CN110183608A - 一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料及其制备方法，该聚氨酯材料包括聚酮缩硫醇软段和饱和脂肪族二异氰酸酯硬段，制备步骤包括：利用过量双(2‑巯基乙基)醚与2,2‑二甲氧基丙烷反应制备聚酮缩硫醇；通过聚酮缩硫醇或由聚酮缩硫醇和聚乙二醇共同与二异氰酸酯反应，一锅法聚加成得到预聚物，再通过二醇或二胺类扩链反应得到聚氨酯。本发明利用一锅法将聚酮缩硫醇或聚酮缩硫醇和聚乙二醇作为软段，聚合到聚氨酯中；与聚乙二醇共聚时获得的聚氨酯具有两亲性，并且亲水/疏水链段比例可通过投料比进行调节。该聚氨酯可用于制作纳米微粒、组织工程支架或水凝胶，适用于活性氧含量较高的生理环境，在生物医学领域具有良好的应用前景。

Description

一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料及其制备 方法

技术领域

本发明涉及聚氨酯及其制备方法，特别涉及一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料及其制备方法。

背景技术

炎症作为一种人体应激反应，广泛发生于人体各个组织部位，主要包括组织缺损或免疫系统失衡导致的炎症。炎症反应主要由极化为炎症表型的M1巨噬细胞或状态失常的细胞分泌的活性氧所引起。生理环境中的活性氧包括羟基自由基、超氧阴离子自由基、单线态氧或过氧化氮族化合物等一系列具有高反应活性的物质。产生活性氧的部位或细胞也因炎症类型的不同而异。炎症中的活性氧原本用于针对炎症刺激物，如病原体或死亡细胞的清除，但过多的活性氧会氧化分解正常细胞的磷脂、蛋白、DNA等重要组成部分，通过激活一系列信号通路造成细胞凋亡、组织坏死或纤维化等多种氧化应激反应，导致组织失去正常功能并破坏缺损部位的再生。作为人体最重要的运动与承重部位，关节极易因长期磨损、压力或免疫等各种原因产生炎症。在关节炎中磨损脱落的软骨组织碎片刺激巨噬细胞极化为炎症M1表型，进而分泌大量活性氧并进一步分解软骨和细胞，导致病情进一步恶化。目前关节炎的治疗方法主要依靠局部注射抗炎药物。但由于在体内会被快速清除，单纯的药物对关节炎的治疗效果有限；并且过高的药物浓度，特别是激素类药物会导致免疫系统紊乱等副作用。故将活性氧刺激降解的材料作为药物递送系统载体，根据炎症反应的程度来进行智能反馈给药，有利于将药物浓度控制在有效治疗范围内，并且最大程度地减小了可能的副反应。

聚酮缩硫醇类化合物由于主链中的化学键能特异性地在活性氧作用下断裂而广泛应用于肿瘤治疗药物递送系统。聚氨酯是指以氨基甲酸酯为主链结构单元之一的高分子聚合物。主要由聚酯或聚醚多元醇与二异氰酸酯类化合物通过羟基与异氰酸酯的聚加成反应得到。其中氨基甲酸酯由于有刚性的分子结构而作为硬段，分子结构呈柔性的软段通常为双端带羟基的聚合物如聚酯或聚醚多元醇，此外双端巯基的聚合物也有少量报道。聚氨酯中的软硬段结构会发生微相分离，其中硬段结构聚集并由氢键作用产生物理交联，赋予聚氨酯独特的热塑性弹性体的性能。聚氨酯材料由于组成结构中的软段和硬段化合物种类的可替换而呈现出多样可调的性能，同时也被广泛用于生物医用材料。然而，传统聚氨酯大部分不降解；能够降解的聚氨酯主要靠软段成分中的酯键水解，此过程缓慢且降解产生酸性物质，易诱发组织炎症反应，并且降解过程不具有环境响应性。

本发明将具有活性氧响应降解性能的聚酮缩硫醇作为聚氨酯软段，赋予了聚氨酯活性氧降解的功能；通过聚酮缩硫醇与聚乙二醇一锅法合的聚氨酯还具有两亲性，可在水溶液中自组装形成纳米微粒。而且本发明首次尝试一锅法合成以聚酮缩硫醇作为软段的聚氨酯以及不同比例的聚酮缩硫醇-聚乙二醇聚氨酯，其中聚酮缩硫醇-聚乙二醇聚氨酯具有两亲性且亲水性可调。适用于活性氧环境响应的组织修复或肿瘤治疗领域。

发明内容

本发明的目的是提供一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料及其制备方法，该聚氨酯具有活性氧响应降解的特性，其中含有聚乙二醇的聚氨酯具有两亲性能，能实现在水中自组装形成胶束并能够应用于炎症响应型递送药物。

本发明的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料，包括聚酮缩硫醇软段或由聚酮缩硫醇和聚乙二醇组成的软段、以及饱和脂肪族二异氰酸酯硬段。

本发明的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，包括以下步骤：

第一步：在氮气保护下，将无水乙腈、双(2-巯基乙基)醚、相当于双(2-巯基乙基)醚物质的量的1.5％的对甲苯磺酸搅拌均匀，加热回流，再向反应器中滴加2,2-二甲氧基丙烷，滴加完毕后继续反应至少12h；旋蒸去除溶剂后在乙醇中沉淀3-5次并干燥得到聚酮缩硫醇。

第二步：向反应器中加入步骤1)制备的聚酮缩硫醇，或者再加入一定量的聚乙二醇，并彻底除水，加入N,N-二甲基甲酰胺和二异氰酸酯，再加入催化剂三乙胺和二月桂酸二丁基锡，氮气保护下加热反应预聚合至少4小时。

第三步：降温到70℃，向第二步制备的预聚物中加入二胺或二醇类扩链剂，投料量为二异氰酸酯物质的量减去聚酮缩硫醇或二异氰酸酯物质的量减去聚酮缩硫醇和聚乙二醇后的物质的量。扩链反应至少1小时。

第四步：将第三步中得到的反应液在乙醇和乙醚中分别沉淀3-5次，充分干燥得到含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料。

进一步的，所述第一步中双(2-巯基乙基)醚在无水乙腈中的浓度为10-30wt％。

进一步的，所述第一步中2,2-二甲氧基丙烷的投料量为双(2-巯基乙基)醚的物质的量的0.8-1倍。

进一步的，所述第二步中聚酮缩硫醇和聚乙二醇的投料质量比例为1:0-1:3。

进一步的，所述第二步中聚酮缩硫醇或聚酮缩硫醇和聚乙二醇在N,N-二甲基甲酰胺中的总浓度为10-30wt％。

进一步的，所述第二步中二异氰酸酯单体为生物相容性良好的4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯。

进一步的，所述第二步中二异氰酸酯投料量为聚酮缩硫醇或聚酮缩硫醇与聚乙二醇总物质的量的1-2倍。

进一步的，所述第二步中预聚合温度为70-80℃。

进一步的，所述第三步中二胺类扩链剂可以使用赖氨酸盐酸盐、1,6-己二胺，二醇类扩链剂可以使用1,4-丁二醇、1,6-己二醇。

本发明的含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料具有良好的生物相容性。该聚氨酯中的聚酮缩硫醇软段的主链在活性氧的进攻下发生断裂，生成丙酮与巯基残基化合物，呈现出活性氧降解的行为。外加聚乙二醇的聚氨酯具有两亲性，且亲疏水性可通过聚酮缩硫醇与聚乙二醇的投料比来调节。该聚氨酯的分子量可以通过扩链剂的加入量来调节，其力学性能可以通过分子量、二异氰酸酯的种类与二异氰酸酯的含量调节。本发明的含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料可用于制备包括组织工程支架、纳米微粒、水凝胶等多种形式的材料，适用于活性氧环境响应的组织修复或药物的传递等。

附图说明

图1为实施例1中聚氨酯的合成路线；

图2为聚酮缩硫醇分子量与核磁氢谱；

图3为实施例1中该聚氨酯材料的表观图；

图4为实施例1中该聚氨酯的核磁氢谱；

图5为实施例1中该聚氨酯的红外光谱；

图6为实施例2中该聚氨酯的核磁氢谱。

具体实施方式

以下结合实施例进一步说明本发明的技术方案，但这些实施例并不用于限制本发明。

实施例1：

第一步：在氮气保护下，将300ml无水乙腈、30g双(2-巯基乙基)醚、0.56g对甲苯磺酸搅拌均匀，加热回流，向反应器中滴加18.76g 2,2-二甲氧基丙烷，滴加完毕后继续反应16h。旋蒸去除溶剂后在乙醇中沉淀3次并干燥得到双端巯基的聚酮缩硫醇。其分子量与核磁氢谱如图2所示，结果表明成功合成了聚酮缩硫醇。

第二步：向反应器中加入第一步制备的聚酮缩硫醇1g并彻底除水，氮气保护下加入5mlN,N-二甲基甲酰胺，加入121mg六亚甲基二异氰酸酯，再分别加入催化剂三乙胺50ul和二月桂酸二丁基锡10ul，氮气保护下80℃加热反应预聚合4小时。

第三步：降温到70℃，向第二步制备的预聚物中加入7.6mg1,6-己二胺，扩链反应1小时。

第四步：将第三步中得到的反应液在乙醇和乙醚中分别沉淀3次，充分干燥得到聚氨酯。

本实施例制得的活性氧降解的聚氨酯的表观图如图3所示。该活性氧降解的聚氨酯的核磁氢谱如图4所示，结果表明成功制得了含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料。本实施例制得的聚氨酯的红外光谱如图5所示，制备的聚合物中含有聚氨酯特征结构酰胺键与聚酮缩硫醇的特征结构碳氧键，表明制备的聚合物为含有聚酮缩硫醇结构的聚氨酯。

实施例2：

第一步：在氮气保护下，将100ml无水乙腈、30g双(2-巯基乙基)醚、0.56g对甲苯磺酸搅拌均匀，加热回流，向反应器中滴加18.76g 2,2-二甲氧基丙烷，滴加完毕后继续反应16h。旋蒸去除溶剂后在乙醇中沉淀3次并干燥得到双端巯基的聚酮缩硫醇。

第二步：向反应器中加入第一步制备的聚酮缩硫醇0.5g，再加入聚乙二醇(分子量2000)0.75g，彻底除水，氮气保护下加入5ml N,N-二甲基甲酰胺，加入221mg4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯，再分别加入催化剂三乙胺50ul和二月桂酸二丁基锡10ul，氮气保护下80℃加热反应预聚合4小时。

第三步：降温到70℃，向第二步制备的预聚物中加入12.6mg 1,4-丁二醇，扩链反应1小时。

第四步：将第三步中得到的反应液在乙醇和乙醚中分别沉淀3次，充分干燥得到聚氨酯。

本实施例制备的聚氨酯的核磁氢谱如图6所示，结果表明聚氨酯中同时含有聚酮缩硫醇与聚乙二醇结构。

实施例3：

第一步：在氮气保护下，将100ml无水乙腈、30g双(2-巯基乙基)醚、0.56g对甲苯磺酸搅拌均匀，加热回流，向反应器中滴加18.76g 2,2-二甲氧基丙烷，滴加完毕后继续反应16h。旋蒸去除溶剂后在乙醇中沉淀3次并干燥得到双端巯基的聚酮缩硫醇。

第二步：向反应器中加入第一步制备的聚酮缩硫醇0.5g，再加入聚乙二醇0.5g，彻底除水，氮气保护下加入5ml N,N-二甲基甲酰胺，加入181.4mg 4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯，再分别加入催化剂三乙胺50ul和二月桂酸二丁基锡10ul，氮气保护下80℃加热反应预聚合4小时。

第三步：降温到70℃，向第二步制备的预聚物中加入10.4mg 1,4-丁二醇，扩链反应1小时。

第四步：将第三步中得到的反应液在乙醇和乙醚中分别沉淀3次，充分干燥得到聚氨酯。

Claims (10)

1.一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料，其特征在于，包括聚酮缩硫醇软段或由聚酮缩硫醇和聚乙二醇组成的软段、以及饱和脂肪族二异氰酸酯硬段。

2.如权利要求1所述的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)在氮气保护下，将无水乙腈、双(2-巯基乙基)醚、相当于双(2-巯基乙基)醚的物质的量的1.5％的对甲苯磺酸搅拌均匀，加热回流，再向反应器中滴加2,2-二甲氧基丙烷，滴加完毕后继续反应至少12h；旋蒸去除溶剂后在乙醇中沉淀3-5次并干燥得到聚酮缩硫醇；

2)向反应器中加入步骤1)制备的聚酮缩硫醇，或者再加入一定量的聚乙二醇；之后进行彻底除水，加入N,N-二甲基甲酰胺和二异氰酸酯，再加入催化剂三乙胺和二月桂酸二丁基锡，氮气保护下加热反应预聚合至少4小时，获得预聚物；

3)降温到70℃，向步骤2)制备的预聚物中加二胺或二醇类扩链剂，投料量为二异氰酸酯物质的量减去聚酮缩硫醇，或投料量为二异氰酸酯物质的量减去聚酮缩硫醇和聚乙二醇后的物质的量；扩链反应至少1小时，得到反应液；

4)将步骤3)中得到的反应液在乙醇和乙醚中分别沉淀3-5次，充分干燥得到含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料。

3.根据权利要求2所述的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的双(2-巯基乙基)醚在无水乙腈中的浓度为10-30wt％。

4.根据权利要求2所述的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的2,2-二甲氧基丙烷的投料量为双(2-巯基乙基)醚的物质的量的0.8-1倍。

5.根据权利要求2所述的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的聚酮缩硫醇和聚乙二醇的投料质量比例为1:0-1:3。

6.根据权利要求2所述的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的聚酮缩硫醇或聚酮缩硫醇和聚乙二醇在N,N-二甲基甲酰胺中的总浓度为10-30wt％。

7.根据权利要求2所述的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的二异氰酸酯为4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯。

8.根据权利要求2所述的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的二异氰酸酯投料量为聚酮缩硫醇或聚酮缩硫醇与聚乙二醇总物质的量的1-2倍。

9.根据权利要求2所述的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的预聚合温度为70-80℃。

10.根据权利要求2所述的一种含聚酮缩硫醇软段的活性氧降解的聚氨酯材料的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的二胺类扩链剂为赖氨酸盐酸盐或1.6-己二胺，所述的二醇类扩链剂为1,4-丁二醇或1,6-己二醇。