CN113214171A - 两亲性树形分子、合成及其作为药物递送系统的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种微环境响应型两亲性树形分子、合成及其作为药物递送系统的应用，它为具有如式(I)、式(II)或式(III)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐；本发明的化合物可以作为基于肿瘤微环境特异性响应的纳米递送系统，其在水溶液中具有良好的溶解性，能与药物在水溶液中自组装形成较稳定的纳米复合物，并能有效将负载的药物递送至肿瘤部位，而且能够在相应刺激下响应性解组装达到精准释药的目的，可使药物大限度释放在病灶部位，是一种新型的纳米递送载体。
Description
技术领域
本发明属于医学技术领域，具体涉及一种活性氧响应型的两亲性树形分子及其作为纳米递送系统在药学上的应用。
背景技术
恶性肿瘤一直是威胁人类健康的头号杀手，我国癌症的发病率及死亡率居全球第一，癌症的治疗刻不容缓(Siegel R.L.,Miller K.D.,Jemal A.Cancer Satistics,2018.CA Cancer J.Clin.2018,68:7-30)。目前癌症治疗的主要策略包括手术切除、化学药物疗法(化疗)、放射疗法及基因疗法。化疗是临床应用最为广泛的治疗手段，但是，化疗药物的代谢快、剂量大、毒副作用大，专一选择性差，部分药物水溶性差且病人易出现药物耐药等(Petros R.A.,DeSimone J.M.Strategies in the Design of Nanoparticles forTherapeutic Applications.Nat.Rev.Drug Discov.2010,9:615–627)。基因治疗是将外源核酸药物导入到靶细胞以调控与疾病相关基因的表达，从而实现治疗疾病的目的。据统计，截至2019年12月，所有进入临床的基因疗法中与肿瘤疾病相关的多达66.6％(http://www.abedia.com/wiley/indications.php)，因此基因治疗在肿瘤治疗中有广阔的应用前景。然而基因治疗的临床转化很大程度上依赖于是否能将核酸药物高效安全地递送到达靶部位。核酸药物在体内一般都不稳定，容易被核酸酶降解；而且它们都是带负电荷的亲水性分子，难以透过同样带负电荷的细胞膜,进入细胞发挥其治疗作用(Kanasty R.,Dorkin,J.R.,Vegas A.Anderson D.Delivery Materials for siRNATherapeutics.Nat.Mater.2013,12:967–977)。化疗药物及核酸药物存在的问题限制了化疗和基因治疗在临床的应用。
纳米技术递送系统的出现为解决上述问题提供了有效的解决方案。在药物递送方面，纳米药物递送系统具有改善药物的稳定性、提高药物的溶解性、增加药物靶向性、降低药物毒副作用等优势(Webber M.J.,Langer R.Drug Delivery by SupramolecularDesign.Chem.Soc.Rev.2017,46:6600–6620)，从而达到增效减毒的目的。在基因药物递送方面，纳米递送载体能与基因组装成稳定的复合物，以保护基因免受核酸酶的降解，并将基因稳定输送至靶部位，促进肿瘤细胞的摄取(Li J.,Liang H.,Liu J.,Wang Z.Poly(amidoamine)(PAMAM)Dendrimer Mediated Delivery of Drug and pDNA/siRNA forCancer Therapy.Int.J.Pharm.2018,546:215–225)，从而提高基因药物的成药性。
在众多的载体材料中，树形分子是一类具有独特的树枝状精确的分子结构及多价协同作用等特性特殊的聚合物。聚酰胺-胺型(PAMAM)树形分子是迄今为止研究得最为广泛和深入的一类树形分子。PAMAM树形分子拥有与多肽类似的化学组成：其内部有大量的酰胺骨架和叔胺结构，表面有众多的伯胺结构，因此在开发之初被用来模拟蛋白质(TomaliaD.A.,Baker H.,Dewald J.,et al.A New Class of Polymers:Starburst-DendriticMacromolecules.Polym.J.1985,17:117-132.)。PAMAM的这些结构特征使得它具有优异的生物相容性和水溶性，因此在生物医学领域有着广泛的应用，例如作为药物，或是作为载体输送药物、核酸和造影剂，以实现治疗和诊断疾病的目的。两亲性PAMAM树形分子兼具了脂质体和树形分子载体的优势特性，是一类极具潜力的药物递送载体。这种两亲性树形分子由疏水性的脂质分子和亲水性的树形分子组成，在水中自组装形成超分子纳米组装体，能高效安全的输送基因和药物到靶细胞产生治疗作用(Lyu Z.,Ding L.,Huang A.Y.-T.,etal.Poly(amidoamine)Dendrimers:Covalent and SupramolecularSynthesis.Mater.Today Chem.2019,13:34–48.)。例如，彭等人首先设计并合成了一系列两亲性的PAMAM树形分子，其中疏水端为十八烷基链，亲水端为G3-PAMAM树形分子，两者通过click反应拼接，该类两亲性树形分子在核酸及药物递送方面均具有较好的效果(Yu T.,Liu X.,Bolcato-Bellemin,A.L.,et al.An Amphiphilic Dendrimer for EffectiveDelivery of Small Interfering RNA and Gene Silencing In Vitro and InVivo.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51:8478–8484.；Wei T.,Chen C.,Liu J.,etal.Anticancer Drug Nanomicelles Formed by Self-assembling AmphiphilicDendrimer to Combat Cancer Drug Resistance.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2015,112:2978-2983)。陈等人则使用两条油酸烷基链为疏水端，亲水端采用G1-PAMAM、G2-PAMAM、G3-PAMAM树形分子，亲疏水端通过click反应拼接得到两亲性树形分子，并将其用于基因递送(Zhang,Y.,Chen,J.,Xiao,C.,et al.Cationic Dendron-Bearing Lipids:InvestigatingStructure-Activity Relationships for Small Interfering RNADelivery.Biomacromolecules,2013,14:4289–4300.)。但是目前研究的两亲性PAMAM树形分子，其与核酸或药物形成的组装体进入细胞后通过在内涵体微酸环境中产生的“质子海绵”效应溶胀破坏组装体结构，进而从内涵体中逃逸出来，释放核酸或药物，但因分子结构仍保持完整，且核酸或药物的释放特异性和效率方面仍有待进一步改善。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供了一系列两亲性树形分子；该两亲性树形分子能在肿瘤微环境下响应性断裂，进而导致组装体解散而释放药物，为实现肿瘤特异性治疗提供了一种实现方式。
本发明的另一目的是提供一种上述两亲性树形分子作为纳米递送系统在药物方面的应用。
本发明的技术方案如下：
具有如式(I)、式(II)或式(III)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐；
其中，
R1为C6-22烷基、C4-22氟代烷基、C6-22烯基、C21-103聚乙二醇单甲醚基或C6-22烷氧基；
R2为S；
R3为C4-10的亚烷基、三聚乙二醇基团或C4-10亚烷基氧基；
R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为C2-6亚烷基或三聚乙二醇基团；
R为羟基、C1-3烷氧基、氨基或-NH-R9；
R9为C1-7烷基或者R10取代的C1-7烷基；
R10为氨基、
C1-8烷基单取代的氨基、羧基、C2-5酯基、叠氮基团、
R11为C1-10亚烷基；
R12或R13分别独立地为C1-8烷基；
本发明提供的式(I)、式(II)或式(III)结构的化合物为两亲树形分子，它具有肿瘤微环境响应的效果，可以作为肿瘤微环境响应型两亲性纳米递送系统。该类分子包括亲水部分与疏水部分，其中亲水部分与疏水部分通过click反应拼接，快速高效地得到肿瘤微环境响应的两亲性树形分子。
在一种优选方案中，R1为C6-20直链或支链烷基、C4-20直链或支链氟代烷基、C6-22烯基、CH3-O-(CH2CH2O)n-或C6-20烷氧基，n为10～50的整数。
在另一种优选方案中，R1为C6-20直链烷基、C4-20直链氟代烷基、C6-22烯基、CH3-O-(CH2CH2O)n-或C6-20烷氧基，n为10～50的整数。
在另一种优选方案中，R1为C8-18直链烷基或C4-18直链氟代烷基。
在一种优选方案中，R3为C4-10的直链或支链亚烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)m-CH2O-，m为3～9的整数。
在另一种优选方案中，R3为C4-8的直链亚烷基。
在一种优选方案中，R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为C2-5直链或支链亚烷基或-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-。
在另一种优选方案中，R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为C2-4直链亚烷基。
在一种优选方案中，R为C1-3烷氧基、氨基或-NH-R9。
在一种优选方案中，R9为C1-6烷基或者R10取代的C1-6烷基。
在一种优选方案中，R10为氨基、
C1-6烷基单取代的氨基、羧基、C2-4酯基、叠氮基团、
在一种优选方案中，R10为氨基、
C1-6烷基单取代的氨基、C2-4酯基、
在一种优选方案中，R11为C1-8亚烷基。
在另一种优选方案中，R11为C2-6亚烷基。
在另一种优选方案中，R11为C1-6亚烷基。
在一种优选方案中，R12或R13分别独立地为C1-5烷基。
在另一种优选方案中，R12或R13分别独立地为C1-4烷基。
在一种优选方案中，本发明的化合物具体可选自
本发明化合物的制备方法，其包括步骤(1)和(2)、步骤(1)和(3)或者步骤(1)和(4)。
步骤(1)：含疏水链的合成
在一种优选方案中，步骤(1)的各步反应过程如下：
步骤1)：于反应瓶中依次加入化合物1、DMAP、三乙胺、DCM及TsCl的DCM溶液，室温下搅拌至反应完全。加入水后用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物2。
步骤2)：于反应瓶中依次加入NaHCO3、水、DCM、化合物2以及TEMPO，分批加入三氯异氰尿酸。室温下搅拌至反应完全后加入水分液，用DCM萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物3。
步骤3)：于反应瓶中加入化合物4(X表示卤素)及DMF，搅拌至体系澄清，分批加入硫代乙酸钾。室温下搅拌至反应完全，减压蒸馏除去DMF，剩余物加入水稀释后用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋蒸，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到中间体。于反应瓶中加入该中间体及甲醇，氩气保护。在室温下搅拌均匀后缓慢加入NaOH溶液。室温搅拌至反应完全后减压蒸馏除去甲醇。用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到化合物5，直接用于下一步。
步骤4)：将化合物5用氩气保护后，加入化合物3的DCM溶液，然后缓慢加入三氟化硼—乙醚溶液。反应完全后，加入碳酸氢钠的饱和溶液淬灭反应，然后用DCM萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物6。
步骤5)：于反应瓶中加入化合物6、NaN3及DMF，氩气保护。将体系置于30～50℃条件下避光反应过夜，减压蒸馏除去DMF。加入水稀释后用DCM萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物7。
亲水端的合成可参考已知合成方法制备(Yu T,Liu X,Bolcato A.L.,et al.AnAmphiphilic Dendrimer for Effective Delivery of Small Interfering RNA andGene Silencing In Vitro and In Vivo.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51(34):8478-8484)。
两亲性树形分子的合成包括步骤(2)、步骤(3)或步骤(4)。
步骤(2)：
步骤(3)：
步骤(4)：
在一种优选方案中，步骤(2)、步骤(3)或步骤(4)的各步反应过程如下：
步骤1)：于反应瓶中依次加入含叠氮基团的疏水端化合物7、含炔基的亲水端(化合物8、化合物11、化合物14)、CuI、DBU及DMF。将体系置于30～50℃下避光搅拌至反应完全。加入饱和氯化铵溶液后用DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到酯基末端的化合物(化合物9、化合物12、化合物15)。
步骤2)：酯基末端的化合物(化合物9、化合物12、化合物15)通过酯基的水解或酯基的胺解反应得到化合物(化合物10、化合物13、化合物16)；其中酯基的水解或酯基的胺解反应在存在或不存在催化剂条件下进行；催化剂为本领域常见的酯键水解或胺解常用的催化剂，包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺等。
本发明的化合物可以应用在药物递送系统方面，特别是可以应用在基于肿瘤微环境特异性响应的药物纳米递送系统方面。这里的药物包括基因药物和化学药物，基因药物包括但不限于siRNA、saRNA、mRNA、DNA等，化学药物为疏水性药物，包括但不限于阿霉素及其衍生物、喜树碱及其衍生物、紫杉醇及其衍生物、万古霉素及其衍生物等。它可以制成的制剂，可以根据适合于各个制剂的常规方法配置成内服制剂或外用制剂，包括但不限于粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、栓剂、无菌注射液等。
本发明还包括一种药物组合物，它包括本发明的上述各化合物。
如无特别说明，本发明中所涉及的各基团分别具有如下含义。
“卤素”，是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
“-OH”，是指羟基基团。
“-NH2”，是指氨基基团。
“-N3”，是指叠氮基团。
“烷基”，是指1-30个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“6-22”，是指该基团，此时为烷基，可以含6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子等，直至包括22个碳原子)。烷基可以选用C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C2-6烷基、C3-6烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C4-22烷基、C4-20烷基、C4-18烷基、C4-10烷基、C6-22烷基、C6-20烷基、C6-18烷基等。具体的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“烯基”表示具有至少一个碳碳双键的不饱和烃基基团，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“2-5”，是指该基团，此时为烯基，可以含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，直至包括5个碳原子)。本发明中的烯基可以为C6-22烯基、C6-20烯基、C6-18烯基等，具体的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
“炔基”表示具有至少一个碳碳三键的不饱和烃基基团，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“2-5”，是指该基团，此时为炔基，可以含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，直至包括5个碳原子)。本发明中的炔基可以为C2-8炔基、C2-6炔基、C2-5炔基、C2-4炔基、C2-3炔基等，具体的烯基包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)基团，其进一步表示-O-(未取代的烷基)。代表性实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基等。
“亚烷基”表示-烷基-基团。
“聚乙二醇单甲醚基团”也可以表示为
n＝10～50。
“三聚乙二醇基团”也可以表示为-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-。
“亚烷基氧基”可以表示为-烷基-O-基团。
“酯基”表示-COO-烷基和-COO-环烷基基团，其进一步表示-COO-未取代的烷基，(本申请书中提到的数字范围，例如“1-4”，是指该基团，此时为酯基，烷基可以含2个碳原子、3个碳原子，直至包括4个碳原子等)。代表性实施例包括但不限于甲基酯基、乙基酯基、丙氧基、环丙氧基、丁基酯基、异丁基酯基、叔丁基酯基等。
“药学上可接受的盐”是包含通式(I)的化合物与有机酸或无机酸形成的盐，表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明的化合物可以作为基于肿瘤微环境特异性响应的纳米递送系统，其在水溶液中具有良好的溶解性，能与药物(包括基因药物)在水溶液中自组装形成较稳定的纳米复合物，并能有效将负载的药物递送至肿瘤部位，而且能够在相应刺激下响应性解组装达到精准释药的目的，可使药物大限度释放在病灶部位，是一种新型的纳米递送载体，该纳米递送载体能有效负载基因及药物，使用较低分子量的两亲性树形分子作为载体即能达到良好的基因沉默效果，具有潜在的临床应用前景。
附图说明
图1两亲性树形分子ROS响应的1H-NMR谱图；
图2两亲性树形分子ROS响应的质谱图；
图3两亲性树形分子的临界聚集浓度图；
图4两亲性树形分子载药胶束的药物释放图；
图5两亲性树形分子载药胶束的ROS响应测试图；
图6两亲性树形分子载药胶束体外抗肿瘤活性图；
图7两亲性树形分子基因复合物体外基因沉默效果图。
图8两亲性树形分子基因复合物体外基因转染效果图。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的检测方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
A、分子合成部分实施例：
以下实施例中所用的含炔基的亲水端原料化合物AD 2-1、化合物AD 2-3以及化合物AD 2，均采用已知合成方法制备(Yu T,Liu X,Bolcato A.L.,et al.An AmphiphilicDendrimer for Effective Delivery of Small Interfering RNA and Gene SilencingIn Vitro and In Vivo.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51(34):8478-8484)。
实施例1：化合物ROS-AD C8-10 G3的制备
1.1 ROS-AD 1-1C8的制备
于反应瓶中依次加入1,8-辛二醇(585.2g,4.0mmol)、三乙胺(485.6mg,4.8mmol)及DCM(8.0mL)，缓慢滴加TsCl(762.2mg,4.0mmol)的DCM(8.0mL)溶液，室温下搅拌至反应完全。加入水后分液，然后用DCM萃取水相，有机相干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到无色油状液体ROS-AD 1-1C8(895.3mg，75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),3.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.83–1.44(m,4H),1.43–1.16(m,9H).LC-MS(ESI,m/z):301.15[M+H]+。
1.2 ROS-AD 1-2C8的制备
于反应瓶中依次加入NaHCO3(225.0mg,4.3mmol)、水(1.0mL)，、DCM(10mL)、ROS-AD1-1C8(480.0mg,1.6mmol)、TEMPO(2.5mg,0.016mmol)以及三氯异氰尿酸(557.8mg,2.4mmol)。室温下搅拌至反应完全后加入水，用DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到无色油状液体ROS-AD 1-2C8(350.0mg,73％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.74(s,1H),7.78(d,J＝6.8Hz,2H),7.34(d,J＝6.8Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),2.51–2.33(m,5H),1.73–1.46(m,4H),1.27(s,6H).LC-MS(ESI,m/z):299.14[M+H]+。
1.3 ROS-AD 1-3C10的制备
于反应瓶中加入癸基溴(442.0mg,2.0mmol)及DMF(6.0mL)，搅拌至体系澄清，分批加入硫代乙酸钾(342.6mg,3.0mmol)。室温下搅拌至反应完全，然后加入水稀释后用DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到无色油状液体ROS-AD 1-3C10(397.8mg,92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.67–1.43(m,2H),1.26(s,14H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).
1.4 ROS-AD 1-4C10的制备
于反应瓶中加入ROS-AD 1-3C10(432.4mg,2.0mmol)及甲醇(10mL)。在室温下搅拌均匀后缓慢加入1N NaOH(10mL)溶液。室温反应至终点后减压蒸馏除去甲醇。用DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后得到无色油状液体，直接用于下一步。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝2.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.73–1.50(m,2H),1.48–1.16(m,14H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
1.5 ROS-AD 1-5C8-10的制备
将ROS-AD 1-4C10(348.4mg,2.0mmol)用氩气保护后，加入ROS-AD 1-2C8(298.4mg,1.0mmol)的DCM(7.0mL)溶液。缓慢加入三氟化硼—乙醚溶液(291.7mg,2.0mmol)。反应完全后淬灭反应，然后用DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离。得到白色固体ROS-AD 1-5C8-10(477.6mg,76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.01(t,J＝6.5Hz,2H),3.71(t,J＝7.0Hz,1H),2.72–2.40(m,7H),1.78–1.67(m,2H),1.67–1.44(m,8H),1.41–1.16(m,34H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).
1.6 ROS-AD 1-6C8-10的制备
于反应瓶中加入ROS-AD 1-5C8-10(100.0mg,0.16mmol)、NaN3(25.9mg,0.40mmol)及DMF(2.0mL)，氩气保护。将体系置于30～50℃条件下避光反应过夜。加入水稀释后用DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到白色固体ROS-AD 1-6C8-10(73.1mg,92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.73(t,J＝7.0Hz,1H),3.25(t,J＝6.9Hz,2H),2.73–2.46(m,4H),1.79–1.66(m,2H),1.66–1.45(m,8H),1.45–1.17(m,34H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).IR(cm-1):v 2103(-N3).
1.7 ROS-AD 0 C8-10 G3的制备
向反应瓶中加入ROS-AD 1-6C8-10(30.0mg,0.060mmol)及CuI(5.7mg,0.030mmol)，氩气保护后避光并搅拌，加入AD 2(85.8mg,0.060mmol)的新蒸DMF(4.0mL)溶液及DBU(68.2mg,0.49mmol)。将体系置于30～50℃条件下避光搅拌至反应终点，加入饱和氯化铵溶液，用DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物ROS-AD 0 C8-10 G3(81.4mg,70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.81(s,1H),7.62(s,1H),7.12(s,4H),4.33(t,J＝7.4Hz,2H),3.85(s,2H),3.68(s,24H),3.30–3.24(m,13H),2.88–2.71(m,28H),2.65–2.49(m,16H),2.48–2.30(m,28H),1.91(d,J＝6.8Hz,2H),1.79–1.66(m,2H),1.65–1.47(m,6H),1.45–1.17(m,34H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).MS(ESI,m/z):1928.5[M+H]+。
1.8 ROS-AD C8-10 G3的制备
在反应瓶中加入ROS-AD 0 C8-10 G3(35.0mg,0.018mmol)并氩气保护，然后加入甲醇(3.0mL)，搅拌使体系均匀后加入乙二胺(108.1mg,1.8mmol)。在0～30℃条件下避光搅拌至反应完全。通过透析纯化后冻干，得到白色固体ROS-AD C8-10 G3(35.5mg,90％)。
1H NMR(300MHz,MeOD/CDCl3)δ＝7.81(s,1H),4.37(t,J＝7.3Hz 2H),3.83–3.75(m,3H),3.48–3.12(m,28H),3.02–2.70(m,44H),2.65–2.49(m,16H),2.50–2.24(m,28H),1.94–1.85(m,2H),1.79–1.66(m,2H),1.65–1.47(m,6H),1.47–1.20(m,34H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).MS(ESI,m/z):2152.6[M+H]+。
实施例2：化合物ROS-AD C8-18 G3的制备
2.1 ROS-AD 1-1C8的制备
与实施例中1的1.1相同。
2.2 ROS-AD 1-2C8的制备
与实施例1中的1.2相同。
2.3 ROS-AD 1-3C18的制备除了用1-溴十八烷替换癸基溴外，按实施例1.3中相似的方法制备化合物ROS-AD 1-3C18(95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.63–1.49(m,2H),1.40–1.18(m,30H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).
2.4 ROS-AD 1-4C18的制备
除了用ROS-AD 1-3C18替换ROS-AD 1-3C10外，按实施例1.4中相似的方法制备化合物ROS-AD 1-4C18(100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝2.52(q,J＝7.1Hz,2H),1.63–1.49(m,2H),1.44–0.97(m,30H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).
2.5 ROS-AD 1-5C8-18的制备
除了用ROS-AD 1-4C18替换ROS-AD 1-4C10外，按照实施例1.5中相似的方法制备化合物ROS-AD 1-5C8-18(70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.01(t,J＝6.5Hz,2H),3.71(t,J＝6.9Hz,1H),2.73–2.40(m,7H),1.80–1.68(m,2H),1.68–1.51(m,10H),1.50–1.14(m,64H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).
2.6 ROS-AD 1-6C8-18的制备
除了用ROS-AD 1-5C8-18替换ROS-AD 1-5C8-10外，按照实施例1.6中相似的方法制备化合物ROS-AD1-6C8-18(93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.75(t,J＝6.8Hz,1H),3.28(t,J＝7.0Hz,2H),2.65–2.54(m,4H),1.80–1.74(m,2H),1.74–1.49(m,10H),1.49–1.14(m,64H),0.90(t,J＝6.1Hz,6H).IR(cm-1):v 2096(-N3).
2.7 ROS-AD 0 C8-18 G3的制备
除了用ROS-AD 1-6C8-18替换ROS-AD 1-6C8-10外，按照实施例1.7中相似的方法制备化合物ROS-AD0 C8-18 G3(65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.78(s,2H),7.60(s,1H),7.09(s,4H),4.31(t,J＝7.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.75–3.58(m,24H),3.31–3.25(m,13H),2.86–2.70(m,28H),2.70–2.50(m,16H),2.50–2.27(m,28H),1.92–1.80(m,2H),1.80–1.68(m,2H),1.60–1.41(m,8H),1.41–1.15(m,64H),0.87(t,J＝6.7Hz,6H).MS(ESI,m/z):2152.5[M+H]+。
2.8 ROS-AD C8-18 G3的制备
除了用ROS-AD 0 C8-18 G3替换ROS-AD 0 C8-10 G3外，按照实施例1.8中相似的方法制备化合物ROS-AD C8-18 G3(95％)。
1H NMR(300MHz,MeOD/CDCl3)δ＝7.82(s,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.83–3.75(m,3H),3.48–3.15(m,28H),2.88–2.71(m,44H),2.71–2.50(m,16H),2.50–2.27(m,28H),1.94–1.91(m,2H),1.80–1.68(m,2H),1.60–1.41(m,8H),1.41–1.15(m,64H),0.89(t,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI,m/z):2377.0[M+H]+。
实施例3：化合物ROS-AD C8-8 G3的制备
3.1 ROS-AD 1-1C8的制备
与实施例1中的1.1相同。
3.2 ROS-AD 1-2C8的制备
与实施例1中的1.2相同。
3.3 ROS-AD 1-3C8的制备
除了用溴代正辛烷替换癸基溴外，按实施例1.3中相似的方法制备化合物ROS-AD1-3C8(95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.64–1.47(m,2H),1.46–0.97(m,10H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).
3.4 ROS-AD 1-4C8的制备
除了用ROS-AD 1-3C8替换ROS-AD 1-3C10外，按实施例1.4中相似的方法制备化合物ROS-AD 1-4C8(100％)。
3.5 ROS-AD 1-5C8-8的制备
除了用ROS-AD 1-4C8替换ROS-AD 1-4C10外，按照实施例1.5中相似的方法制备化合物ROS-AD 1-5C8-8(65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),4.02(t,J＝6.5Hz,2H),3.71(t,J＝6.9Hz,1H),2.77–2.32(m,7H),1.87–1.69(m,2H),1.68–1.51(m,6H),1.50–1.14(m,28H),0.88(t,J＝6.5Hz,6H).
3.6 ROS-AD 1-6C8-8的制备
除了用ROS-AD 1-5C8-8替换ROS-AD 1-5C8-10外，按照实施例1.6中相似的方法制备化合物ROS-AD1-6C8-8(93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.73(t,J＝6.9Hz,1H),3.25(t,J＝6.9Hz,2H),2.78–2.42(m,4H),1.88–1.69(m,2H),1.65–1.46(m,8H),1.45–1.13(m,26H),0.88(t,J＝6.6Hz,6H).IR(cm-1):v 2105(-N3).
3.7 ROS-AD 0 C8-8 G3的制备
除了用ROS-AD 1-6C8-8替换ROS-AD 1-6C8-10外，按照实施例1.7中相似的方法制备化合物ROS-AD0 C8-8 G3(65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.75(s,2H),7.60(s,1H),7.07(s,4H),4.31(t,J＝7.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.77–3.57(m,25H),3.39–3.16(m,12H),2.96–2.67(m,28H),2.67–2.50(m,16H),2.50–2.25(m,28H),1.94–1.83(m,2H),1.82–1.70(m,2H),1.64–1.45(m,6H),1.44–1.17(m,26H),0.87(t,J＝6.4Hz,6H).
3.8 ROS-AD C8-8 G3的制备
除了用ROS-AD 0 C8-8 G3替换ROS-AD 0 C8-10 G3外，按照实施例1.8中相似的方法制备化合物ROS-AD C8-8 G3(95％)。
1H NMR(500MHz,MeOD/CDCl3)δ＝7.8(s,1H),4.37(t,J＝7.3Hz,2H),3.82(s,1H),3.74(t,J＝6.9Hz,1H),3.51–3.13(m,28H),3.08–2.71(m,44H),2.71–2.51(m,16H),2.50–2.27(m,28H),1.97–1.87(m,2H),1.77(t,J＝7.2Hz,2H),1.66–1.48(m,8H),1.44–1.19(m,26H),0.89(t,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI,m/z):2096.7[M+H]+。
实施例4：化合物ROS-AD C6-18 G3的制备
4.1 ROS-AD 1-1C6的制备
除了用1,6-己二醇替换1,8-辛二醇外，按实施例1.1中相似的方法制备化合物ROS-AD 1-1C6(66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(s,3H),1.72–1.19(m,9H).
4.2 ROS-AD 1-2C6的制备
除了用ROS-AD 1-1C6替换ROS-AD 1-1C8外，按实施例1.2中相似的方法制备化合物ROS-AD 1-2C6(68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝9.73(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),2.52–2.34(m,5H),1.75–1.51(m,4H),1.43–1.30(m,2H).
4.3 ROS-AD 1-3C18的制备
与实施例2中的2.3相同。
4.4 ROS-AD 1-4C18的制备
与实施例2中的2.4相同。
4.5 ROS-AD 1-5C6-18的制备
除了用ROS-AD 1-2C6替换ROS-AD 1-2C8外，按照实施例2.5中相似的方法制备化合物ROS-AD 1-5C6-18(59％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.68(t,J＝6.9Hz,1H),2.69–2.43(m,7H),1.78–1.43(m,10H),1.43–1.18(m,62H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).LC-MS(ESI,m/z):842.92[M+H]+。
4.6 ROS-AD 1-6C6-18的制备
除了用ROS-AD 1-5C6-18替换ROS-AD 1-5C8-10外，按照实施例1.6中相似的方法制备化合物ROS-AD1-6C6-18(95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.73(t,J＝6.9Hz,1H),3.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.74–2.46(m,4H),1.88–1.69(m,2H),1.65–1.46(m,8H),1.45–0.98(m,62H),0.88(t,J＝6.3Hz,6H).IR(cm-1):v 2096(-N3).
4.7 ROS-AD 0 C6-18 G3的制备
除了用ROS-AD 1-6C6-18替换ROS-AD 1-6C8-10外，按照实施例1.7中相似的方法制备化合物ROS-AD0 C6-18 G3(60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.80(s,2H),7.61(s,1H),7.10(s,4H),4.33(t,J＝7.3Hz,2H),3.85(s,2H),3.76–3.59(m,25H),3.40–3.21(m,12H),2.94–2.70(m,28H),2.70–2.50(m,16H),2.50–2.29(m,28H),2.07–1.85(m,2H),1..82–1.71(m,2H),1.65–1.49(m,6H),1.43–1.16(m,62H),0.87(t,J＝6.6Hz,6H).
4.8 ROS-AD C6-18 G3的制备
除了用ROS-AD 0 C6-18 G3替换ROS-AD 0 C8-10 G3外，按照实施例1.8中相似的方法制备化合物ROS-AD C6-18 G3(96％)。
1H NMR(300MHz,MeOD/CDCl3)δ＝7.85(s,1H),4.39(t,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,1H),3.75(t,J＝6.9Hz,2H),3.47–3.15(m,28H),3.05–2.71(m,44H),2.71–2.51(m,16H),2.51–2.29(m,28H),2.02–1.87(m,2H),1.86–1.72(m,2H),1.67–1.51(m,6H),1.49–1.17(m,62H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).MS(ESI,m/z):2349.3[M+H]+。
实施例5：化合物ROS-AD C8-10 G2的制备
5.1 ROS-AD 1-1C8的制备
与实施例1中的1.1相同。
5.2 ROS-AD 1-2C8的制备
与实施例1中的1.2相同。
5.3 ROS-AD 1-3C10的制备
与实施例1中的1.3相同。
5.4 ROS-AD 1-4C10的制备
与实施例1中的1.4相同。
5.5 ROS-AD 1-5C8-10的制备
与实施例1中的1.5相同。
5.6 ROS-AD 1-6C8-10的制备
与实施例1中的1.6相同。
5.7 ROS-AD 0 C8-10 G2的制备
除了用AD 2-3替换AD 2外，按照实施例1.7中相似的方法制备化合物ROS-AD 0C8-10 G2(52％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.53(s,1H),7.11(s,2H),4.31(t,J＝7.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.80–3.58(m,13H),3.29(q,J＝5.6Hz,4H),2.9–2.71(m,12H),2.70–2.52(m,8H),2.51–2.37(m,12H),1.97–1.84(m,2H),1.83–1.72(m,2H),1.71–1.46(m,6H),1.46–1.19(m,34H),0.88(t,J＝6.7Hz,6H).MS(ESI,m/z):1127.8[M+H]+。
5.8 ROS-AD C8-10 G2的制备
除了用ROS-AD 0 C8-10 G2替换ROS-AD 0 C8-10 G3外，按照实施例1.8中相似的方法制备化合物ROS-AD C8-10 G2(90％)。
1H NMR(300MHz,MeOD/CDCl3)δ＝7.83(s,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.87–3.70(m,3H),3.39–3.15(m,12H),2.93–2.71(m,20H),2.70–2.50(m,8H),2.50–2.29(m,12H),1.99–1.87(m,2H),1.83–1.72(m,2H),1.67–1.48(m,6H),1.48–1.17(m,34H),0.88(t,J＝6.4Hz,6H).MS(ESI,m/z):1240.0[M+H]+。
实施例6：化合物ROS-AD C8-10 G1的制备
6.1 ROS-AD 1-1C8的制备
与实施例1中的1.1相同。
6.2 ROS-AD 1-2C8的制备
与实施例1中的1.2相同。
6.3 ROS-AD 1-3C10的制备
与实施例1中的1.3相同。
6.4 ROS-AD 1-4C10的制备
与实施例1中的1.4相同。
6.5 ROS-AD 1-5C8-10的制备
与实施例1中的1.5相同。
6.6 ROS-AD 1-6C8-10的制备
与实施例1中的1.6相同。
6.7 ROS-AD 0 C8-10 G1的制备
除了用AD 2-1替换AD 2外，按照实施例1.7中相似的方法制备化合物ROS-AD 0C8-10 G1(82％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.43(s,1H),4.32(t,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.76–3.59(m,7H),2.80(t,J＝6.6Hz,4H),2.73–2.44(m,8H),1.99–1.84(m,2H),1.83–1.71(m,2H),1.65–1.45(m,6H),1.46–1.18(m,34H),0.88(t,J＝5.9Hz,6H).
6.8 ROS-AD C8-10 G1的制备
除了用ROS-AD 0 C8-10 G1替换ROS-AD 0 C8-10 G3外，按照实施例1.8中相似的方法制备化合物ROS-AD C8-10 G1(80％)。
1H NMR(300MHz,MeOD/CDCl3)δ＝7.80(s,1H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.85–3.70(m,3H),3.49–3.19(m,4H),2.85–2.71(m,8H),2.71–2.50(m,4H),2.43(t,J＝6.6Hz,4H),2.01–1.86(m,2H),1.85–1.71(m,2H),1.68–1.49(m,6H),1.48–1.18(m,34H),0.89(t,J＝6.4Hz,6H).MS(ESI,m/z):783.7[M+H]+。
实施例7：化合物ROS-AD C8-10 G1-Mal的制备
7.1 NHS-Mal的制备
在反应瓶中加入马来酸酐(196.0mg,2.0mmol)、β-丙氨酸(178.0mg,2.0mmol)及DMF(3.0mL)后置于室温下搅拌2h。然后加入NHS(288mg,2.5mmol)及DCC(825.0mg,4.0mmol)，室温下搅拌过夜。使用硅藻土过滤后用DCM溶解滤渣，得到有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤后，使用无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到粗品，通过重结晶得到化合物NHS-Mal(383.0mg,72％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝6.73(s,2H),3.93(t,J＝7.0Hz,2H),3.02(t,J＝7.0Hz,2H),2.80(s,4H).
7.2 ROS-AD C8-10 G1-Mal的制备
将ROS-AD C8-10 G1(40.0mg,0.051mmol)用氮气保护后，加入DMF(1.6mL)溶解，然后加入DIPEA(66.0mg,0.51mmol)以及NHS-Mal(462.2mg,2.0mmol)的DMF(1.0mL)溶液，室温条件下反应至反应终点。旋蒸除去溶剂后加入水溶解，使用DCM萃取，有机相用无水硫酸干燥，过滤旋蒸得到粗品后采用柱层析纯化，得到目标化合物ROS-AD C8-10 G1-Mal(44.4mg,80％)。
1H NMR(300MHz,MeOD/CDCl3)δ＝7.80(s,1H),6.77(s,4H),4.38(t,J＝7.3Hz,2H),3.90–3.70(m,7H),3.28(s,8H),2.92–2.35(m,16H),2.01–1.88(m,2H),1.85–1.72(m,2H),1.70–1.48(m,6H),1.48–1.14(m,34H),0.89(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例8：化合物ROS-AD C8-10 G1-DMA的制备
8.1 ROS-AD C8-10 G1-DMA的制备
将ROS-AD C8-10 G1(40.0mg,0.051mmol)用氮气保护后，加入DMSO(1.6mL)溶解，然后加入2,3-二甲基马来酸酐(64.4mg,0.51mmol)的DMSO(1.0mL)溶液，并置于0～30℃条件下搅拌至反应终点。旋蒸除去溶剂后沉降，然后加入碳酸氢钠溶液，用石油醚洗涤。剩余水相经透析纯化，冻干得到化合物ROS-AD C8-10 G1-DMA(42.3mg,80％)。
1H NMR(300MHz,MeOD/CDCl3)δ＝7.81(s,1H),4.39(t,J＝7.9Hz,2H),3.85–3.70(m,3H),3.44–3.20(m,4H),2.84–2.28(m,16H),2.08–1.86(m,14H),1.82–1.71(m,2H),1.69–1.47(m,6H),1.47–1.15(m,34H),0.89(t,J＝6.7Hz,6H)。
实施例9：化合物F-ROS-AD G1的制备
9.1 ROS-AD 1-1C8的制备
与实施例1中的1.1相同。
9.1 ROS-AD 1-2C8的制备
与实施例1中的1.2相同。
9.3 F-ROS-AD 1-3的制备
除了用5-溴-1,1,1-三氟戊烷替换癸基溴外，按实施例1.3中相似的方法制备化合物F-ROS-AD 1-3(90％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝2.86(t,J＝7.3Hz,2H),2.32(s,3H),2.16–2.93(m,4H),1.69–1.50(m,4H),1.46–1.16(m,14H).
9.4 F-ROS-AD 1-4的制备
除了用F-ROS-AD 1-3替换ROS-AD 1-3C10外，按实施例1.3中相似的方法制备化合物F-ROS-AD 1-4(100％)，直接用于下一步。
9.5 F-ROS-AD 1-5的制备
除了用F-ROS-AD 1-4替换ROS-AD 1-4C10外，按照实施例1.5中相似的方法制备化合物F-ROS-AD 1-5(60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.01(t,J＝6.5Hz,2H),3.71(t,J＝6.9Hz,1H),2.73–2.42(m,7H),2.16–1.95(m,4H),1.82–1.69(m,2H),1.69–1.43(m,12H),1.43–1.15(m,34H).
9.6 F-ROS-AD 1-6的制备
除了用F-ROS-AD 1-5替换ROS-AD 1-5C8-10外，按照实施例1.6中相似的方法制备化合物F-ROS-AD1-6(96％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.73(t,J＝7.0Hz,1H),3.25(t,J＝6.9Hz,2H),2.74–2.45(m,4H),2.17–1.94(m,4H),1.84–1.69(m,2H),1.66–1.47(m,12H),1.47–1.18(m,34H).IR(cm-1):v 2104(-N3).
9.7 F-ROS-AD 0G1的制备
除了用F-ROS-AD 1-6替换ROS-AD 1-6C8-10外，按照实施例1.7中相似的方法制备化合物F-ROS-AD0G1(80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.44(s,1H),4.32(t,J＝7.3Hz,2H),3.81(s,2H),3.77–3.55(m,7H),2.97–2.41(m,12H),2.16–1.83(m,6H),1.83–1.70(m,2H),1.69–1.46(m,10H),1.46–1.16(m,34H).
9.8 F-ROS-AD G1的制备
除了用F-ROS-AD 0G1替换ROS-AD 0 C8-10 G3外，按照实施例1.8中相似的方法制备化合物F-ROS-AD G1(80％)。
1H NMR(300MHz,MeOD/CDCl3)δ＝7.74(s,1H),4.37(t,J＝7.3Hz,2H),3.84–3.71(m,3H),3.44–3.23(m,4H),2.87–2.50(m,12H),2.43(t,J＝6.5Hz,4H),2.20–1.87(m,6H),1.84–1.72(m,2H),1.69–1.49(m,10H),1.49–1.20(m,34H)。
实施例10：化合物ROS-AD G1-Ion的制备
10.1 ROS-AD 1-1C8的制备
与实施例1中的1.1相同。
10.2 ROS-AD 1-2C8的制备
与实施例1中的1.2相同。
10.3 ROS-AD 1-3C10的制备
与实施例1中的1.3相同。
10.4 ROS-AD 1-4C10的制备
与实施例1中的1.4相同。
10.5 ROS-AD 1-5C8-10的制备
与实施例1中的1.5相同。
10.6 ROS-AD 1-6C8-10的制备
与实施例1中的1.6相同。
10.7 ROS-AD 0 C8-10 G1的制备
与实施例6中的6.6相同。
10.8 ROS-AD C8-10 G1-Ion的制备
除了用N,N-二甲基乙二胺替换乙二胺外，按照实施例6.8中相似的方法制备化合物ROS-AD C8-10G1-Ion(70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.49(s,1H),7.35–7.22(m,2H),4.31(t,J＝6.0Hz,2H),3.8(s,2H),3.71(t,J＝6.9Hz,1H),3.39–3.15(m,12H),3.32(q,J＝5.9Hz,4H),2.88–2.33(m,16H),2.25(s,12H),1.95–1.82(m,2H),1.81–1.70(m,2H),1.65–1.44(m,6H),1.44–1.14(m,34H),0.87(t,J＝6.4Hz,6H).MS(ESI,m/z):839.7[M+H]+。
实施例11：化合物ROS-AD C8-10 G1-Gua的制备
11.1 ROS-AD C8-10 G1-Gua的制备
将ROS-AD C8-10 G1(40.0mg,0.051mmol)用氮气保护后，加入水(1.6mL)溶解，然后将1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(599.6mg,4.17mmol)的水(1.6mL)溶液以及三乙胺(422.1mg,4.17mmol)。将体系置于0～30℃反应4～8h后使用纯水透析，冻干得到化合物ROS-AD C8-10G1-Gua(37.7mg,85％)。MS(ESI,m/z):867.8[M+H]+
B、化合物理化性质的表征
实施例12、两亲性类树形分子的活性氧(ROS)响应性能的核磁氢谱表征
两亲性类树形分子的ROS响应性能通过核磁氢谱进行表征。首先配置化合物浓度为500～2000μM的溶液，将样品置于核磁管中，使用核磁检测。然后在样品中加入H2O2溶液，孵育后再次核磁检测。
结果表明，加入H2O2溶液后，化合物ROS-AD C8-18 G3的3.75ppm处的醛氢的三重峰消失，说明该类化合物能在ROS条件下响应性断裂，具有肿瘤微环境响应性能(附图1)
实施例13、两亲性类树形分子的活性氧(ROS)响应性能的质谱表征
两亲性类树形分子的ROS响应性能通过质谱进行表征。首先配置两份化合物浓度为500～2000μM的溶液。一份直接质谱检测；另一份在样品瓶中加入H2O2溶液，孵育后再次使用质谱检测。
结果表明，20h时，化合物ROS-AD C8-10 G3的分子离子峰消失，说明该类化合物能在ROS条件下响应性断裂，具有肿瘤微环境响应性能(附图2)。
实施例14、两亲性类树形分子的临界聚集浓度的测定
两亲性类树形分子的临界聚集浓度通过尼罗红荧光探针光谱法进行测定。首先，配制不同浓度的两亲性树形分子的水溶液，加入尼罗红溶液，将上述溶液超声后静置。通过多功能酶标仪测定荧光发射光谱，计算，绘制临界聚集浓度的曲线，计算两亲性树形分子的临界聚集浓度。
结果表明，该类两亲性树形分子均具有一定的临界聚集浓度值，说明该类两亲性树形分子能在水溶液中自组装形成纳米粒，具有用于药物及基因递送的潜力(附图3)。
C、作为药物载体活性测试实例
本实验采用两亲性树形分子构建纳米载药系统，其中，负载的药物为疏水性的药物，疏水性药物可以是阿霉素及其衍生物、Beta-Lapachone及其衍生物、喜树碱及其衍生物、紫三醇及其衍生物、万古霉素及其衍生物等。本实验采用的模型药物为疏水性药物阿霉素。
实施例15、载有阿霉素纳米胶束的制备
通过薄膜分散方法制备包载多柔比星的纳米胶束。将溶于氯仿与甲醇的混合溶剂中的两亲性树形分子的溶液滴加到药物溶液中(其中树形分子与药物的质量比为1:0.5～1:2.0)，通过真空旋转蒸发除去溶剂以形成干膜。然后加入1.0～3.0mL生理盐水，经超声后使用0.22μm聚碳酸酯膜(Pall，Port Washington，NY，USA)过滤除去未负载的多柔比星。使用多模式酶标仪(Cytation5,BioTek,Vermont,US)测量包封在胶束中的多柔比星的量。使用相同的程序制备不添加多柔比星的空白两亲性树形分子胶束。载药量和药物包封率计算如下：
载药量(％)＝Wt/Ws×100％
封装效率(％)＝Wt/Wo×100％：
Wt表示加载到纳米颗粒中的阿霉素的量；Wo表示加入阿霉素的初始量；Ws表示冻干后纳米颗粒的量。
结果表明，两亲性树形分子载药胶束的载药量为45％以上，表明该类两亲性树形分子具有较好的药物包载能力，能有效地用于药物的递送(附表1)。
表1两亲性树形分子载药胶束的包封率及载药量
实施例16、体外酸响应性药物释放
使用透析方法测量从两亲性树形分子载药纳米颗粒中释放的多柔比星量。将两亲性树形分子载药纳米颗粒溶液(DOX含量为250μg)装到透析袋中。然后将透析袋浸入具有不同pH值(pH 7.4和pH 5.0)的PBS溶液中，放入摇床摇动，分别在不同时间点取样。通过使用多模式酶标仪(Cytation5,BioTek,Vermont,US)测量释放的DOX的量。
结果表明：该类两亲性载药胶束在pH 5.0条件下药物释放率大于pH 7.4条件下的药物释放率，释放差为30％以上，表明该类两亲性树形分子能在肿瘤细胞的溶酶体环境中释放药物，能用于药物的递送(附图4)。
实施例17、体外活性氧(ROS)响应性药物释放
使用尼罗红作为模型药物来研究载体的ROS响应性。向0.5～2.0mL的ROS-AD PBS溶液(50～200μM)中加入2～4μL尼罗红乙醇溶液配制ROS-AD-尼罗红溶液。向酶标板中每孔加入100～200μL ROS-AD-尼罗红溶液，再向其中加入50～150μL不同浓度H2O2的PBS溶液，并将入不含H2O2的PBS溶液作为到对照组。通过使用多模式酶标仪(Cytation5,BioTek,Vermont,US)在不同时间点测量尼罗红荧光的变化来研究载体的响应性情况。
结果表明：该两亲性载药胶束在ROS条件下能响应性释放药物，说明该类两亲性树形分子具有ROS响应性，能在肿瘤微环境高ROS水平下特异性响应并释放药物，这是目前该领域的研究中所欠缺的(附图5)。
实施例18、载有阿霉素纳米胶束的体外抗癌活性测定
使用MTT方法评估游离抗癌药物DOX和ROS-AD/DOX胶束对人乳腺癌细胞(MCF-7)以及阿霉素耐药人乳腺癌细胞株(MCF-7R)的抗增殖活性。其中，本实验选用ROS-AD C8-10 G3作为纳米载体。将细胞接种于96孔板中，并在37℃、5％CO2培养箱中孵育过夜使细胞贴壁。然后弃去旧培养基，在铺有细胞的培养板上加入50～100μL不同浓度的游离DOX和ROS-AD/DOX(0.001至20μM)在37℃孵育48小时。然后每孔加入MTT溶液孵育4小时。接着弃去上清，向每孔加入50～100μL DMSO溶液溶解甲瓒。溶解均匀后，使用多模式酶标仪测量吸光度。
结果表明：与游离的DOX相比，ROS-AD C8-10 G3/DOX载药胶束对MCF-7细胞杀伤效果相当，且对DOX耐药的MCF-7R细胞具有更好的杀伤效果，说明该载体能有效递送药物至肿瘤细胞达到抗肿瘤效果并能有效改善抗肿瘤药物如阿霉素的耐药问题，表明该类两亲性树形分子在药物递送方面具有良好的应用前景(附图6)。
D、作为基因载体实施例
作为siRNA药物递送实施例
实施例19、siRNA/ROS-AD复合物的制备
取一定量的ROS-AD化合物溶于双蒸水中，然后与siRNA按照N/P＝5～10(N/P为树形分子中氨基与核苷酸中磷酸基团的比例)的条件混匀，使siRNA终浓度为25～50nM，室温孵育30min，即得siRNA/ROS-AD纳米复合物
实施例20、细胞转染实验实施例
步骤1)细胞培养：人卵巢癌细胞(SKOV-3)以含10％胎牛血清(FBS)的Myccoy’5A培基培养，并在37℃下含5％二氧化碳的条件下孵育。
步骤2)细胞铺板：转染前将细胞接种在6孔细胞培养板中，并在含有10％FBS的2mL新鲜培养基中培养。
步骤3)复合物的制备：按实施例19的制备方法，以N/P＝5～10的条件制备Hsp27siRNA/ROS-AD的复合物溶液。
步骤4)转染：弃去原培基，加入步骤3制得的复合物溶液，经孵育后验证基因沉默效果。
实施例21、基因沉默效果评价实施例
本专利采用蛋白质印迹法(WB)验证Hsp27蛋白的表达情况，根据目的条带的颜色深浅来观察Hsp27siRNA/ROS-AD复合物的基因沉默效果。
步骤1)蛋白质的提取：取上述孵育后的细胞，加入一定体积的细胞裂解液裂解，离心，取上清液，即得蛋白质溶液；
步骤2)蛋白质浓度的测定：BCA法测蛋白质浓度；
步骤3)取等量的蛋白质，制备成蛋白质样品；
步骤4)电泳过程：85V恒压电泳至溴酚蓝进入下层胶，再用135V恒压电泳至溴酚蓝到达胶底端附近处，停止电泳；
步骤5)转膜过程：冰浴条件下转膜1～2h，即可得到蛋白膜；
步骤6)封闭：室温下，使用5％的牛奶溶液封闭1～2h；
步骤7)一抗的孵育：用稀释5000～50000倍的抗兔靶标蛋白(如Hsp27)抗体，稀释1000～5000倍的抗鼠内参蛋白抗体孵育蛋白膜；
步骤8)二抗的孵育：用稀释2000～5000倍的辣根过氧化物酶标记的抗兔单克隆抗体和稀释2000～10000倍的辣根过氧化物酶标记的抗鼠单克隆抗体孵育蛋白膜；
步骤9)用化学发光成像系统拍照保存，即可观察到基因沉默效果。
结果表明：较低分子量的亲水端的两亲性树形分子与siRNA的复合物表现出较好的基因沉默效果，基因沉默效果达到90％以上，说明该类两亲性树形分子是一类有效的基因递送系统(附图7)。
作为DNA药物递送实施例
实施例22、DNA/ROS-AD复合物的制备
取一定量的ROS-AD化合物溶于双蒸水中，然后与DNA按照N/P＝5～10的条件配制复合物，其中质粒的用量2～4ng/μL，室温孵育30min，即得DNA/ROS-AD纳米复合物
实施例23、细胞转染实验实施例
步骤1)细胞培养：人宫颈癌细胞(Hela)以含10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培基培养，并在37℃下含5％二氧化碳的条件下孵育。
步骤2)细胞铺板：转染前将细胞接种在24孔细胞培养板中，并在含有10％FBS的2mL新鲜培养基中培养。
步骤3)复合物的制备：按实施例22的制备方法，按照N/P＝5～10的条件配制复合物溶液。
步骤4)转染：弃去原培基，加入步骤3制得的复合物溶液，经孵育后验证基因表达效果。
实施例24、基因转染效果评价实施例
将消化后的细胞，用流式细胞仪测定绿色荧光蛋白的荧光强度。
结果表明：两亲性树形分子与DNA的复合物表现出较好的基因转染效果，细胞内的绿色荧光蛋白的荧光强度高达7万，说明该类两亲性树形分子是一类有效的基因递送系统(附图8)。
实施例25、两亲性类树形分子用于化学药物递送的制剂
步骤1)准确称量疏水性药物和两亲性树形分子(其中树形分子与药物的质量比为1:0.5～1:2.0)，将两者完全溶解于氯仿与甲醇的混合溶剂中；
步骤2)真空旋转蒸发除去溶剂，在瓶壁上以形成均匀的薄膜；
步骤3)然后加入1.0～3.0mL生理盐水，在超声仪中超声水合；
步骤4)通过0.22μm聚碳酸酯膜过滤除去未负载的药物，得到澄清透明的无菌注射液；
步骤5)将步骤4中的溶液冻干，得到冻干粉形式。
实施例26、两亲性类树形分子用于基因递送的无菌注射液
步骤1)制备两亲性树形分子的储备液：在无菌条件下操作，将两亲性树形分子溶于无菌水中，超声，静置，制备成储备液；
步骤2)两亲性树形分子与基因药物复合物的制备：在无菌条件下操作，将一定量两亲性树形分子的储备液与基因药物的水溶液迅速混匀，配置一定N/P的溶液(N/P为树形分子中氨基与核苷酸中磷酸基团的比例)。混匀后，将复合物溶液用无菌的缓冲盐溶液稀释至一定基因药物的浓度，即得复合物溶液；
步骤3)灌装：在无菌条件下操作，将单剂量的复合物溶液灌装到安瓿瓶中，密封
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.具有如式(I)、式(II)或式(III)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐；
其中，
R1为C6-22烷基、C4-22氟代烷基、C6-22烯基、C21-103聚乙二醇单甲醚基或C6-22烷氧基；
R2为S；
R3为C4-10的亚烷基、三聚乙二醇基团或C4-10亚烷基氧基；
R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为C2-6亚烷基或三聚乙二醇基团；
R为羟基、C1-3烷氧基、氨基或-NH-R9；
R9为C1-7烷基或者R10取代的C1-7烷基；
R10为氨基、
C1-8烷基单取代的氨基、羧基、C2-5酯基、叠氮基团、
R11为C1-10亚烷基；
R12或R13分别独立地为C1-8烷基；
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C6-20直链或支链烷基、C4-20直链或支链氟代烷基、C6-22烯基、CH3-O-(CH2CH2O)n-或C6-20烷氧基，n为10～50的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为C4-10的直链或支链亚烷基、-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)m-CH2O-，m为3～9的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为C2-5亚烷基或-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-；R9为C1-6烷基或者R10取代的C1-6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R10为氨基、
C1-6烷基单取代的氨基、羧基、C2-4酯基、叠氮基团、
6.根据权利要求1或5所述的化合物，其中R11为C1-6亚烷基；R12或R13分别独立地为C1-5烷基；
7.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物选自
8.权利要求1所述的化合物的制备方法，其包括步骤(1)和(2)、步骤(1)和(3)或者步骤(1)和(4)，
步骤(1)：
步骤(2)：
步骤(3)：
步骤(4)：
9.权利要求1所述的化合物在药物递送系统方面的应用。
10.一种药物组合物，它包括权利要求1所述的化合物。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010967717.9A Active CN113214171B (zh) | 2020-01-21 | 2020-09-15 | 两亲性树形分子、合成及其作为药物递送系统的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113214171B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022266340A1 (en) * | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Vaccitech North America, Inc. | Self-assembling nanoparticles based on amphiphilic peptides for drug delivery applications |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110183608A (zh) * | 2019-04-18 | 2019-08-30 | 浙江大学 | 一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料及其制备方法 |
-
2020
- 2020-09-15 CN CN202010967717.9A patent/CN113214171B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110183608A (zh) * | 2019-04-18 | 2019-08-30 | 浙江大学 | 一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| TIANZHU YU等: "An Amphiphilic Dendrimer for Effective Delivery of Small Interfering RNA and Gene Silencing In Vitro and In Vivo", ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 51, pages 8478, XP072070928, DOI: 10.1002/anie.201203920 * |
| TUO WEI等: "Anticancer drug nanomicelles formed by self-assembling amphiphilic dendrimer to combat cancer drug resistance", PNAS, vol. 112, no. 10, pages 2978, XP055285541, DOI: 10.1073/pnas.1418494112 * |
| XIAOXUAN LIU等: "A Fluorinated Bola-Amphiphilic Dendrimer for On-Demand Delivery of siRNA, via Specific Response to Reactive Oxygen Species", ADV. FUNCT. MATER., vol. 26, pages 8594 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022266340A1 (en) * | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Vaccitech North America, Inc. | Self-assembling nanoparticles based on amphiphilic peptides for drug delivery applications |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113214171B (zh) | 2024-03-22 |
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