子信号(δ_H6.63,1H,s；6.98,1H,s)，一个双键质子信号(δ_H 7.46,1H,s)，两个甲氧基质子信号(δ_H 3.79,3H,s；δ_H3.84,3H,s)。¹³C NMR结合HSQC谱，可以观察到24个碳信号，包括一个酯基碳信号(δ_C168.9)，一个羰基碳信号(δ_C 183.4)，六个吲哚结构单元的芳香碳信号(δ_C 97.2,111.3,126.1,136.3,146.0,151.0)，两个双键碳信号(δ_C 111.4,156.3)，两个甲基碳信号(δ_C 14,6,18.8)，五个亚甲基碳信号(δ_C31.3,35.0,54.4,54.9,60.7)，四个次甲基碳信号(31.9,39.4,72.6,73.7)，一个季碳信号(δ_C 58.8)，两个甲氧基碳信号(δ_C 56.8,57.6)。通过对该化合物的NMR数据分析，结果显示其结构与已知化合物Carapanaubine非常相似，不同之处在于化合物2多了一个δ_C 60.7的亚甲基。通过HMBC谱中的H₂-23/C-24,C-22相关信号可以确定这个亚甲基位于化合物2的C-23位上。基于以上数据分析，化合物2被命名为rauvolf B。

实施例7化合物1和化合物2的抗肿瘤活性的测定

为了对这两种化合物的抗肿瘤活性进行测定，本实施例采用CCK-8法在HCT-8细胞株上进行抗肿瘤活性的筛选，化合物1的IC₅₀是20.37μM，在现有的公开的此类新阿吗碱衍生物中，化合物1对结肠癌细胞的细胞毒性相对较强，化合物2的IC₅₀是48.24μM，筛选结果证明这两种化合物都具有一定的抗肿瘤活性，结果请见附图22。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物，所述化合物选自式1或式2所示化合物、其立体异构体、晶型物、互变异构体、代谢产物、其药用盐、溶剂化物或水合物，所述式1结构如下：

所述式2结构如下：

2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：获取催吐萝芙木的醇提取物，乙酸乙酯萃取所述醇提物并保留乙酸乙酯部分，再次通过二氯甲烷萃取保留二氯甲烷部分，分离所述二氯甲烷部分得到所述化合物。

3.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，所述催吐萝芙木的醇提取物采用低级别醇提取；

优选的，为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的提取物；进一步的，为乙醇提取物；

优选的，所述催吐萝芙木的醇提物采用超声提取的方式，所述制备方法具体如下：所述催吐萝芙木与醇溶液的比例为1g：9～11mL，超声提取60min，蒸干溶剂得浸膏，即为所述催吐萝芙木醇提取物；进一步的，所述催吐萝芙木的醇提物采用超声提取的方式，所述乙醇溶液的浓度为80％。

4.如权利要求2所述化合物制备方法，其特征在于，乙酸乙酯萃取前，所述催吐萝芙木的醇提取物需调节pH<1；

优选的，所述醇提取物采用酸溶液作为溶剂，即上述浸膏采用酸溶液进行复溶；

进一步的，所述浸膏中加入硫酸溶液进行复溶，硫酸溶液浓度为4～6％。

5.如权利要求2所述化合物制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯萃取中，所述乙酸乙酯与醇提取物的体积比为1：0.8～1.2；所述萃取的次数为一次及以上，包括两次、三次或四次，萃取至乙酸乙酯层呈现无色状况，萃取结束，分离得到所述乙酸乙酯部分。

6.如权利要求2所述化合物制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷萃取方式如下：调节乙酸乙酯部分的pH值至pH>13，加入0.8～1.2倍体积的二氯甲烷进行萃取；所述二氯甲烷萃取的次数为一次及以上，包括两次、三次或四次，萃取至二氯甲烷层为无色状态，分离得到所述二氯甲烷部分。

7.如权利要求2所述化合物制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷部分的分离方式采用色谱分离，包括分子筛色谱、离子交换色谱、吸附色谱；优选的，采用吸附色谱的方式进行分离；进一步的，采用柱色谱分离；

更进一步的，所述二氯甲烷部分通过硅胶柱色谱进行分离，所述流动相为二氯甲烷：甲醇(200:1→1:1)；保留CH₂Cl₂/MeOH＝1:1的洗脱液，通过反向液相获取所述化合物1和化合物2。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物。

9.如权利要求8所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，还包括其他抗肿瘤剂；

优选的，包括烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物成分、BRM、血管生成抑制剂、细胞粘附抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂；

进一步的，所述烷基化剂包括基于氯乙胺的烷基化剂、基于氮丙啶的烷基化剂、环氧化物基烷基化剂、亚硝基脲基烷基化剂；

进一步的，所述抗代谢物包括嘌呤抗代谢物、嘧啶抗代谢物、尿苷、抗叶酸药、其盐或络合物；

进一步的，所述抗肿瘤抗生素包括蒽环类、放线菌素、嗜铬霉素、丝裂霉素；

进一步的，所述抗肿瘤植物成分包括，植物生物碱、表鬼臼毒素、酒石酸长春瑞滨其盐或络合物，还可能包括pipobroman，neocarzinostatin，羟基脲；

进一步的，所述BRM的包括肿瘤坏死因子、消炎痛、其盐或复合物；

优选的，所述药物组合物中，还包括药学上所必需的辅料，所述辅料包括载体、赋形剂及稀释剂；

进一步的，所述药物组合物中，所述具有生物功能活性的成分占组合物总量的1-～99％，并且，所述药物组合为适合单次施予精确剂量的单位剂型；

更进一步的，所述生物功能活性成分的剂量为10～90％、或15～85％、或20～80％等；所述药物的给药剂量为0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天，或0.001g/天-约7g/天，或0.002g/天-约6g/天，或0.005g/天-约5g/天。

10.权利要求1所述化合物，和/或权利要求8或9所述药物组合物在制备用于预防/治疗肿瘤产品中的应用；

优选的，所述预防/治疗肿瘤产品为包括但不限于药物、营养制品或功能食品。

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