CN114409490B - 一种一锅法合成手性γ-内酯的方法 - Google Patents

一种一锅法合成手性γ-内酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种一锅法合成手性γ‑内酯的方法。该方法为：在溶剂中，氢气氛围下，镍手性催化剂的催化下，在添加剂的作用下，使γ‑酮酸合成手性γ‑内酯。本发明公开了使用镍手性催化剂催化合成手性γ‑内酯的方法，该方法具有原料廉价易得、低毒、原子经济性高和对环境友好的优势，同时，该方法还具有操作简便实用、产率高和ee值高的优势。

Description

一种一锅法合成手性γ-内酯的方法
技术领域
本发明涉及化学合成方法学技术领域，具体涉及一种一锅法合成手性γ- 内酯的方法。
背景技术
对映体纯的γ-内酯是许多药物活性分子(例如抗癌药、抗疟药、抗病毒药、抗菌药、抗抑郁药)的重要结构单元，因此开发一种高效高对映选择性合成手性内酯的方法是十分重要的。不对称催化氢化由于其高效，环境友好，原子经济等特点，一直是合成手性化合的一种重要的方法。
张万斌等在“Synthesis of Enantiopureγ-Lactones via a RuPHOX-RuCatalyzed Asymmetric Hydrogenation ofγ-Keto Acids”.《Adv.Synth. Catal.》.2019，第361期，第1146-1153页，公开了γ-酮酸化合物在KOH强碱性环境中，经RuPHOX-Ru催化作用进行不对称氢化反应，酸化处理后生成手性γ-内酯。
周其林、朱守非等在“Carboxyl Group-Directed Iridium-CatalyzedEnantioselective Hydrogenation of Aliphaticγ-Ketoacids”.《ACS Catal.》.2020，第10期，第10032-10039页，公开了脂肪族γ-酮酸在Et3N碱性环境下，经手性螺环膦-噁唑啉配体的铱络合物催化作用进行不对称氢化反应，酸化处理后生成手性γ-内酯。
谢建华等在“Iridium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation ofγ-and δ-Ketoacids for Enantioselective Synthesis ofγ-andδ-Lactones”.《Org. Lett.》.2020，第22期，第818-822页，公开了γ-酮酸在叔丁醇钾强碱性环境中，经过手性螺铱催化剂催化作用进行不对称氢化反应，酸化处理后生成手性γ- 内酯。
目前关于手性γ-内酯的合成虽然已经有文献的报道，但是大多数都是使用金属铑和铱等贵金属作为催化剂，并且使用铑和铱催化剂合成手性γ-内酯的方法中大部分都是在碱性反应条件下进行的，无法一步直接形成手性γ-内酯。
发明内容
针对上述问题中存在的不足之处，本发明提供一种一锅法合成手性γ-内酯的方法。该方法为：在溶剂中，氢气氛围下，廉价金属镍的手性催化剂催化下，在添加剂的作用下，使通式Ⅰ表示的γ-酮酸合成为通式Ⅱ表示的手性γ- 内酯，
Figure BDA0003492313410000021
式Ⅱ中，其中*代表手性碳原子；
式Ⅰ或式Ⅱ中，R选自：C1-C20烷基、取代C1-C20烷基、苯基、萘基或取代苯基；
其中，取代C1-C20烷基为C1-C20烷基上的1个或1个以上的H被取代基 A取代的C1-C20烷基；
取代苯基为苯基上的1个或1个以上的H被取代基A取代的苯基；
取代基A选自：卤素、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或苯基。
作为本发明进一步地改进，该方法包括以下步骤：
步骤一、氮气氛围下，将镍金属前体和手性双膦配体加入溶剂中，搅拌反应，得到镍手性催化剂溶液；
步骤二、氢气氛围下，将镍手性催化剂溶液、γ-酮酸和添加剂搅拌反应，得到手性γ-内酯粗产物；
步骤三、将反应混合物过滤，滤除镍手性催化剂和添加剂后得到手性γ- 内酯纯的产物。
作为本发明进一步地改进，步骤三中反应混合物经过硅胶柱进行过滤。
作为本发明进一步地改进，步骤一中镍金属前体和手性双膦配体的摩尔比为：1:1-1:2；具体地，镍金属前体和手性双膦配体的摩尔比选自：1:1.0、 1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2.0；优选地，镍金属前体和手性双膦配体的摩尔比为1:1.1。
作为本发明进一步地改进，步骤一中反应时间为8-24h，步骤一中反应温度为15-35℃；
具体地，步骤一中反应时间选自：8h、10h、12h、14h、16h、18h、 20h、22h或24h，步骤一中反应温度选自：15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。
作为本发明进一步地改进，步骤一中镍金属前体选自：四水醋酸镍、三氟甲磺酸镍、乙二醇二甲醚溴化镍、六水氯化镍、乙酰丙酮镍，优选地，镍金属前体为四水醋酸镍。
作为本发明进一步地改进，步骤一中手性双膦配体选自：(R,R)-Quinoxp*、 (R,R)-Ph-BPE、(S)-BINAP、(S,R)-DuanPhos、(R)-Segphos、(S)-DTBM-SegPhos；优选地，手性双膦配体为(R,R)-Quinoxp*，(R,R)-Quinoxp*的结构式为
Figure BDA0003492313410000031
作为本发明进一步地改进，步骤一中溶剂选自：三氟乙醇、六氟异丙醇、甲醇、异丙醇，优选地，溶剂为三氟乙醇。
作为本发明进一步地改进，镍金属前体和γ-酮酸的摩尔比为：1:10-1:60；具体地，镍金属前体和γ-酮酸的摩尔比选自：1:10、1:20、1:30、1:40、1:50 或1:60；优选地，镍金属前体和γ-酮酸的摩尔比为1:50；
镍金属前体和添加剂的摩尔比为：1:10-1:60；具体地，镍金属前体和添加剂的摩尔比选自：1:10、1:20、1:30、1:40、1:50或1:60；优选地，镍金属前体和添加剂的摩尔比为1:50。
作为本发明进一步地改进，步骤二中添加剂选自：乙酸、苯甲酸、甲酸、对硝基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、邻羟基苯甲酸、三氟乙酸或醋酸铵；优选地，添加剂为醋酸铵。
作为本发明进一步地改进，步骤二中反应时间为12-36h；具体地，反应时间选自：12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h、26h、28h、30h、32 h、34h或36h；优选地，反应时间为24h；
步骤二中反应压力为800-1200psi；具体地，反应压力选自：800psi、900 psi、1000psi、1100psi或1200psi；优选地，反应压力为1000psi；
步骤二中反应温度为20-70℃；具体地，反应温度选自：20℃、30℃、40℃、 50℃、60℃或70℃；优选地，反应温度为60℃；
步骤二中γ-酮酸的浓度为0.1-0.2mmol/mL；具体地，γ-酮酸的浓度选自：0.100mmol/mL、0.125mmol/mL、0.150mmol/mL、0.175mmol/mL或0.200 mmol/mL；优选地，γ-酮酸的浓度为0.125mmol/mL。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1、本发明公开了使用镍手性催化剂催化合成手性γ-内酯的方法，该镍手性催化剂相比贵金属催化剂具有廉价易得、低毒和对环境友好的优势；
2、本发明公开的一锅法合成手性γ-内酯的方法具有操作简便实用、原子经济性高、产率高和ee值高的优势。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一、溶剂的选择
通过控制变量法，对加入的溶剂进行选择。
在干燥的反应瓶中加入四水醋酸镍(四水醋酸镍与γ-酮酸的摩尔比为1:50) 和手性双膦配体(R,R)-Quinoxp*(四水醋酸镍与(R,R)-Quinoxp*的摩尔比为 1:1.1)，氮气置换后加入1.0mL溶剂，25℃下搅拌反应10h；然后用1.0mL 三氟乙醇将此溶液转到预先加入γ-酮酸底物1a(22.2mg,0.125mmol)和三氟乙酸(三氟乙酸与γ-酮酸的摩尔比为1:1)的干燥反应瓶中，并将反应瓶移至反应釜中，通入氢气(1000psi)，60℃下反应24h；释放氢气，将反应混合物经过硅胶柱过滤，滤除催化剂和添加剂后即可得到纯的产物，反应式如下：
Figure BDA0003492313410000041
其中，溶剂分别选自：三氟乙醇、六氟异丙醇、甲醇、异丙醇。
反应结果见表1：
表1.γ-酮酸1a的溶剂选择
条目 溶剂 2a/2a’ 收率(％) ee.(％)
1 三氟乙醇 >99:1 >99 89(S)
2 六氟异丙醇 >99:1 68 68(S)
3 甲醇 70:30 95 73(S)
4 异丙醇 - n.r. -
通过表1能够看出溶剂为三氟乙醇时，反应只有单一产物2a，并且化合物2a的收率和ee值最高。
实施例二、镍金属前体的选择
通过控制变量法，对加入的镍金属前体进行选择。
在干燥的反应瓶中加入镍金属前体(镍金属前体与γ-酮酸的摩尔比为1:50) 和手性双膦配体(R,R)-Quinoxp*(四水醋酸镍与(R,R)-Quinoxp*的摩尔比为 1:1.1)，氮气置换后加入1.0mL三氟乙醇，25℃下搅拌反应10h；然后用1.0 mL三氟乙醇将此溶液转到预先加入γ-酮酸底物1a(22.2mg,0.125mmol)和三氟乙酸(三氟乙酸与γ-酮酸的摩尔比为1:5)的干燥反应瓶中，并将反应瓶移至反应釜中，通入氢气(1000psi)，60℃下反应24h；释放氢气，将反应混合物经过硅胶柱过滤，滤除催化剂和添加剂后即可得到纯的产物，反应式如下：
Figure BDA0003492313410000051
其中，镍金属前体分别选自：四水醋酸镍、三氟甲磺酸镍、乙二醇二甲醚溴化镍、六水氯化镍、乙酰丙酮镍。
反应结果见表2：
表2.γ-酮酸1a的镍金属前体选择
条目 镍金属前体 2a/2a’ 收率(％) ee.(％)
1 Ni(OAc)<sub>2</sub>·4H<sub>2</sub>O >99:1 >99 89(S)
2 Ni(OTf)<sub>2</sub> >99:1 0 -
3 NiBr<sub>2</sub>(DME) >99:1 18 -
4 NiCl<sub>2</sub>·6H<sub>2</sub>O >99:1 13 -
5 Ni(acac)<sub>2</sub> >99:1 65 88
通过表2能够看出镍金属前体为Ni(OAc)2·4H2O时，反应只有单一产物 2a，并且化合物2a的收率和ee值最高。
实施例三、手性膦配体的选择
通过控制变量法，对加入的手性膦配体进行选择。
在干燥的反应瓶中加入四水醋酸镍(四水醋酸镍与γ-酮酸的摩尔比为1:50) 和手性双膦配体(四水醋酸镍与手性双膦配体的摩尔比为1:1.1)，氮气置换后加入1.0mL三氟乙醇，25℃下搅拌反应10h；然后用1.0mL三氟乙醇将此溶液转到预先加入γ-酮酸底物1a(22.2mg,0.125mmol)和三氟乙酸(三氟乙酸与γ-酮酸的摩尔比为1:5)的干燥反应瓶中，并将反应瓶移至反应釜中，通入氢气(1000psi)，60℃下反应24h；释放氢气，将反应混合物经过硅胶柱过滤，滤除催化剂和添加剂后即可得到纯的产物，反应式如下：
Figure BDA0003492313410000061
其中，手性膦配体分别选自：(R,R)-Ph-BPE、(S)-BINAP、(S,R)-DuanPhos、 (R,R)-QuinoxP*、(R)-Segphos、(S)-DTBM-SegPhos。
反应结果见表3：
表3.γ-酮酸1a的手性膦配体选择
条目 手性膦配体 2a/2a’ 收率(％) ee.(％)
1 (R,R)-Ph-BPE >99:1 >99 60
2 (S)-BINAP >99:1 >99 30
3 (S,R)-DuanPhos >99:1 >99 69
4 (R,R)-QuinoxP* >99:1 >99 89
5 (R)-Segphos >99:1 >99 44
6 (S)-DTBM-SegPhos >99:1 >99 41
通过表3能够看出镍金属前体为(R,R)-QuinoxP*时，反应只有单一产物2a，并且化合物2a的收率和ee值最高。
Figure BDA0003492313410000062
实施例四、添加剂的选择
通过控制变量法，对加入的添加剂进行选择。
在干燥的反应瓶中加入四水醋酸镍(四水醋酸镍与γ-酮酸的摩尔比为1:50) 和手性双膦配体(R,R)-Quinoxp*(四水醋酸镍与(R,R)-Quinoxp*的摩尔比为 1:1.1)，氮气置换后加入1.0mL三氟乙醇，25℃下搅拌反应10h；然后用1.0 mL三氟乙醇将此溶液转到预先加入γ-酮酸底物1a(22.2mg,0.125mmol)和添加剂(添加剂与γ-酮酸的摩尔比为1:1)的干燥反应瓶中，并将反应瓶移至反应釜中，通入氢气(1000psi)，60℃下反应24h；释放氢气，将反应混合物经过硅胶柱过滤，滤除催化剂和添加剂后即可得到纯的产物，反应式如下：
Figure BDA0003492313410000071
其中，添加剂分别选自：乙酸、苯甲酸、甲酸、对硝基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、邻羟基苯甲酸、三氟乙酸和醋酸铵。
反应结果见表4：
表4.γ-酮酸1a的添加剂选择
条目 添加剂 2a/2a’ 收率(％) ee.(％)
1 \ 55:45 >99 82(S)
2 乙酸 60:40 >99 86(S)
3 苯甲酸 70:30 >99 89(S)
4 甲酸 85:15 >99 88(S)
5 对硝基苯甲酸 >99:1 >99 86(S)
6 邻硝基苯甲酸 >99:1 >99 90(S)
7 邻羟基苯甲酸 >99:1 >99 82(S)
8 三氟乙酸 >99:1 60 87(S)
9 醋酸铵 >99:1 >99 90(S)
通过表4能够看出添加剂为醋酸铵时，反应只有单一产物2a，并且化合物2a的收率和ee值最高。
实施例五、一锅法合成手性γ-内酯
标准反应条件：在干燥的反应瓶中加入四水醋酸镍(四水醋酸镍与γ-酮酸的摩尔比为1:50)和手性双膦配体(R,R)-Quinoxp*(四水醋酸镍与(R,R)-Quinoxp*的摩尔比为1:1.1)，氮气置换后加入1.0mL三氟乙醇，25℃下搅拌反应10h；然后用1.0mL三氟乙醇将此溶液转到预先加入γ-酮酸底物 (0.125mmol)和醋酸铵(醋酸铵与γ-酮酸的摩尔比为1:1)的干燥反应瓶中，并将反应瓶移至反应釜中，通入氢气(1000psi)，60℃下反应24h；释放氢气，将反应混合物经过硅胶柱过滤，滤除催化剂和添加剂后即可得到纯的产物。
(S)-5-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000081
标准反应条件：无色油状物；20.0mg,yield:99％；90％ee；[α]D 20＝ -5.5(c＝2,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1(250mm× 4.60mm),MeOH:CO2＝10:90,3.0mL/min,210nm；tA＝3.1min (major),tB＝3.5min(major)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ 7.40-7.37(m,2H),7.34-7.31(m,3H),5.51(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),2.68-2.60(m, 3H),2.25-2.14(m,1H).
(S)-5-(3-甲氧基苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000082
标准反应条件：无色油状物；23.8mg,yield:99％；92％ee；[α]D 20＝-1.9(c＝2.3,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-2(250mm×4.60mm),MeOH:CO2＝20:80,3.0 mL/min,210nm；tA＝2.6min(minor),tB＝3.0min(major)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.34-7.23(m,1H),6.92-6.84(m,3H),5.60-5.36 (m,1H),3.82(s,3H),2.65(s,3H),2.23-2.15(m,1H).
(S)-5-(m-甲苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000083
标准反应条件：无色油状物；21.7mg,yield:98％；87％ee；[α]D 20＝-5.4(c＝2.2,CH2Cl2)；HPLC condition:Lux 5u Cellulose-4(250 ×4.60mm),ipa:hex＝10:90,1.0mL/min,210nm；tR＝17.1min (major),tR＝18.1min(minor)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d) δ7.30-7.21(m,1H),7.18-7.05(m,3H),5.48-5.41(m,1H),2.62(q,J＝5.7,4.5Hz, 3H),2.34(s,3H),2.20-2.11(m,1H).
(S)-5-(p-甲苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000084
标准反应条件：无色油状物；21.9mg,yield:99％；91％ee；[α]D 20＝-3.3(c＝2.2,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1(250 mm×4.60mm),MeOH:CO2＝20:80,3.0mL/min,210nm；tA＝ 2.5min(major),tB＝2.9min(minor)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.21(q,J＝7.9Hz,4H),5.50-5.44(m,1H),2.64(d,J＝11.3Hz, 3H),2.36(s,3H),2.22-2.14(m,1H).
(S)-5-(3-氟苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000091
标准反应条件：无色油状物；21.1mg,yield:98％；80％ee；[α]D 20＝-10.1(c＝2.1,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1 (250mm×4.60mm),MeOH:CO2＝5:95,3.0mL/min,210nm； tA＝4.8min(minor),tB＝5.3min(major)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.39-7.32(m,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.07-6.99(m,2H), 5.52-5.46(m,1H),2.73-2.60(m,3H),2.22-2.12(m,1H).
(S)-5-(4-氟苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000092
标准反应条件：无色油状物；21.0mg,yield:98％；87％ee；[α]D 20＝-10.8(c＝2.0,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1 (250mm×4.60mm),MeOH:CO2＝20:80,3.0mL/min,210nm； tA＝1.8min(major),tB＝2.2min(minor)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.35-7.27(m,2H),7.07(t,J＝8.5Hz,2H),5.50-5.45(m,1H), 2.65(d,J＝4.7Hz,3H),2.22-2.12(m,1H).
(S)-5-(3-氯苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000093
标准反应条件：无色油状物；24.2mg,yield:99％；86％ee；[α]D 20＝-4.6(c＝2.4,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1(250 mm×4.60mm),MeOH:CO2＝5:95,3.0mL/min,210nm；tA＝ 7.7min(minor),tB＝8.0min(major)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.31(d,J＝9.8Hz,2H),7.20(d,J＝6.1Hz,1H),5.49-5.43(m, 1H),2.69-2.63(m,2H),2.20-2.10(m,1H).
(S)-5-(4-氯苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000094
标准反应条件：无色油状物；24.2mg,yield:99％；87％ee；[α]D 20＝-5.8(c＝2.4,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1(250mm×4.60mm),MeOH:CO2＝20:80,3.0 mL/min,210nm；tA＝3.0min(major),tB＝3.7min(minor)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.42-7.32(m,2H),7.30-7.19(m,2H),5.52-5.37 (m,1H),2.72-2.47(m,3H),2.18-2.03(m,1H).
(S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000101
标准反应条件：无色油状物；28.2mg,yield:98％；80％ee；[α]D 20＝-4.9(c＝2.8,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1(250mm×4.60mm),MeOH:CO2＝10:90,3.0 mL/min,210nm；tA＝1.7min(minor),tB＝1.8min(major)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62-7.57(m,2H),7.57-7.50(m,2H),5.60-5.50 (m,1H),2.75-7.67(m,3H),2.24-2.13(m,1H).
(S)-5-(4-溴苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000102
标准反应条件：无色油状物；30.0mg,yield:99％；85％ee；[α]D 20＝-4.4(c＝3.3,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1(250 mm×4.60mm),MeOH:CO2＝20:80,3.0mL/min,210nm；tA＝ 3.9min(major),tB＝4.7min(minor)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.58-7.46(m,2H),7.30-7.16(m,2H),5.63-5.30(m,1H), 2.76-2.54(m,3H),2.24-1.97(m,1H).
(S)-5-([1,1'联苯]-4-基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000103
标准反应条件：无色油状物；28.2mg,yield:98％；91％ee；[α]D 20＝-1.9(c＝2.8,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1(250mm×4.60mm),MeOH:CO2＝30:70,3.0 mL/min,210nm；tA＝8.7min(major),tB＝9.6min(minor)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝7.3Hz, 2H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H), 5.57(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),2.80-2.57(m,3H),2.33-2.19(m,1H).
(S)-5-(3,4-二甲基苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000104
标准反应条件：无色油状物；23.5mg,yield:99％；92％ee；[α]D 20＝-2.2(c＝2.4,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1(250 mm×4.60mm),MeOH:CO2＝10:90,3.0mL/min,210nm；tA＝ 2.2min(major),tB＝2.4min(minor)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.05(dd,J＝7.8,1.4Hz, 1H),5.46(dd,J＝9.6,4.9Hz,1H),2.63(tdd,J＝11.3,6.0,3.4Hz,3H),2.27(d,J ＝5.7Hz,6H),2.22-2.15(m,1H).
(S)-5-(3,5-二甲基苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000105
标准反应条件：无色油状物；23.3mg,yield:98％；92％ee；[α]D 20＝-6.2(c＝2.3,CH2Cl2)；HPLC conditions:Lux 5u Amylose-1(250mm×4.60 mm),ipa:hex＝10:90,3.0mL/min,210nm；tA＝7.9min(minor),tB＝8.7min (major)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.97(s,1H),6.94(s,2H),5.47-5.42 (m,1H),2.66-2.61(m,3H),2.32(s,6H),2.22-2.16(m,1H).
(-)-5-(3,5-二甲氧基苯基)二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000111
标准反应条件：无色油状物；26.7mg,yield:96％；83％ee；[α]D 20＝-2.0(c＝2.9,CH2Cl2)；SFC conditions:Lux 5u Amylose-1(250mm×4.60mm),MeOH:CO2＝20:80,3.0 mL/min,210nm；tA＝3.1min(minor),tB＝5.7min(major)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ6.46(d,J＝2.3Hz,2H),6.41 (t,J＝2.3Hz,1H),5.47-5.43(m,1H),3.80(s,6H),2.68-2.61(m,3H),2.22-2.14 (m,1H).
(R)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000112
标准反应条件：无色油状物；12.0mg,yield:98％；84％ee；[α]D 20＝ +12.5(c＝1.2,CH2Cl2)；GC conditions:Supelco Alpha DexTM 225 column(30m×0.25mm×0.25μm),N2 1.0mL/min,programmed 100 ℃-1℃/min-200℃(hold 50min)；tA＝10.1min(major),tB＝12.4min(minor)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.75(h,J＝6.4Hz,1H),2.71-2.59(m,2H), 2.47-2.34(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.44(d,J＝6.3Hz,3H).
(R)-5-乙基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000113
标准反应条件：无色油状物；14.0mg,yield:98％；84％ee；[α]D 20＝ +22.6(c＝1.4,CH2Cl2)；GC conditions:Supelco Alpha DexTM 225 column(30m×0.25mm×0.25μm),N2 1.0mL/min,programmed 100 ℃-1℃/min-200℃(hold 50min)；tA＝12.8min(major),tB＝14.min(minor)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.43(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.52(dd,J＝ 9.5,6.9Hz,2H),2.40-2.28(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.75(dt,J＝14.4,7.3Hz, 1H),1.71-1.55(m,1H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).
(R)-5-环戊基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000114
标准反应条件：无色油状物；18.9mg,yield:98％；90％ee；[α]D 20＝ -68.4(c＝1.9,CH2Cl2)；GC conditions:Supelco Alpha DexTM 225 column(30m×0.25mm×0.25μm),N2 1.0mL/min,programmed 80℃-0.2℃/min-200℃(hold 50min)；tA＝142.9min(minor),tB＝145.8 (major)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.32-4.25(m,1H),2.54-2.48(m, 2H),2.31-2.24(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.76-1.68(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.44-1.37(m,1H),1.27-1.19(m,1H).
(R)-5-环己基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备
Figure BDA0003492313410000121
标准反应条件：无色油状物；20.0mg,yield:99％；89％ee；[α]D 20＝ +13.6(c＝2.0,CH2Cl2)；GC conditions:Supelco Alpha DexTM 225 column(30m×0.25mm×0.25μm),N2 1.0mL/min,programmed 80℃-0.2℃/min-200℃(hold 50min)；tA＝189.0min(minor), tB＝193.9min(major)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.17(q,J＝7.4Hz, 1H),2.51-2.38(m,2H),2.28-2.13(m,1H),1.96-1.80(m,2H),1.78-1.69(m,2H), 1.68-1.57(m,2H),1.53-1.40(m,1H),1.30-1.09(m,3H),1.05-0.90(m,2H).
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种一锅法合成手性γ-内酯的方法，其特征在于，在溶剂中，氢气氛围下，镍手性催化剂的催化下，在添加剂的作用下，使通式Ⅰ表示的γ-酮酸合成为通式Ⅱ表示的手性γ-内酯，
Figure FDA0004026724530000011
式Ⅱ中，其中*代表手性碳原子；
式Ⅰ或式Ⅱ中，R选自：C1-C20烷基、取代C1-C20烷基、苯基、萘基或取代苯基；
所述取代C1-C20烷基为C1-C20烷基上的1个或1个以上的H被取代基A取代的C1-C20烷基；
所述取代苯基为苯基上的1个或1个以上的H被取代基A取代的苯基；
所述取代基A选自：卤素、-CF3、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或苯基；
所述方法包括以下步骤：
步骤一、氮气氛围下，将镍金属前体和手性双膦配体加入所述溶剂中，搅拌反应，得到所述镍手性催化剂溶液；
步骤二、氢气氛围下，将所述镍手性催化剂溶液、所述γ-酮酸和所述添加剂搅拌反应，得到所述手性γ-内酯粗产物；
步骤三、将反应混合物过滤，滤除所述镍手性催化剂和所述添加剂后得到所述手性γ-内酯纯的产物；
所述步骤一中所述镍金属前体为四水醋酸镍；
所述步骤一中所述手性双膦配体为(R,R)-Quinoxp*；
所述步骤一中所述溶剂为三氟乙醇；
所述步骤二中所述添加剂为醋酸铵。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤一中所述镍金属前体和所述手性双膦配体的摩尔比为：1:1-1:2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤一中反应时间为8-24h，所述步骤一中反应温度为15-35℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述镍金属前体和所述γ-酮酸的摩尔比为：1:10-1:60；所述镍金属前体和所述添加剂的摩尔比为：1:10-1:60。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤二中反应时间为12-36h；
所述步骤二中反应压力为800-1200psi；
所述步骤二中反应温度为20-70℃；
所述步骤二中所述γ-酮酸的浓度为0.1-0.2mmol/mL。
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