CN102202645A - 用于输送奥曲肽的可植入装置及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及将基于聚氨酯的聚合物用作药物输送装置以将生物活性奥曲肽以恒定的速度输送延长的时间段及其制造方法。所述装置非常生物相容和生物稳定，并用作患者(人及动物)内的植入管以将奥曲肽输送到组织或器官。

Description

用于输送奥曲肽的可植入装置及其使用方法

相关申请交叉引用

本申请要求2008年9月30日申请的美国临时申请61/101,552的优先权，该申请的全部内容通过引用组合于此。

背景

由于其极好的生物相容性、生物稳定性和物理性质，聚氨酯或包含聚氨脂的聚合物已用于制造大量可植入装置，包括起搏器引线、人造心脏、心瓣、支架覆膜、人造腱、动脉和静脉。然而，使用聚氨酯可植入装置输送活性剂的模式需要液态介质或载体用于以零级率扩散药物。

发明内容

在此描述了基于意想不到的发现的方法和合成物，包括一种或多种活性剂的固体制剂可用在聚氨酯可植入装置的核心处使得活性剂按受控释放、零级方式从可植入装置释放。活性剂和聚氨酯涂层可基于多个物理参数进行选择，继而可植入装置的活性剂释放速度基于临床和/或体外试验优化为临床相应的释放速度。

一实施例致力于将包括有效量的奥曲肽(octreotide)的制剂输送给受治疗者的方法，包括：将可植入装置植入受治疗者内，其中可植入装置包括由基于聚氨酯的聚合物包围的奥曲肽。在特定实施例中，基于聚氨酯的聚合物选自下组：

聚合物、

聚合物和

聚合物。在特定实施例中，基于聚氨酯的聚合物为具有至少约24％的平衡水量的

聚合物。在特定实施例中，基于聚氨酯的聚合物为具有约2300的弯曲模量的

聚合物。

一实施例致力于在延长的时间段内进行奥曲肽的受控释放以产生局部或全身药理学效果的药物输送装置，包括：a)形成为具有中空空间的基于聚氨酯的聚合物；及b)固体药物制剂，包括具有奥曲肽及可选地具有一种或多种制药学上可接受的载体的制剂，其中固体药物制剂处于中空空间中，及其中该装置在植入后提供所希望的奥曲肽释放速度。在特定实施例中，药物输送装置在选择为与至少一活性剂的水溶性特性匹配的条件下进行调节和引发。在特定实施例中，制药学上可接受的载体为硬脂酸。在特定实施例中，基于聚氨酯的聚合物选自下组：

聚合物、

聚合物和

聚合物。在特定实施例中，基于聚氨酯的聚合物为具有至少约24％的平衡水量的

聚合物。在特定实施例中，基于聚氨酯的聚合物为具有约2300的弯曲模量的

聚合物。在特定实施例中，可选择适当的调节和引发参数以建立至少一活性剂的所希望的输送速度，其中引发参数为时间、温度、调节介质和引发介质。

附图说明

图1为具有两个开口端的植入管的侧视图。

图2为用于塞植入管的预制端塞的侧视图。

图3为具有一个开口端的植入管的侧视图。

具体实施方式

为利用基于聚氨酯的聚合物的极好的性质，本发明致力于使用基于聚氨酯的聚合物作为药物输送装置，用于在延长的时间段以受控的速率释放药物从而产生局部或全身药理学效力。药物输送装置可包括由基于聚氨酯的聚合物包围的圆柱形储槽，前述聚合物控制储槽内的药物的输送速率。储槽包含制剂如固体制剂，包括一种或多种活性成分，及可选地还包括制药学上可接受的载体。载体配制成有助于活性成分通过聚合物扩散及确保储槽内药物的稳定性。

聚氨酯为由通过氨酯键结合的有机单元链组成的任何聚合物。聚氨酯聚合物通过使包含至少两种异氰酸酯官能基的单体在存在催化剂的情形下与包含至少两种醇基的另一单体反应而形成。聚氨酯制剂覆盖极宽范围的刚性、硬度和密度。

聚氨酯属于称为“反应聚合物”的化合物类，其包括环氧树脂类、不饱和聚酯及酚醛塑料。氨酯键合通过使异氰酸酯基-N＝C＝O与羟基(醇基)-OH反应而产生。聚氨酯通过多异氰酸酯与多元醇在存在催化剂和其它添加剂的情形下进行聚加成反应而产生。在该情形下，多异氰酸酯为具有两个以上异氰酸酯官能基的分子R-(N＝C＝O)_n≥2，及多元醇为具有两个以上羟基官能基的分子R′-(OH)_n≥2。反应产物为包含氨酯键合-RNHCOOR′-的聚合物。异氰酸酯与包含活性氢的任何分子反应。重要的是，异氰酸酯与水反应以形成脲键合和二氧化碳气体；它们也与聚醚胺反应以形成聚脲。

聚氨酯在商业上通过使液态异氰酸酯与多元醇、催化剂和其它添加剂的液态混合物反应而产生。这两个组成称为聚氨酯系，或简单地称为系。异氰酸酯在北美通常称为“A侧”或仅称为“iso”并代表该系的刚性主链(或“硬链段”)。多元醇及其它添加剂的混合物通常称为“B侧”或“poly”并代表该系的官能部分(或“软链段”)。该混合物也可称为“树脂”或“树脂混合物”。树脂混合物添加剂可包括增链剂、交联剂、表面活性剂、阻燃剂、发泡剂、颜料和填料。在药物输送应用中，“软链段”代表聚合物的透露确定活性药用成分(API)通过该聚合物的扩散性的特性的部分。

这些材料的弹性性质源自聚合物的硬和软共聚物链段的相分离，使得氨酯硬链段区用作无定形聚醚(或聚酯)软链段区之间的交联。该相分离之所以产生是因为主要非极性低熔点软链段与极性高熔点硬链段不相容。由高分子量多元醇形成的软链段可移动且通常按盘绕形式存在，而由异氰酸酯和增链剂形成的硬链段硬且不能移动。由于硬链段与软链段共价耦连，它们抑制了聚合物链的塑性流动，因而产生弹性材料弹性。在机械变形时，软链段的一部分因开卷而被压，及硬链段在应力方向对齐。硬链段的这种重定向及随之发生的强有力氢结合有助于高抗张强度、伸长及抗扯强度值。

聚合反应通过叔胺如二甲基环己胺及有机金属化合物如二月桂酸二丁基锡或辛酸铋进行催化。此外，催化剂可基于它们是否促成氨酯(凝胶)反应进行选择，例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(也称为DABCO或TEDA)，或脲(吹)反应如双二甲胺基乙基醚，或者具体地驱动异氰酸酯三聚反应如辛酸钾。

对于形成聚氨酯聚合物，需要具有两个以上官能基的异氰酸酯。体积方面芳族异氰酸酯占总体二异氰酸酯产物的大部分。脂族和脂环族异氰酸酯也是聚氨酯材料的重要组成部分，但体积小得多。这源自多个原因。首先，芳链异氰酸酯基远比脂族的反应大。其次，芳族异氰酸酯使用更经济。脂族异氰酸酯仅在最终产品需要特殊性质时使用。例如，光稳定涂层和弹性体仅可用脂族异氰酸酯获得。脂族异氰酸酯还由于其固有稳定性和弹性性质而利于生产聚氨酯生物材料。

脂族和脂环族异氰酸酯的例子例如包括：1，6-己二异氰酸酯(HDI)、1-异氰酸-3-异氰酸甲基-3，5，5-三甲基环己烷(异佛尔酮二异氰酸酯、IPDI)、及4，4′-二异氰酸酯二环己基甲烷(H12MDI)。它们用于产生光稳定、非发黄聚氨酯涂层及弹性体。H12MDI预聚物用于产生具有光学透明度和抗水解作用的高性能涂层和弹性体。

和

聚氨酯均由H12MDI预聚物制成。

多元醇为由引发剂和单体组成制造的更高分子量的材料，组合到聚氨酯系内时表示聚合物的“软链段”。它们大部分容易分类为聚醚多元醇，其通过环氧化物(环氧乙烷)与包含活性氢的起动化合物反应而制成；或分类为聚酯多元醇，其通过多官能羧酸和羟基化合物缩聚而制成。

聚氨酯和

聚氨酯均为脂环族聚合物并属于由基于聚醚的多元醇产生的类型。对于

聚氨酯，多元醇链段的一般结构表示为：

O-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)_x-O-

其中“x”的增加代表柔性的增加(“弯曲模量”FM减少)，导致从约1000到92,000psi范围的FM。从这些材料的药物释放的立场，随着FM增加，相对疏水的API的释放减少。

对于

(亲水)聚氨酯，多元醇链段的一般结构表示为：

-[O-(CH₂)_n]_x-O-

其中“n”和“x”的增加代表亲水性的变化，并导致从约5％到43％的平衡水量(％EWC)。从这些材料的药物释放的立场，随着％EWC增加，相对亲水的API的释放增加。

具体地，多元醇例如包括聚碳酸酯多元醇、聚己酸内酯多元醇、聚丁二烯多元醇和聚硫化物多元醇。

聚氨酯均为脂环族聚合物并属于由基于聚碳酸酯的多元醇产生的类型。多元醇链段的一般结构表示为：

O-[(CH₂)₆-CO₃]_n-(CH₂)-O-

其中“n”的增加代表柔性的增加(FM减少)，导致从约620到92,000psi范围的FM。从这些材料的药物释放的立场，随着FM增加，相对疏水的API的释放减少。

增链剂和交联剂均为低分子量羟基和胺端化合物，其在聚氨酯纤维、弹性体、粘合剂和某些完整皮肤和微细胞泡沫体的聚合物形态方面扮演重要角色。增链剂的例子包括乙二醇、1，4-丁二醇(1，4-BDO或BDO)、1，6-己二醇、环己烷二甲醇、和对苯二酚二羟乙基醚(HQEE)。所有这些二醇形成相分离的聚氨酯，形成明确的硬链段区，及可熔化处理。它们均适合热塑性聚氨酯，但乙二醇例外，因为其派生的二苯基尿烷在高硬链段水平经受不利的降级。

和

均包括将1，4-丁二醇用作增链剂。

本发明提供可实现下述目标的药物输送装置：受控释放速度(如零级释放速度)以使治疗效果最大化及使有害副作用最小化，如果必须结束治疗则很容易收回装置，生物利用率增加而吸收变化较小及没有首过代谢。

当药物施加到圆柱形储槽装置(药筒)时，药物的释放速度受Fick扩散定律控制。下面的等式描述了不同参数之间的关系：

$\frac{\mathrm{dM}}{\mathrm{dt}}=\frac{2\mathrm{\πhp\ΔC}}{\ln (r_o/r_i)}$

其中：

dM/dt：药物释放速度；

h：装置填充部分的长度；

ΔC：跨储槽壁的浓度梯度；

r_o/r_i：装置的外半径和内半径的比；及

p：所使用聚合物的渗透率系数。

渗透率系数主要由聚合物的亲水性或疏水性、聚合物的结构、及药物和聚合物的相互作用控制。一旦选定聚合物和活性成分，p恒定不变，一旦圆柱形装置产生，h、ro和r_i均固定和保持不变。ΔC保持不变。

为尽可能精确地保持装置的几何结构，该装置如圆柱形装置可通过热塑性聚氨酯聚合物的精确挤压成形或精确模塑及热固聚氨酯聚合物的反应注塑或旋转成型进行制造。

药筒可制造成一端封闭或两端开口。开口端可用预制端塞塞上以确保端部平滑及固体密封，或在热塑性聚氨酯的情形下，通过使用本领域技术人员众所周知的热密封技术进行。固体活性剂和载体可压为粒丸形式以使活性剂的装载量最大化。

为识别植入管的位置，射线透不过的材料可通过将其插入储槽或通过将其放入用于密封药筒的端塞中而组合在输送装置内。

一旦药筒两端密封且储槽填满，它们在适当的时间段可进行任意调节和引发以确保恒定的输送速度。

药物输送装置的调节包括将活性剂(药物)装入包围储槽的基于聚氨酯的聚合物。进行引发以停止将药物装入基于聚氨酯的聚合物因而防止在实际使用植入管之前损失活性剂。用于调节和引发步骤的条件取决于执行这些步骤时的活性剂、温度和介质。在一些情形下，用于调节和引发的条件可以一样。

在药物输送装置制备过程中进行调节和引发步骤以获得特定药物的、确定的释放速度。包含亲水药物的植入管的调节和引发步骤可在水介质如盐溶液中进行。包括疏水药物的药物输送装置的调节和引发步骤通常在疏水介质如基于油的介质中进行。调节和引发步骤可通过控制三个具体的因素进行，即温度、介质和时间段。

本领域技术人员应当理解，药物输送装置的调节和引发步骤受该装置置于其中的介质的影响。亲水药物例如可在水溶液如盐溶液中进行调节和引发。例如，奥曲肽植入管可在盐溶液中进行调节和引发，更具体地，在0.9％钠含量的盐溶液中调节及在1.8％氯化钠含量的盐溶液中引发。

用于调节和引发药物输送装置的温度可跨宽温度范围变化，如约37℃。

根据具体植入管或药物所希望的释放速度，用于调节和引发药物输送装置的时间段可在约一天到几周之间变化。所希望的释放速度由本领域技术人员根据粒丸制剂中使用的特定活性剂进行确定。

本领域技术人员将理解，调节和引发植入管的步骤是优化包含在植入管内的药物的释放速度。这样，相较于经历较长调节和引发步骤的类似药物输送装置，花在药物输送装置调节和引发上的时间段更短导致药物的释放速度更低。

调节和引发步骤中的温度也将影响释放速度，因为，当与经历更高温度下的处理的类似药物输送装置比较时，较低的温度导致包含在药物输送装置中的药物的释放速度较低。

类似地，在水溶液如盐溶液情形下，溶液的氯化钠含量确定药物输送装置将获得什么类型的释放速度。更具体地，相较于已经历其中氯化钠含量较高的调节和引发步骤的药物输送装置，较低的氯化钠含量导致更高的药物释放速度。

相同的条件应用于疏水药物，其中调节和引发步骤的主要差别在于调节和引发介质为疏水介质，更具体地，为基于油的介质。

奥曲肽是模拟促生长素抑制素的八肽，尽管其为比天然激素更有效的生长激素、胰高血糖素和胰岛素抑制剂。奥曲肽例如可用于治疗肢端肥大症、与类癌综合症相关的腹泻和脸红、具有血管活性肠肽瘤(VIPomas)的患者的腹泻、因其它原因引起的严重、难控制的腹泻、在碘酰脲类用药过量后的长期反复出现的低血糖、具有胰岛细胞增生症的婴儿以帮助减少胰岛素分泌过多、食道血管曲张、慢性胰腺炎、胸腺新生物、肥大性肺性骨关节病(HPOA)、继发性非小细胞肺癌、及与HPOA相关联的疼痛。血液中奥曲肽的有效水平已知并确定，例如可在约0.1到8ng/ml的范围中，或约0.25到6ng/ml的范围中，或0.3到4ng/ml的范围中。

本发明致力于将热塑性或热固性基于聚氨酯的聚合物应用于产生可植入药物装置以在延长的时间段按受控速度输送生物活性化合物。例如，根据所使用的聚氨酯的类型，聚氨酯聚合物可通过挤压成型、(反应)注模、压模或旋转成型(例如参见美国专利5,266,325和5,292,515)制成具有一个或两个开口端的圆柱形中空管。

热塑性聚氨酯可通过挤压成型、注模或压模进行处理。热固性聚氨酯可通过反应注射成型、压模或旋转成型进行处理。圆柱形中空管的尺寸应尽可能精确。

基于聚氨酯的聚合物由多官能多元醇、异氰酸酯和增链剂合成。每一聚氨酯的特性可归属于其结构。

热塑性聚氨酯由大二醇、二异氰酸酯和双官能增链剂制成(例如美国专利4,523,005和5,254,662)。大二醇构成软区。二异氰酸酯和增链剂构成硬区。硬区用作聚合物的物理交联场所。改变这两个区的比可改变聚氨酯的物理特性如弯曲模量。

热固性聚氨酯可由多官能(多于双官能)多元醇和/或异氰酸酯和/或增链剂制成(例如美国专利4,386,039和4,131,604)。热固性聚氨酯也可通过在聚合物链中引入不饱和键及适当的交联剂和/或引发剂以进行化学交联而制成(例如美国专利4,751,133)。通过控制交联场所的量及它们怎样分布，可控制活性剂的释放速度。

根据所希望的性质，不同的官能基可通过修改多元醇的主链而引入聚氨酯聚合物链。在装置用于输送水溶性药物的情形下，亲水性侧基如离子基、羧基、醚基和羟基组合到多元醇内以增加聚合物的亲水性(例如美国专利4,743,673和5,354,835)。在装置用于输送疏水性药物的情形下，疏水性侧基如烷基、硅氧烷基组合到多元醇内以增加聚合物的疏水性(例如美国专利6,313,254)。活性剂的释放速度也可通过聚氨酯聚合物的亲水性/疏水性进行控制。

对于热塑性聚氨酯，为产生具有一致物理尺寸的双开口端中空管(图1)，首选精确挤压成型和注模。储槽可用包含活性剂和载体的适当制剂自由装载或用预制粒丸填充以使活性剂的加载最大化。在将制剂装入中空管之前需要首先密封一个开口端。为密封两个开口端，可使用两个预制端塞(图2)。密封步骤可通过加热、溶剂或任何其它手段密封端部而实现，优选永久密封。

对于热固性聚氨酯，根据固化机制，首选精确反应注射成型或旋转成型。如果固化机制通过加热进行，则使用反应注射成型；如果固化机制通过光和/或热进行，则使用旋转成型。例如，具有一个开口端的中空管(图3)可通过旋转成型制得。例如，具有两个开口端的中空管可通过反应注射成型制得。储槽可以与热塑性聚氨酯一样的方式进行装载。

为密封开口端，适当的光引发和/或热引发热固性聚氨酯制剂可用于填充开口端，及其用光和/或热固化。例如，预制端塞也可用于密封开口端，其通过在预制端塞和开口端之间的界面上施加适当的光引发和/或热引发热固性聚氨酯制剂并用光和/或热或任何其它手段使其固化以密封端部而实现，首选永久密封。

最后的过程涉及调节和引发植入管以实现所需要的活性剂输送速度。根据活性成分的类型，即亲水还是疏水，选择适当的调节和引发介质。对于亲水性活性剂，首选基于水的介质；及对于疏水性活性剂，首选基于油的介质。

本领域技术人员容易知道，在不背离本发明范围的情形下可对其优选实施方式进行许多变化。在此包含的所有内容均应视为是对本发明的说明而非限制。

示例

例1

聚氨酯聚合物管由Thermedics Polymer Products提供并通过精确挤压成型工艺制造。

聚氨酯为脂肪族基于聚醚的热塑性聚氨酯，其可配制成具有高达干树脂重量的150％的不同平衡水量(EWC)。挤压成型级模式设计成提供热成形管或其它构件的最大物理性质。示例性的管和端盖结构如图1-3中所示。

聚合物的物理数据提供如下，并可通过Thermedics Polymer Product获得(进行的测试由American Society for Testing and Materials(ASTM)概述，表1)。

表1：

典型物理测试数据

例2

表2A-D示出了三个不同类的聚氨酯化合物(和

)的奥曲肽释放速度。释放速度已归一化到植入管的表面积，从而针对微小差异调节各个可植入装置的大小。如Log P值所指示的，奥曲肽为水溶性；对于所提供数据的目的，大于约2.0的Log P值视为不容易溶解在水溶液中。选择聚氨酯以具有变化的水溶活性剂亲和性及变化的柔性(由弯曲模量变化指示)。

对于聚氨酯用于在此所述的装置和方法的应用，聚氨酯展现适合将要输送的奥曲肽制剂的物理性质。例如，聚氨酯可得到或可被制成具有一定的EWC或弯曲模量范围(表2)。表2A-B示出了多种活性成分自聚氨酯化合物的归一化释放速度。表2C-D示出了同样的活性成分的非归一化释放速度，连同植入管合成物。

表2A

表2B

表2C

表2D

水环境中的活性剂的溶解度可基于其分配系数(定义为水相化合物的浓度与不相混溶剂的浓度的比)进行测量和预测。分配系数(P)是脂质(油)和水之间的物质配方如何好的度量。基于P的溶解度的度量通常设为Log P。通常，溶解度通过Log P和熔点(其受化合物的大小和结构影响)确定。通常，Log P值越低，化合物越可溶于水中。然而，例如由于其低熔点，可能具有高Log P值的化合物仍然可溶。也可能具有高熔点的低Log P化合物非常不可溶。

特定聚氨酯的弯曲模量是应力和应变的比。其是化合物“刚性”的度量。该刚性通常按帕(Pa)或磅每平方英寸(psi)表示。

活性剂自聚氨酯化合物的洗脱速度可因多个因素而变化，例如包括聚氨酯的相对疏水性/亲水性(例如由logP指示)、聚氨酯的相对“刚性”(例如由弯曲模量指示)、和/或将要释放的活性剂的分子量。

等效方案

本发明不限于在本申请中描述的具体实施方式，这些实施方式仅用于说明各个方面。对本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和范围的情形下，可进行许多修改和变化。除那些在此列举的之外，本领域技术人员可从前面的描述显而易见地得出在本发明范围内的功能上等效的方法、系统和装置。这些修改和变化均落在所附权利要求的范围之内。本发明仅由所附权利要求及其等效方案的全部范围限制。应当理解，本发明不限于特定方法、试剂、化合物组成或生物系统，这些当然可变化。还应当理解，在此使用的术语仅用于描述具体实施方式的目的，不意于限制。如本领域技术人员将理解的，对于任何及所有目的，如提供书面描述的目的，在此公开的所有范围还包括任何及所有可能的子范围及其组合。

在多个方面和实施方式已在此公开的同时，其它方面和实施方式对本领域技术人员显而易见。在此引用的所有文献均通过引用全部组合于此。

Claims (11)

1.将包括有效量的奥曲肽的制剂输送给受治疗者的方法，包括：将可植入装置植入受治疗者内，其中可植入装置包括由基于聚氨酯的聚合物包围的奥曲肽。

2.根据权利要求1的方法，其中基于聚氨酯的聚合物选自下组：

聚合物、

聚合物和

聚合物。

3.根据权利要求2的方法，其中基于聚氨酯的聚合物为具有至少约24％的平衡水量的聚合物。

4.根据权利要求2的方法，其中基于聚氨酯的聚合物为具有约2300的弯曲模量的

聚合物。

5.在延长的时间段内进行奥曲肽的受控释放以产生局部或全身药理学效果的药物输送装置，包括：

a)形成为具有中空空间的基于聚氨酯的聚合物；及

b)固体药物制剂，包括奥曲肽及可选地包括一种或多种制药学上可接受的载体，

其中固体药物制剂处于中空空间中，及其中该装置在植入后提供所希望的奥曲肽释放速度。

6.根据权利要求5的药物输送装置，其中药物输送装置在选择为与至少一活性剂的水溶性特性匹配的条件下进行调节和引发。

7.根据权利要求6的药物输送装置，其中制药学上可接受的载体为硬脂酸。

8.根据权利要求7的药物输送装置，其中基于聚氨酯的聚合物选自下组：

聚合物、

聚合物和

聚合物。

9.根据权利要求8的药物输送装置，其中基于聚氨酯的聚合物为具有至少约24％的平衡水量的

聚合物。

10.根据权利要求8的药物输送装置，其中基于聚氨酯的聚合物为具有约2300的弯曲模量的聚合物。

11.根据权利要求5的药物输送装置，其中可选择适当的调节和引发参数以建立至少一活性剂的所希望的输送速度，其中引发参数为时间、温度、调节介质和引发介质。

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