CN113181120A - 一种制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法、产品及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法、产品及应用，所述应用通过将石墨烯纳米颗粒作为载药工具和靶向工具制备出靶向肿瘤干细胞的产品。该产品可以通过石墨烯纳米颗粒特异性靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞，并传输抗癌药物进入肿瘤干细胞，从而达到特异性消除肿瘤干细胞的目的。本发明不依赖于肿瘤细胞的任何表面标记进行靶向，因此可以解决现有技术中依赖肿瘤干细胞表面蛋白靶向肿瘤干细胞的纳米药物，由于受到肿瘤的发展阶段及肿瘤的类型的影响，难以可靠的靶向肿瘤干细胞，进而特异性地杀死肿瘤干细胞的问题。
Description
技术领域
本发明涉及纳米材料领域，尤其涉及的是一种制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法、产品及应用。
背景技术
纳米颗粒作为治疗药物的载体在癌症治疗中展现出巨大的潜力。目前，常使用肿瘤干细胞(CSC)特异性表面蛋白，如CD133，CD44，CD90和醛脱氢酶进行肿瘤干细胞标记，因此这些特异性肿瘤干细胞表面蛋白被用于功能化肿瘤干细胞靶向的纳米颗粒表面识别标记物。然而常用的肿瘤干细胞表面蛋白是动态进化的，且不同种类的肿瘤细胞其表面特异性蛋白亦有所差异。因此依赖肿瘤干细胞表面蛋白可能无法在肿瘤进展过程中，或者在不同类型的肿瘤细胞中稳定且可靠地标记肿瘤干细胞。简言之，现有的依赖肿瘤干细胞表面蛋白靶向肿瘤干细胞的纳米药物，由于受到肿瘤的发展阶段及肿瘤的类型的影响，难以可靠的靶向肿瘤干细胞，进而特异性地杀死肿瘤干细胞。
因此，现有技术还有待改进和发展。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷，提供一种制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法、产品及应用，旨在解决现有技术中依赖肿瘤干细胞表面蛋白靶向肿瘤干细胞的纳米药物，由于受到肿瘤的发展阶段及肿瘤的类型的影响，难以可靠的靶向肿瘤干细胞，进而特异性地杀死肿瘤干细胞的问题。
本发明解决问题所采用的技术方案如下：
第一方面，本发明实施例提供一种石墨烯纳米颗粒作为载药工具和靶向工具在制备用于靶向肿瘤干细胞的产品中的应用。
在一种实施方式中，所述石墨烯纳米颗粒能够特异性地靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞。
第二方面，本发明实施例提供一种制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法，其中，所述方法包括步骤：
将抗癌药物与石墨烯纳米颗粒进行绑定，绑定后得到包含所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的用于靶向肿瘤干细胞的产品。
在一种实施方式中，所述将抗癌药物与石墨烯纳米颗粒进行绑定，绑定后得到包含所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的用于靶向肿瘤干细胞的产品的步骤，具体包括：
将所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒溶解于溶剂中，并搅拌处理，得到混合液；
对所述混合液进行离心处理，除去沉淀物后得到离心液；
对所述离心液进行膜分离处理，得到包含所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的用于靶向肿瘤干细胞的产品。
在一种实施方式中，所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的质量比为1：(1-4)。
在一种实施方式中，所述搅拌处理的时间为40-60小时。
在一种实施方式中，所述膜分离处理为超滤处理。
在一种实施方式中，所述超滤处理中使用的超滤膜的切割分子量为3kDa。
第三方面，本发明实施例提供一种用于靶向肿瘤干细胞的产品，其中，所述用于靶向肿瘤干细胞的产品包括抗癌药物，以及与所述抗癌药物绑定的石墨烯纳米颗粒。
在一种实施方式中，所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的质量比为1：(1-4)。
本发明的有益效果：本发明公开了一种利用石墨烯纳米颗粒作为载药工具和靶向工具制备出靶向肿瘤干细胞的产品的应用。该产品由抗癌药物与石墨烯纳米颗粒构成，通过石墨烯纳米颗粒特异性靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞，并传输抗癌药物进入肿瘤干细胞，从而达到特异性消除肿瘤干细胞的目的。本发明不依赖于肿瘤干细胞的任何表面标记进行靶向，因此可以解决现有技术中依赖肿瘤干细胞表面蛋白靶向肿瘤干细胞的纳米药物，由于受到肿瘤的发展阶段及肿瘤的类型的影响，难以可靠的靶向肿瘤干细胞，进而特异性地杀死肿瘤干细胞的问题。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法的流程示意图。
图2是本发明实施例提供的所述抗癌药物与石墨烯纳米颗粒形成的载药体系SEM示意图。
图3是本发明实施例提供的石墨烯纳米颗粒和复合物在不同波长下的吸光度的变化曲线图。
图4是本发明实施例提供的MCF-10、MCF-7、MDA-MB-231三种细胞的杨氏试验的结果图。
图5是本发明实施例提供的MCF-10、MCF-7、MDA-MB-231三种细胞的单位荧光强度的测量结果。
图6是本发明实施例提供的肿瘤干细胞与传统肿瘤细胞的杨氏试验的结果图。
图7是本发明实施例提供的肿瘤干细胞与传统肿瘤细胞的单位荧光强度的测量结果。
图8是本发明实施例提供的细胞骨架抑制剂处理的肿瘤细胞组与空白对照组的杨氏试验的结果图。
图9是本发明实施例提供的细胞骨架抑制剂处理的肿瘤细胞组与空白对照组的单位荧光强度的测量结果。
图10是本发明实施例提供的细胞骨架激活剂处理的肿瘤细胞组与空白对照组的杨氏试验的结果图。
图11是本发明实施例提供的细胞骨架激活剂处理的肿瘤细胞组与空白对照组的单位荧光强度的测量结果。
图12是本发明实施例提供的过表达细胞骨架蛋白的肿瘤细胞组与空白对照组的杨氏试验的结果图。
图13是本发明实施例提供的过表达细胞骨架蛋白的肿瘤细胞组与空白对照组的单位荧光强度的测量结果。
图14是本发明实施例提供的过表达细胞骨架蛋白的肿瘤干细胞组与空白对照组的单位荧光强度的测量结果。
图15是本发明实施例提供的直接使用抗癌药物DOX时，肿瘤干细胞和非肿瘤干细胞的DOX的荧光分布图。
图16是本发明实施例提供的使用抗癌复合物N-GQD@DOX时，肿瘤干细胞和非肿瘤干细胞的N-GQD@DOX的荧光分布图。
图17是本发明实施例提供的直接使用抗癌药物DOX时，肿瘤干细胞和非肿瘤干细胞的细胞核内DOX的单位荧光强度测量结果。
图18是本发明实施例提供的直接使用抗癌药物DOX时，肿瘤干细胞和非肿瘤干细胞的细胞核内DOX的荧光比例测量结果。
图19是本发明实施例提供的使用抗癌复合物N-GQD@DOX时，肿瘤干细胞和非肿瘤干细胞的细胞核内N-GQD@DOX的单位荧光强度测量结果。
图20是本发明实施例提供的的使用抗癌复合物N-GQD@DOX时，肿瘤干细胞和非肿瘤干细胞的细胞核内N-GQD@DOX的荧光比例测量结果。
图21是本发明实施例提供的未经处理的肿瘤细胞和肿瘤干细胞、经过石墨烯纳米颗粒处理的肿瘤细胞和肿瘤干细胞、经过抗癌药物DOX处理的肿瘤细胞和肿瘤干细胞、经过抗癌复合物处理的肿瘤细胞和肿瘤干细胞的细胞存活率的测量结果。
图22是本发明实施例提供的经过的PBS处理、石墨烯纳米颗粒处理、抗癌药物DOX处理以及所述抗癌复合物处理后的异体移植肿瘤的肿瘤体积变化图。
图23是本发明实施例提供的经过PBS处理、石墨烯纳米颗粒处理、抗癌药物DOX处理以及所述抗癌复合物处理后的异体移植肿瘤对应的肿瘤内CD133的比例测量结果图。
图24是本发明实施例提供的经过PBS处理、石墨烯纳米颗粒处理、抗癌药物DOX处理以及所述抗癌复合物处理后的小鼠的体重变化线图。
图25是本发明实施例提供的经过PBS处理、石墨烯纳米颗粒处理、抗癌药物DOX处理以及所述抗癌复合物处理后的二代异体移植肿瘤的肿瘤体积变化图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
肿瘤干细胞是肿瘤细胞中的一群具有特殊性质的小亚群细胞，这部分细胞具有干细胞样特性，能够快速进行自我更新复制，同时产生分化的子细胞，促进异质肿瘤组织的生长。目前相关研究表明，肿瘤干细胞与多种肿瘤的进展和复发密切相关，许多肿瘤组织中由于存在肿瘤干细胞而能够快速生长。研究人员已经在多种实体肿瘤中发现了肿瘤干细胞，例如乳腺癌、脑癌、结肠癌等。此外，由于肿瘤干细胞中表达多种与化疗抗性相关的蛋白，因此常规化学疗法虽然能够杀死大部分癌细胞，但对于肿瘤干细胞杀伤效果却很差，所以肿瘤干细胞的化疗耐药性是导致肿瘤患者的复发和转移的主要原因之一。目前的观察结果表明，肿瘤干细胞可能是改善癌症的潜在治疗靶点，并能够显著改善癌症患者的生存和生活质量，特别是对于患有转移性疾病的患者。
近年来，纳米材料在多个领域内发挥着重要的作用，在抗肿瘤方面的作用也日益凸显。目前，常使用肿瘤干细胞(CSC)特异性表面蛋白，如CD133，CD44，CD90和醛脱氢酶进行肿瘤干细胞标记，这些特异性肿瘤干细胞表面蛋白被用于功能化肿瘤干细胞靶向的纳米颗粒表面识别标记物。然而，肿瘤干细胞表面蛋白是动态进化的，且不同种类的肿瘤细胞其表面特异性蛋白亦有所差异。因此依赖肿瘤干细胞表面蛋白可能无法在肿瘤进展过程中及不同类型的肿瘤细胞中稳定且可靠地标记肿瘤干细胞。已有许多研究对这些蛋白质作为功能性肿瘤干细胞标记物的可靠性以及基于表面标记物的纳米粒子介导的癌症治疗的有效性产生了怀疑。简言之，现有的依赖肿瘤干细胞表面蛋白靶向肿瘤干细胞的纳米药物，由于受到肿瘤的发展阶段及肿瘤的类型的影响，难以可靠的靶向肿瘤干细胞，进而特异性地杀死肿瘤干细胞。
针对现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种石墨烯纳米颗粒作为载药工具和靶向工具在制备用于靶向肿瘤干细胞的产品中的应用。具体地，所述石墨烯纳米颗粒能够特异性地靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞。
具体来讲，发明人发现石墨烯纳米颗粒(GQD)的内吞与细胞刚度有相关关系，细胞刚度低的细胞对于石墨烯纳米颗粒的内吞量更多。鉴于肿瘤干细胞具有低细胞刚度的特性，因此可以使用石墨烯纳米颗粒作为抗癌药物的载体，通过石墨烯纳米颗粒靶向细胞刚度较低的肿瘤干细胞，然后将抗癌药物传输进入肿瘤干细胞，从而特异性消除肿瘤干细胞。需要说明的是，本发明中采用的石墨烯纳米颗粒为未修饰的石墨烯纳米颗粒，肿瘤干细胞为表面无蛋白标记的肿瘤干细胞，本发明是基于石墨烯纳米颗粒自身的力学性质，实现特异性靶向细胞刚度较低的肿瘤干细胞。
基于上述应用，如图1所示，本实施例提供一种制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法，所述方法包括如下步骤：
步骤S100、将抗癌药物与石墨烯纳米颗粒进行绑定，绑定后得到包含所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的用于靶向肿瘤干细胞的产品。
碳元素是自然界中最重要的元素，碳材料家族具有丰富的结构体系，其中就包括石墨烯。石墨烯独特的二维结构是由碳六元环组成的蜂窝状点阵结构构成，在二维石墨烯结构中，每个碳原子都是以极强的C-Cσ键和弱的π键与邻近的碳原子连接，形成较为稳定的六边形环状结构，这种强的相互作用使得石墨烯具有优异的力学性质。石墨烯是目前已知材料中最薄的，只有一个碳原子的厚度，却比钻石还强硬。因此石墨烯纳米颗粒是目前已知的物质中力学强度最大的。
鉴于石墨烯有优异的力学性质，发明人发现了石墨烯纳米颗粒的内吞与细胞刚度之间有相关关系。内吞作用又称入胞作用或胞吞作用，是通过质膜的变形运动将细胞外物质转运入细胞内的过程。细胞刚度指的是细胞具有一定的机械强度，可以抵抗一定的物理压力。发明人发现细胞刚度越低的细胞相对来说会内吞越多的石墨烯纳米颗粒，细胞刚度越高的细胞则内吞越少的石墨烯纳米颗粒。
为了证明石墨烯纳米颗粒的内吞量与细胞刚度之间的相关性，发明人做了以下实验：
为了证明细胞刚度越低的肿瘤干细胞会内吞更多的石墨烯纳米颗粒，发明人选取了正常乳腺组织细胞MCF-10，人乳腺癌细胞MCF-7以及人乳腺癌细胞MDA-MB-231进行试验。首先将三种细胞接种在刚度为8kPa的聚丙烯酰胺凝胶上来模拟乳腺组织的环境刚度。之后将三种细胞分别与80mg/ml的石墨烯纳米颗粒在37度下孵育4小时，PBS洗涤两次后使用极发光为405nm的共聚焦显微镜对细胞内吞的石墨烯纳米颗粒进行成像。由于石墨烯经过一定的化学处理，可以产生荧光信号，因此本实施例中可以利用不同细胞刚度的细胞中单位面积的荧光强度作为相对内吞量进行比较。
如图4所示，通过杨氏试验分别得到上述三种细胞的细胞刚度为：MCF-10的细胞刚度约5kPa，MCF-7的细胞刚度约3.5kPa，MDA-MB-231的细胞刚度约3kPa。而根据单位荧光强度的测量结果(如图5所示)显示，细胞刚度最低的MDA-MB-231的单位荧光强度最高，细胞刚度位于中间的MCF-7的单位荧光强度大于MCF-10小于MDA-MB-231，细胞刚度最高的MCF-10的单位荧光强度最低。由于本实施例中利用单位面积的荧光强度作为相对内吞量进行比较，因此该结果可以证明，细胞刚度低的肿瘤细胞比细胞刚度高的正常细胞内吞更多的石墨烯纳米颗粒，且细胞刚度越低的肿瘤细胞内吞的石墨烯纳米颗粒越多。
由于本实施例是通过石墨烯纳米颗粒特异性地靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞，为了进一步证明肿瘤干细胞比传统的肿瘤细胞的细胞刚度低且能够内吞更多的石墨烯纳米颗粒，发明人通过杨氏试验测量了肿瘤干细胞的细胞刚度，如图6所示，结果表明肿瘤干细胞(CSC组)比传统肿瘤细胞(Control组)的细胞刚度低。此外，根据单位荧光强度的测量结果显示(如图7所示)，传统肿瘤细胞的单位面积的荧光强度要低于肿瘤干细胞，即传统肿瘤细胞中石墨烯纳米颗粒的相对内吞量要低于肿瘤干细胞。由此可以证明，肿瘤干细胞比传统的肿瘤细胞的细胞刚度低且能够内吞更多的石墨烯纳米颗粒。
为了排出其他因素的干扰，侧面证明石墨烯纳米颗粒的相对内吞量确实与细胞刚度有关，发明人还使用了细胞骨架抑制剂Bleb/Y-27632来降低肿瘤细胞硬度。如图8所示，Control组是未经过处理的肿瘤细胞，Bleb组是通过细胞骨架抑制剂Bleb处理过的肿瘤细胞，Y-27632组是通过细胞骨架抑制剂Y-27632处理过的肿瘤细胞，通过杨氏试验结果可以看出经过细胞骨架抑制剂处理的肿瘤细胞的细胞刚度明显降低。同时，根据单位荧光强度的测量结果显示(图9)，Bleb组和Y-27632组的单位荧光强度明显增加，因此可以证明经过细胞骨架抑制剂处理肿瘤细胞，使肿瘤细胞的细胞刚度降低，会导致肿瘤细胞中石墨烯纳米颗粒的相对内吞量明显增加，进而证明了石墨烯纳米颗粒的相对内吞量确实与细胞刚度有关。
反之，发明人还使用了细胞骨架激活剂Jas/Narci增加细胞硬度，并测量细胞中石墨烯纳米颗粒的相对内吞量的变化。如图10所示，Control组是未经过处理的肿瘤细胞，Jas组是通过细胞骨架激活剂Jas处理过的肿瘤细胞，Narci组是通过细胞骨架激活剂Narci处理过的肿瘤细胞。通过杨氏试验结果可以确定经过细胞骨架激活剂处理的肿瘤细胞的细胞刚度明显升高。同时，根据单位荧光强度的测量结果显示(图11)，Jas组和Narci组的单位荧光强度明显降低，这表明经过细胞骨架激活剂处理的肿瘤细胞中石墨烯纳米颗粒的相对内吞量明显降低。因此可以证明石墨烯纳米颗粒的相对内吞量确实与细胞刚度有关，且通过调节细胞的细胞刚度可以改变细胞中石墨烯纳米颗粒的相对内吞量。
为了进一步证明通过调节细胞骨架，进而调节细胞刚度，可以最终实现调节石墨烯纳米颗粒在细胞中的内吞过程。发明人还做了以下实验：如图12所示，Empty组代表未经过处理的肿瘤干细胞，CA-MLCK组代表过表达细胞骨架蛋白CA-MLCK的肿瘤干细胞，CA-ROCK组代表过表达细胞骨架蛋白CA-ROCK的肿瘤干细胞，通过图12中的杨氏试验结果可以看出经过过表达细胞骨架蛋白处理的CA-MLCK组和CA-ROCK组的细胞刚度明显增强。此外，如图13所示，CA-MLCK*Bleb组代表过表达细胞骨架蛋白CA-MLCK后，又经过细胞骨架抑制剂Bleb处理过的肿瘤细胞；CA-ROCK*Bleb组代表过表达细胞骨架蛋白CA-ROCK后，又经过细胞骨架抑制剂Bleb处理过的肿瘤细胞。从图13中的各组的单位荧光强度的测量结果可以看出，过表达细胞骨架蛋白CA-MLCK组和CA-ROCK组的单位荧光强度有所降低，由这两组的试验结果可以确定增加细胞硬度，可以抑制石墨烯纳米颗粒的内吞。然而，从图13中还可以看出CA-MLCK+Bleb组和CA-ROCK+Bleb组的单位荧光强度相较于CA-MLCK组和CA-ROCK组明显上升，因此通过CA-MLCK+Bleb组和CA-ROCK+Bleb组的试验结果可以确定过表达细胞骨架蛋白带来的抑制石墨烯纳米颗粒内吞的效果可以被细胞骨架抑制剂消除。此外，如图14所示，在肿瘤干细胞中过表达细胞骨架蛋白带来的抑制石墨烯纳米颗粒内吞的效果同样可以被细胞骨架抑制剂消除。上述实验结果显示可以通过调节细胞骨架，进而调节细胞刚度，并最终实现调节石墨烯纳米颗粒在细胞中的内吞过程，从而辅助证明了石墨烯纳米颗粒的内吞量与细胞刚度之间的相关性。
发明人确定石墨烯纳米颗粒的内吞量与细胞刚度之间的相关性以后，鉴于肿瘤干细胞相比其他肿瘤细胞或者正常细胞更软，即肿瘤干细胞通常具有较低的细胞刚度，因此将石墨烯纳米颗粒与抗癌药物进行绑定，通过石墨烯纳米颗粒特异性靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞，并传输抗癌药物进入肿瘤干细胞。
为了实现将抗癌药物与石墨烯纳米颗粒进行绑定，在一种实现方式中，所述步骤S100具体包括如下步骤：
步骤S110、将所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒溶解于溶剂中，并搅拌处理，得到混合液；
步骤S120、对所述混合液进行离心处理，除去沉淀物后得到离心液；
步骤S130、对所述离心液进行膜分离处理，得到包含所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的用于靶向肿瘤干细胞的产品。
具体地，为了实现抗癌药物与石墨烯纳米颗粒进行绑定，本实施例首先需要将两者溶解于溶剂中。在一种实现方式中，由于天然水中含有多种金属离子、有机物、颗粒物和胶体，可能会对影响抗癌药物与石墨烯纳米颗粒之间的绑定，因此本实施例采用去离子水作为抗癌药物与石墨烯纳米颗粒的溶剂，去离子水是除去了呈离子形式杂质后的纯水，可以有效避免杂质影响抗癌药物与石墨烯纳米颗粒之间的绑定。可以称取抗癌药物与石墨烯纳米颗粒，然后利用溶剂对称取的抗癌药物与石墨烯纳米颗粒进行溶解处理，得到包含所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的混合液。在一种实现方式中，所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的质量比为1：(1-4)，并优选为1：1，在该比例下，所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒之间刚好结合且达到饱和。举例说明，可以称取1mg的抗癌药物与1mg的石墨烯纳米颗粒，并使用1毫升去离子水进行溶解。
溶解时，为了提高所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒质之间的绑定效率，可以对溶液进行搅拌处理，使得溶液中的抗癌药物与石墨烯纳米颗粒得以混合均匀，避免由于抗癌药物或石墨烯纳米颗粒的浓度不均匀而导致局部的抗癌药物与石墨烯纳米颗粒的结合率过低，同时还可以通过搅拌操作降低抗癌药物与石墨烯纳米颗粒的结合时间，提高结合效率。为了保障抗癌药物与石墨烯纳米颗粒之间的充分结合，在一种实现方式中，可以设定搅拌时长为40-60小时，并优选为搅拌48小时。搅拌完毕以后得到混合液。
由于所述混合液中有可能出现大的沉淀物，因此需要对所述混合液进行离心处理，将大的沉淀物去除以后得到离心液，然后对所述离心液进行膜分离处理，以分离出已经完成绑定的抗癌药物与石墨烯纳米颗粒的复合物，并将该复合物作为靶向肿瘤干细胞的产品。在一种实现方式中，鉴于超滤处理具有回收率高、处理过程无相变等优点，可以将超滤处理作为本实施例中采用的膜分离处理。具体地，进行超滤处理之前首先要选择合适的超滤膜，超滤膜的切割分子量有5kDa、10kDa等等类型，通常超滤膜的切割分子量不应该大于目的蛋白分子量的1/3，鉴于此，本实施例中使用切割分子量为3kDa的超滤膜进行超滤处理。超滤处理完成以后，超滤膜上截留有由抗癌药物与石墨烯纳米颗粒组成的复合物，而超滤处理中得到的上清液中则存在未参与绑定的抗癌药物。图3展示了石墨烯纳米颗粒和所述复合物在不同波长下的吸光度的变化曲线，N-CD(即N-GQD)只有350nm的峰值，加载了DOX后，N-GQD-DOX的峰值在500nm左右，通过分析该图可以利用上清液在484nm的吸光度来定量未参与绑定的抗癌药物。
为了证明本实施例制备出的用于靶向肿瘤干细胞的产品可以特异性地靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞，并将抗癌药物输送进肿瘤干细胞，从而达到特异性杀伤肿瘤干细胞的目的，发明人做了以下实验：
首先发明人直接在肿瘤干细胞和肿瘤细胞的细胞培养皿中加入抗癌药物DOXrubincin(DOX)，如图15、17、18所示，由于肿瘤干细胞具有抗药性，导致单纯的抗癌药物DOX难以进入肿瘤干细胞的细胞核，从而使得大部分抗癌药物DOX富集在其他肿瘤细胞处，因此杀伤肿瘤干细胞的效果较差。随之，发明人将抗癌药物DOX与石墨烯纳米颗粒进行绑定以后，将绑定后得到的复合物加入肿瘤干细胞和肿瘤细胞的细胞培养皿中，如图16、19、20所示，由于石墨烯纳米颗粒可以特异性地靶向低细胞刚度的细胞，而肿瘤干细胞的细胞刚度低于传统的肿瘤细胞，因此绑定在石墨烯纳米颗粒上的抗癌药物DOX进入肿瘤干细胞的细胞核的比例明显提高，杀伤肿瘤干细胞的效果也随之改善。
为了进一步证明所述复合物可以针对性的有效降低肿瘤干细胞的存活率。发明人还做了以下实验：如图21所示，图21中Control组中白色柱状为未经过任何处理的肿瘤细胞的细胞存活率，黑色柱状为未经过任何处理的肿瘤干细胞的细胞存活率；N-GQD组中白色柱状为经过石墨烯纳米颗粒处理的肿瘤细胞的细胞存活率，黑色柱状为经过石墨烯纳米颗粒处理的肿瘤干细胞的细胞存活率；DOX组中白色柱状为经过抗癌药物DOX处理的肿瘤细胞的细胞存活率，黑色柱状为经过抗癌药物DOX处理的肿瘤干细胞的细胞存活率；N-GQD@DOX组中白色柱状为经过抗癌药物DOX与石墨烯纳米颗粒绑定后得到的复合物处理的肿瘤细胞的细胞存活率，黑色柱状为经过所述复合物处理的肿瘤干细胞的细胞存活率。从图21中可以明显看出石墨烯纳米颗粒本身对肿瘤细胞及肿瘤干细胞均无杀伤作用，抗癌药物DOX对非肿瘤干细胞的消除作用大于肿瘤干细胞，而所述复合物对肿瘤细胞杀害作用较小，却针对性的有效降低了肿瘤干细胞的存活率。发明人还通过小鼠实验中证明了这一现象，图22展示的是分别经过PBS处理(空白对照组)、石墨烯纳米颗粒处理、抗癌药物DOX处理以及所述复合物处理后的异体移植肿瘤的肿瘤体积变化图，由图22中可以看出所述复合物有效降低了异体移植肿瘤的体积增长速度。图23展示的是上述4个处理组对应的异体移植肿瘤内CD133(肿瘤干细胞表面蛋白)的比例测量结果，由图23中可以看出经过抗癌药物DOX处理的异体移植肿瘤的CD133比例升高，而经过所述复合物处理的异体移植肿瘤的CD133比例显著降低，由此也可以证明所述复合物相较于单纯的抗癌药物对异体移植肿瘤的杀伤效果更强。此外，发明人还结合对小鼠用药后的体重进行分析，图24中展示了上述4个处理组对应的小鼠的体重变化线图，可见经过抗癌药物DOX处理的小鼠的体重明显大幅低于经过所述复合物处理的小鼠的体重，由此可知抗癌药物DOX对小鼠的副作用极大，而所述复合物则不存在对小鼠体重明显的副作用。该现象在二代异体移植肿瘤中也表现出一致性的结果(如图25所示)。
综合上述实验可以证明本发明提供的制备方法制备出的用于靶向肿瘤干细胞的产品可以特异性地靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞，并将抗癌药物输送入肿瘤干细胞，达到特异性消除肿瘤干细胞的目的。
基于上述实施例，本发明还提供一种用于靶向肿瘤干细胞的产品，其中，所述用于靶向肿瘤干细胞的产品包括抗癌药物，以及与所述抗癌药物绑定的石墨烯纳米颗粒。图2展示了由所述抗癌药物和石墨烯纳米颗粒形成的载药体系。在一种实现方式中，所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的质量比为1：(1-4)，并优选为1：1，在该比例下，所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒刚好结合且达到饱和。
通过本发明提供的制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法得到的产品不依赖于肿瘤干细胞的任何表面标记，因此不会受到肿瘤的发展阶段及肿瘤的类型等因素的影响。而低细胞刚度(即细胞的硬度较低，细胞的硬度可使用原子力显微镜等多种方式进行测量)是肿瘤恶化过程中广泛存在的现象，且恶性程度越高的肿瘤细胞刚度越低，肿瘤干细胞的细胞刚度通常最低。因此，针对细胞刚度的靶向肿瘤干细胞可以有效减少对普通细胞的副作用。简言之，本发明相对于其他依赖于肿瘤干细胞表面标记物的靶向方法，可以有效降低成本，提高靶向效率并减少治疗过程中对机体的副作用。
综上所述，本发明公开了一种制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的应用，所述应用通过将石墨烯纳米颗粒作为载药工具和靶向工具制备出靶向肿瘤干细胞的产品。该产品可以通过石墨烯纳米颗粒特异性靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞，并传输抗癌药物进入肿瘤干细胞，从而达到特异性消除肿瘤干细胞的目的。本发明不依赖于肿瘤细胞的任何表面标记进行靶向，因此可以解决现有技术中依赖肿瘤干细胞表面蛋白靶向肿瘤干细胞的纳米药物，由于受到肿瘤的发展阶段及肿瘤的类型的影响，难以可靠的靶向肿瘤干细胞，进而特异性地杀死肿瘤干细胞的问题。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.石墨烯纳米颗粒作为载药工具和靶向工具在制备用于靶向肿瘤干细胞的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述石墨烯纳米颗粒特异性地靶向低细胞刚度的肿瘤干细胞。
3.一种制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
将抗癌药物与石墨烯纳米颗粒进行绑定，绑定后得到包含所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的用于靶向肿瘤干细胞的产品。
4.根据权利要求3所述的制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法，其特征在于，所述将抗癌药物与石墨烯纳米颗粒进行绑定，绑定后得到包含所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的用于靶向肿瘤干细胞的产品的步骤，具体包括：
将所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒溶解于溶剂中，并搅拌处理，得到混合液；
对所述混合液进行离心处理，除去沉淀物后得到离心液；
对所述离心液进行膜分离处理，得到包含所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的用于靶向肿瘤干细胞的产品。
5.根据权利要求4所述的制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法，其特征在于，所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的质量比为1：(1-4)。
6.根据权利要求4所述的制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法，其特征在于，所述搅拌处理的时间为40-60小时。
7.根据权利要求4所述的制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法，其特征在于，所述膜分离处理为超滤处理。
8.根据权利要求7所述的制备用于靶向肿瘤干细胞的产品的方法，其特征在于，所述超滤处理中使用的超滤膜的切割分子量为3kDa。
9.一种用于靶向肿瘤干细胞的产品，其特征在于，所述用于靶向肿瘤干细胞的产品包括抗癌药物，以及与所述抗癌药物绑定的石墨烯纳米颗粒。
10.根据权利要求9所述的用于靶向肿瘤干细胞的产品，其特征在于，所述抗癌药物与所述石墨烯纳米颗粒的质量比为1：(1-4)。
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