CN113214195B - 一种镍催化不对称合成二氢呋喃2-(3h)-酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种镍催化不对称合成二氢呋喃‑2‑(3H)‑酮类化合物的方法，是以γ‑酮酸为原料，在0.1‑6 Mpa，50‑90℃下以氢气作为氢源的有机溶剂环境中加入镍催化剂、配体和路易斯酸进行氢化反应合成得到二氢呋喃‑2‑(3H)‑酮类化合物。本发明采用过渡金属‑路易斯酸协同催化的策略，以四水合醋酸镍作为过渡金属催化剂，具有易获得、成本低的优点；加入的三氟甲磺酸锌，大幅度降低了反应的温度，从150℃降到70℃，相比于现有技术的金属催化反应更加温和。本发明方法适应范围广（适宜）、催化体系简单，操作简便、得率及对映选择性高（得率高达97%,ee高达95%），大大降低生产成本，具有显著的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种镍催化不对称合成二氢呋喃2-(3H)-酮类化合物的方法。
背景技术
由过渡金属催化的不对称加氢反应是有机合成工业中基本的反应之一，其因在制备光学纯化合物方面的高效性而得到广泛应用。
酮的不对称氢化反应为手性醇的合成提供了一条原子效率为100%的有效途径。有机酮是一类重要的含羰基化合物，在材料科学和合成有机化学中具有潜在的应用前景。其还原氢化在有机研究领域较为范围广泛，普遍的研究者主要集中了到了金属催化、金属-非金属协同催化。但多数金属的催化技术领域涉及到成本高，毒性大，易造成环境污染。
在生命医学领域中，部分药物分子及生物小分子具有包含二氢呋喃-2-(3H)-酮的骨架结构 （如图1）。因此合成指定光学纯二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的方法具有宽阔的应用前景。目前合成二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物主要采用过渡贵金属催化，该方法成本高，毒性大，对环境不友好。因此，有必要研究一种成本低、安全高效的合成二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的方法。
发明内容
鉴于上述，本发明的目的在于提供一种具有高对映选择性的合成二氢呋喃2-(3H)-酮类化合物的方法。
本发明的目的是这样实现的，一种镍催化不对称合成二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的方法，是以γ-酮酸为原料，在0.1-6 Mpa，50-90℃下以氢气作为氢源的有机溶剂环境中加入镍催化剂、配体和路易斯酸进行氢化反应合成得到二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物。
本发明方法是在镍和锌的协同催化下，对γ-酮酸进行不对称的氢化后，羟基与羧基自发脱水环化形成二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的高度对映选择性合成方法。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
1、本发明采用过渡金属-路易斯酸协同催化的策略，以四水合醋酸镍作为过渡金属催化剂，具有易获得、成本低的优点；加入的三氟甲磺酸锌，大幅度降低了反应的温度，从150℃降到70℃，相比于现有技术的金属催化反应更加温和。
2、本发明方法适应范围广（适宜）、催化体系简单，操作简便、得率及对映选择性高（得率高达97%, ee高达95%），大大降低了生产成本，具有显著的社会效益和经济效益。
3、本发明以γ-酮酸为原料，以氢气为氢源，通过镍/锌协同催化合成高对映选择性的二氢呋喃2-(3H)-酮类化合物，能够实现科技应用、促进医药发展以及满足科学研究的需求。
附图说明
图1为二氢呋喃-2-(3H)-酮骨架生物活性化合物；
图2为实施例1二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的 1H NMR谱图；
图3为实施例1二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物 13C NMR谱图；
图4为实施例1 二氢呋喃-2-(3H)-酮类消旋化合物HPLC谱图；
图5为实施例1 二氢呋喃-2-(3H)-酮类手性化合物HPLC谱图；
图6为实施例21 二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的 1H NMR谱图；
图7为实施例21二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物 13C NMR谱图；
图8为实施例21 二氢呋喃-2-(3H)-酮类消旋化合物HPLC谱图；
图9为实施例21 二氢呋喃-2-(3H)-酮类手性化合物HPLC谱图；
图10为实施例22 二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的 1H NMR谱图；
图11为实施例22 二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物 13C NMR谱图；
图12为实施例22 二氢呋喃-2-(3H)-酮类消旋化合物HPLC色谱图；
图13为实施例22 二氢呋喃-2-(3H)-酮类手性化合物HPLC色谱图；
图14为实施例23 二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的 1H NMR谱图；
图15为实施例23 二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物 13C NMR谱图；
图16为实施例23 二氢呋喃-2-(3H)-酮类消旋化合物HPLC色谱图；
图17为实施例23 二氢呋喃-2-(3H)-酮类手性化合物HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明一种镍催化不对称合成二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的方法，是以γ-酮酸为原料，在0.1-6 Mpa，50-90℃下以氢气作为氢源的有机溶剂环境中加入镍催化剂、配体和路易斯酸进行氢化反应合成得到二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物。
所述γ-酮酸为3-苯甲酰丙酸、3-(4-氟苯甲酰)丙酸、3-(4-氯苯甲酰)丙酸或3-(4-三氟甲基苯甲酰)丙酸。
所述镍催化剂为四水合醋酸镍。
所述配体为(R)-(+)-BINAP、(R)-P-Phos或 (2R,3R)-QuinoxP*。
所述路易斯酸为Zn(OTf)2、Fe(OTf)3、AgOTf或 In(OTf)3。
镍催化剂、配体、路易斯酸、γ-酮酸和有机溶剂的物质的量比为：0.001-0.04:0.0012-0.1:0.001-0.2:0.05-1:10-80。
所述有机溶剂为甲苯、二氯乙烷或1,4-二氧六环。
所述氢化反应是将反应液置于高压釜中进行，过程中置换氢气3-4次。
所述氢化反应完成后得到的反应液采用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行柱层析梯度洗脱纯化得到最终二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物产物。
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL 1，4-二氧六环，塞上胶塞常温下搅拌30 min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物。 (96% yield, 94% ee)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 – 7.30 (m, 5H), 5.58 – 5.46 (m, 1H), 2.77 – 2.59 (m, 3H),2.20 (ddd, J = 12.8, 8.2, 5.2 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) ：δ C=176.9,139.4, 128.8, 128.5, 125.3, 81.3, 31, 29.0. HPLC (Chiralcel AS-H, n-heptane/i-PrOH = 80 : 20, UV = 210 nm, flow rate =1.0 mL/min): tR1 = 14.71 min(minor) and tR2 = 17.80min (major); ee = 94%（具体图谱见图2-5）。
实施例2
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL 1，4-二氧六环，塞上胶塞常温下搅拌30 min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为50℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(88% yield, 94% ee) 。
实施例3
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL 1，4-二氧六环，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为90℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(88% yield, 92% ee)。
实施例4
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL 1，4-二氧六环，塞上胶塞常温下搅拌30 min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(60% yield, 50% ee)。
实施例5
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL 1，4-二氧六环，塞上胶塞常温下搅拌30 min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为60℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(52% yield, 55% ee)。
实施例6
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，加入1 mL 1，4-二氧六环，塞上胶塞常温下搅拌30 min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸铟（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为80℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(83% yield, 77% ee)。
实施例7
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，并溶于1 mL 1，4-二氧六环溶剂中，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸铁（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(40% yield, 89% ee)。
实施例8
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，并溶于1 mL 1，4-二氧六环溶剂中，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸铁（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(70% yield, 84% ee)。
实施例9
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1 mL 甲苯，塞上胶塞常温下搅拌30 min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 甲苯溶剂。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(96% yield, 91% ee)。
实施例10
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1 mL 1,2-二氯乙烷，塞上胶塞常温下搅拌30 min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1,2二氯乙烷溶剂。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(94% yield, 92% ee)。
实施例11
在手套箱中，将准确称量的0.001 mmol四水合醋酸镍，配体0.0012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（12% yield, 87% ee）。
实施例12
在手套箱中，将准确称量的0.04 mmol四水合醋酸镍，配体0.10 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30 min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（96% yield, 94% ee）。
实施例13
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.001 mmol）和1mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中，置换氢气4次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（27% yield, 89% ee）。
实施例14
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.2 mmol）和1mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3 Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（96% yield, 88% ee）。
实施例15
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌40min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环溶剂，置换氢气3次，常压通入氢气。在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（30% yield, 93% ee）。
实施例16
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌20min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中置换氢气3次，氢气压6 Mpa。在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（95% yield, 93% ee）。
实施例17
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于0.5 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和0.5 mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中置换氢气3次，氢气压3 Mpa。在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（89% yield, 92% ee）。
实施例18
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于4 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.2 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和4 mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中置换氢气3次，氢气压3 Mpa。在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（46% yield, 92% ee）。
实施例19
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于4 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸1 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和4 mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中置换氢气3次，氢气压3 Mpa。在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（23% yield, 92% ee）。
实施例20
在手套箱中，将准确称量的0.01 mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1 mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-苯甲酰丙酸0.05 mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02 mmol）和1 mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中置换氢气3次，氢气压1 Mpa。在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物（92% yield, 92% ee）。
实施例21
在手套箱中，将准确称量的0.01mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-(4-氟苯甲酰)丙酸0.2mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02mmol）和1mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(92% yield, 91% ee)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 – 7.21 (m, 2H), 7.05 – 6.96 (m, 2H),5.41 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 2.64 – 2.53 (m, 3H), 2.16 – 2.03 (m, 1H).13CNMR (101 MHz, CDCl3) : δ C=175.7, 161.6 (d,J=245Hz), 134.1 (d,J=3Hz), 126(d,J=8Hz), 114.7 (d, J=22Hz), 79.7 30.0, 28.0.HPLC (Chiralcel AS-H, n-heptane/i-PrOH = 75 : 25, UV = 210 nm, flow rate =1.0 mL/min)：tR1 = 13.94 min (minor)and tR2 = 16.28 min (major); ee = 91%（具体图谱见图6-9）。
实施例22
在手套箱中，将准确称量的0.01mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-(4-氯苯甲酰)丙酸0.2mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02mmol）和1mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(97% yield, 94% ee)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 – 7.34 (m, 2H), 7.31 – 7.25 (m, 2H), 5.48 (dd, J =8.1, 6.1 Hz, 1H), 2.74 – 2.60 (m, 3H), 2.22 – 2.06 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,CDCl3): δ C=176.6, 137.9, 134.3, 129.0, 126.7, 80.5, 31.0, 28.9. HPLC(Chiralcel AS-H, n-heptane/i-PrOH = 75 : 25, UV = 210 nm, flow rate =1.0 mL/min) ：tR1 = 13.03 min (minor) and tR2 = 15.95 min (major); ee = 94%（具体图谱见图10-13）。
实施例23
在手套箱中，将准确称量的0.01mmol四水合醋酸镍，配体0.012 mmol，加入至有搅拌子的史奈克反应管中，将其溶于1mL 1，4-二氧六环溶剂，塞上胶塞常温下搅拌30min，然后加入底物3-(4-三氟甲基苯甲酰)丙酸0.2mmol，加入三氟甲磺酸锌（0.02mmol）和1mL 1，4-二氧六环溶剂。取出反应管装入高压釜中，置换氢气3次，氢气压3Mpa在油浴下温度设定为70℃，待反应完毕。反应结束后，取出反应管，反应液在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性溶剂，用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，通过柱层析纯化，得到产物(95% yield, 95%ee)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2Hz, 2H), 5.60 – 5.54 (m, 1H), 2.79 – 2.62 (m, 3H), 2.23 – 2.11 (m, 1H).13C NMR(101 MHz, CDCl3) : δ C=176.4, 143.5, 130.7(q, J = 33 Hz, J = 32 Hz, J = 33Hz,J = 33 Hz), 125.7, 122.5, 80.2, 30.9, 28.7. HPLC (Chiralcel AS-H, n-hexane/i-PrOH = 70:30 , UV = 210 nm, flow rate =1.0 mL/min) ：tR1 = 7.87 min (minor)and tR2 = 9.31min (major); ee = 95%（具体图谱见图14-17）。
Claims (3)
1.一种镍催化不对称合成二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物的方法，其特征在于，以γ-酮酸为原料，以氢气作为氢源，在氢气压力3Mpa、70℃下的有机溶剂环境中加入镍催化剂、配体和路易斯酸进行氢化反应，合成得到二氢呋喃-2-(3H)-酮类化合物；所述γ-酮酸为3-苯甲酰丙酸、3-(4-氟苯甲酰)丙酸、3-(4-氯苯甲酰)丙酸或3-(4-三氟甲基苯甲酰)丙酸，镍催化剂为四水合醋酸镍，配体为(2R,3R)-QuinoxP*，路易斯酸为Zn(OTf)2，有机溶剂为甲苯、二氯乙烷或1,4-二氧六环；按镍催化剂0.01mmol、配体0.012mmol、路易斯酸0.02mmol、γ-酮酸0.2mmol、有机溶剂2mL配置反应体系。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将反应液置于高压釜中进行氢化反应，过程中置换氢气3-4次。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应液于高压釜中反应完成后进行柱层析纯化。
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