CN110025814B - 一种氧化石墨烯的用途、包含氧化石墨烯的敷料和抗肿瘤颗粒 - Google Patents
一种氧化石墨烯的用途、包含氧化石墨烯的敷料和抗肿瘤颗粒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种氧化石墨烯的用途、包含氧化石墨烯的敷料和抗肿瘤颗粒。所述用途是指用于调节血管生成。氧化石墨烯能够富集高密度脂蛋白并抽提细胞膜中的胆固醇，不同程度地影响血管生成相关细胞的增殖、迁移等活性，从而调节血管生成。当浓度≤8μg/mL时，氧化石墨烯可促进血管生成；浓度≥10μg/mL时，氧化石墨烯可抑制血管生成。基于该调节作用，可以将氧化石墨烯添加到敷料中，制备成促进血管生成、促进伤口愈合的敷料；或者将氧化石墨烯作为抗癌药的载体，或作为活性成分与抗癌药联用，制备抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤恶化的抗肿瘤颗粒。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种氧化石墨烯的用途、包含氧化石墨烯的敷料和抗肿瘤颗粒。
背景技术
氧化石墨烯(graphene oxide)是石墨烯的氧化物，一般由石墨经强酸氧化而得。氧化石墨烯的制备方法主要有三种：Brodie法、Staudenmaier法和Hummers法。其中Hummers法的时效性相对较好，而且制备过程安全，是目前最常用的制备氧化石墨烯的方法。
与石墨烯相比，氧化石墨烯因表面含有大量羧基、羟基、环氧基等丰富的官能团，性质更加活泼，分散性、亲水性、与聚合物的兼容性得到提高。通过"π-π"共轭、氢键、静电等非共价键或共价键作用，能有效地将化学药物、生物分子、靶向基团等固定在氧化石墨烯上，用于载药体系。
CN 109468708A公开了一种海藻酸钙-氧化石墨烯纳米纤维及制备方法和载药海藻酸钙-氧化石墨烯纳米纤维，将药物、海藻酸钠和氧化石墨烯的混合溶液和氯化钙溶液通过微流控纺丝，得到载药海藻酸钙-氧化石墨烯纳米纤维。通过氧化石墨烯片层上的含氧基团与海藻酸钙分子中的羟基发生氢键相互作用，削弱海藻酸钙和水分子之间的氢键作用，从而降低了海藻酸钙的溶胀速率，阻止药物突释现象的出现，更好的发挥药物的治疗作用。
CN 105641710A公开了一种HA/RGD修饰的靶向氧化石墨烯双载药复合材料制备方法，利用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)的活化作用，将氧化石墨烯(GO)、透明质酸(HA)与RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)共价结合，制备成GO-HA–RGD复合材料，并用该复合材料负载美法仑(MEL)和阿霉素(DOX)，获得MEL/DOX-GO-HA-RGD双载药复合材料。
氧化石墨烯表面富含官能团，可以方便进行功能化修饰，这一性质使其在生物医学，如载药、抗菌和生物传感等方面具有巨大的应用潜力，仍然有待于进一步研究和开发。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种氧化石墨烯的用途、包含氧化石墨烯的敷料和抗肿瘤颗粒。所述用途是指用于调节血管生成，基于该用途，可以将氧化石墨烯添加到敷料中，制备成促进血管生成、促进伤口愈合的敷料；或者将氧化石墨烯作为抗癌药的载体，或作为活性成分与抗癌药联用，制备抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤恶化的抗肿瘤颗粒。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种氧化石墨烯的用途，所述氧化石墨烯用于调节血管生成。
第二方面，本发明提供一种氧化石墨烯的用途，所述氧化石墨烯用于制备调节血管生成的药物。
需要说明的是，本发明中，氧化石墨烯用于调节血管生成的用途是非疾病诊断或治疗目的的。示例性地，在体外组织器官的培养过程中，可以采用氧化石墨烯调节血管生成，从而对组织器官的生长状况进行调控。
本发明中，所述“调节血管生成”是指调节血管生成的速率，根据调节程度的不同，主要表现为促进或抑制血管生成。氧化石墨烯对血管生成的调节作用是通过不同程度地影响血管生成相关细胞(如血管内皮细胞)的增殖、迁移等活性实现的。
发明人通过深入研究发现，氧化石墨烯一方面能够与血清中的高密度脂蛋白发生特异性结合，使高密度脂蛋白富集在血管生成相关细胞表面，通过高密度脂蛋白促进血管生成相关细胞的增殖和迁移，从而促进血管生成；另一方面，氧化石墨烯能够抽提细胞膜中的胆固醇，在低浓度下能够激活促进血管内皮细胞增殖的信号传导通路，影响细胞因子的表达和分泌，从而促进血管生成；在高浓度下会使细胞膜中的胆固醇被过量抽提，造成细胞膜损伤，且高浓度氧化石墨烯的细胞毒性较强，会抑制血管生成相关细胞的增殖和迁移，从而抑制血管的生成。
本发明中，氧化石墨烯可以用于促进血管生成，或用于制备促进血管生成的药物。当所述氧化石墨烯用于促进血管生成时，所述氧化石墨烯的浓度≤8μg/mL；例如可以是8μg/mL、7.8μg/mL、7.5μg/mL、7.2μg/mL、7μg/mL、6.8μg/mL、6.5μg/mL、6.2μg/mL、6μg/mL、5.8μg/mL、5.5μg/mL、5.2μg/mL、5μg/mL、4.8μg/mL、4.5μg/mL、4.2μg/mL、4μg/mL、3.8μg/mL、3.5μg/mL、3.2μg/mL、3μg/mL、2.8μg/mL、2.5μg/mL、2.2μg/mL、2μg/mL、1.8μg/mL、1.5μg/mL、1.2μg/mL、1μg/mL、0.8μg/mL、0.5μg/mL或0.2μg/mL等。
需要说明的是，本发明中所述“氧化石墨烯的浓度”均是指氧化石墨烯在血管生成相关细胞所处环境中的浓度。
在低浓度下(≤8μg/mL)，氧化石墨烯能够促进血管生成相关细胞的增殖和迁移，从而促进血管生成。在该浓度下，氧化石墨烯对血管生成的促进作用随浓度的增大而先增大后减小，但是，氧化石墨烯的浓度过低时，这种促进作用不明显。本发明中，针对促进血管生成的用途，氧化石墨烯的浓度优选为2-8μg/mL，最优选为4-6μg/mL。
本发明中，氧化石墨烯可以用于抑制血管生成，或用于制备抑制血管生成的药物。当所述氧化石墨烯用于抑制血管生成时，所述氧化石墨烯的浓度≥10μg/mL；例如可以是10μg/mL、12μg/mL、15μg/mL、18μg/mL、20μg/mL、22μg/mL、25μg/mL、28μg/mL、30μg/mL、32μg/mL、35μg/mL、38μg/mL、40μg/mL、42μg/mL、45μg/mL、48μg/mL、50μg/mL、52μg/mL、55μg/mL、58μg/mL、60μg/mL、62μg/mL、65μg/mL、68μg/mL、70μg/mL、72μg/mL、75μg/mL、78μg/mL或80μg/mL等。
在高浓度下(≥10μg/mL)，氧化石墨烯细胞毒性较强，且会导致细胞膜中的胆固醇被过量抽提，损伤细胞膜，从而抑制血管生成。在该浓度下，氧化石墨烯对血管生成的抑制作用随浓度的增大而增大。但是，氧化石墨烯的浓度过高时，其细胞毒性也会急剧增大。本发明中，针对抑制血管生成的用途，氧化石墨烯的浓度优选为10-40μg/mL。
作为本发明的优选技术方案，所述氧化石墨烯的粒径为1-20μm；例如可以是1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm或20μm等。
需要说明的是，氧化石墨烯为二维材料，其厚度只有单层或数层原子层厚度，本发明中所述氧化石墨烯的粒径是指氧化石墨烯的平面横向尺寸。
本发明中，在调节血管生成的过程中，氧化石墨烯结合血清中的高密度脂蛋白，由于其尺寸和蛋白冠的作用而结合到细胞膜上发挥生物学效应，该过程中氧化石墨烯不进入细胞质。由于小尺寸的氧化石墨烯能够通过网格蛋白介导的内吞作用或者吞噬作用进入细胞内，因此本发明中选择粒径为1-20μm的氧化石墨烯，其与血管生成相关细胞的大小相近，不会被细胞吞噬。若氧化石墨烯的粒径过大，其容易包裹细胞，影响细胞的营养摄取，抑制细胞增殖。
作为本发明的优选技术方案，所述氧化石墨烯的粒径为5-20μm。
本发明中，对氧化石墨烯的制备方法没有特殊限制，氧化石墨烯可以采用本领域任意公知的方法进行制备。例如石高全等人在JACS 2008,130,5856中报道了氧化石墨烯的Hummers的合成方法；Marcano,D.C.等人在ACS Nano 2010,4(8),4806中报道了改进了的Hummers方法用于合成氧化石墨烯；Brodie,B.C.等人在Ann.Chim.Phys.1860,59,466中报道了Brodies’方法可用于合成氧化石墨烯。
示例性地，本发明以石墨粉为前体，通过改进的Hummers合成方法和Geng,H.等人在J.Am.Chem.Soc.2017,139(36),12517报道的纯化方法制备氧化石墨烯：将石墨粉用过硫酸钾和/或五氧化二磷、浓硫酸、高锰酸钾以及过氧化氢处理，然后洗涤、分离，将氧化石墨烯转移至圆柱形的玻璃瓶中，通过液氮冷冻方法获取特定尺寸的氧化石墨烯。
第三方面，本发明提供一种促进血管生成的敷料，所述敷料中含有氧化石墨烯。
基于本发明第一方面提供的氧化石墨烯用于促进血管生成的用途，本发明将氧化石墨烯添加到敷料中，制备促进血管生成的敷料。该敷料可利用氧化石墨烯在低浓度下促进血管生成，从而促进伤口愈合。
第四方面，本发明提供一种抑制血管生成的抗肿瘤颗粒，所述抗肿瘤颗粒包括氧化石墨烯载体和负载在所述氧化石墨烯载体上的抗癌药；或者包括载体和负载在所述载体上的氧化石墨烯和抗癌药。
所述抗癌药可以是本领域任意已知的抗癌药，例如阿霉素、紫杉醇等。
基于本发明第一方面提供的氧化石墨烯用于抑制血管生成的用途，本发明将氧化石墨烯作为药物载体，负载抗癌药，制备抑制血管生成的抗肿瘤颗粒，或者采用其他载体，将氧化石墨烯作为活性成分与抗癌药联用，制备抑制血管生成的抗肿瘤颗粒。该抗肿瘤颗粒可局部注射到肿瘤部位，利用氧化石墨烯在高浓度下抑制肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的恶化。且氧化石墨烯在体内能够被生物酶缓慢降解，在保证长效调节血管生成的同时，能够降低长期毒副作用的风险。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种氧化石墨烯在调节血管生成中的用途。当氧化石墨烯的浓度≤8μg/mL时，其表现为促进血管生成；当氧化石墨烯的浓度≥10μg/mL时，其表现为抑制血管生成。利用氧化石墨烯在低浓度下促进血管生成的特点，可将氧化石墨烯添加到敷料中，制备成促进血管生成、促进伤口愈合的敷料；利用氧化石墨烯在高浓度下抑制血管生成的特点，可以将氧化石墨烯作为抗癌药的载体，或者将氧化石墨烯作为活性成分与抗癌药联用，制备抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤恶化的抗肿瘤颗粒。且氧化石墨烯在体内能够被生物酶缓慢降解，在保证长效调节血管生成的同时，能够降低长期毒副作用的风险。
附图说明
图1a为血清、血清孵育的氧化石墨烯、高密度脂蛋白、高密度脂蛋白孵育的氧化石墨烯的凝胶电泳图；
其中，“+”代表含有，“-”代表不含有。
图1b为氧化石墨烯、高密度脂蛋白和高密度脂蛋白孵育的氧化石墨烯的透射电镜照片；
其中，标尺为200nm。
图2a为经空白培养基、含荧光标记的氧化石墨烯的培养基、含未标记的氧化石墨烯的培养基孵育的HUVEC细胞的激光扫描共聚焦显微照片；
其中，标尺为2μm。
图2b为经空白培养基、含氧化石墨烯的培养基孵育的HUVEC细胞的生物透射电镜照片；
其中，标尺为1μm。
图3a为经空白培养基、含不同浓度氧化石墨烯的培养基、含β-环糊精的培养基孵育的HUVEC细胞的细胞膜胆固醇含量图。
图3b为经含血清的培养基、含不同浓度氧化石墨烯和血清的培养基、含β-环糊精和血清的培养基孵育的HUVEC细胞的细胞膜胆固醇含量图。
图4a为经含血清的培养基、含不同浓度氧化石墨烯和血清的培养基、含高密度脂蛋白和血清的培养基孵育的HUVEC细胞生长和增殖状况的荧光显微照片。
图4b为经含血清的培养基、含不同浓度氧化石墨烯和血清的培养基、含高密度脂蛋白和血清的培养基孵育的HUVEC细胞中穿透上室膜的细胞的光学显微照片。
图5为在基质胶上，经含血清的培养基、含不同浓度氧化石墨烯和血清的培养基孵育的HUVEC细胞成管的光学显微照片。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
氧化石墨烯的制备：
向2g粉末状石墨(购自alfa aesar，325目)中缓慢加入过硫酸钾(2.5g)以及五氧化二磷(2.5g)，预冷，然后加入15mL浓硫酸(98％)，并通过油浴加热到90℃，恒温加热反应5小时，然后冷却至室温；冷却后的产物中加入500mL超纯水，静置过夜；将沉淀物通过0.22μm滤膜减压过滤后干燥，然后在冰浴下缓慢加入80mL 98％的浓硫酸以及10g高锰酸钾；待体系稳定之后撤掉冰浴，改为水浴，于35℃搅拌2小时；然后向体系中缓慢的加入800mL超纯水，常温搅拌2小时，并用滴管滴入20mL 30％的H2O2溶液；所得产物离心去掉上清液后用10％HCl溶液洗涤至完全除去硫酸根，再用去离子水洗至中性，得到氧化石墨烯的水溶液。将20mL浓度为0.1mg mL-1氧化石墨烯的水溶液转移至圆柱形的玻璃瓶或烧杯中，将装满液氮的无菌塑料培养皿置于玻璃瓶顶部，每次冷冻处理大约有5mL的氧化石墨烯溶液被冻结成块并被取出，选取第三次取出的样品作为备用，其中氧化石墨烯的横向尺寸为1-20μm。
实施例1
氧化石墨烯与高密度脂蛋白的结合：
将200μg氧化石墨烯与血清在37℃下孵育2小时，离心，取沉淀物用冷的PBS(磷酸盐缓冲液)进行多次洗涤，最后留下的沉淀用少量PBS进行重悬。
将200μg氧化石墨烯与高密度脂蛋白溶液在37℃下孵育2小时，离心，取沉淀物用冷的PBS进行多次洗涤，洗涤后的产物用超纯水进行重悬。
将得到的溶液进行蛋白组学分析(用聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，然后将相应的蛋白条带切胶并进行质谱分析)和透射电镜分析，结果分别如图1a和图1b所示。
由图1a可以看出血清、血清孵育的氧化石墨烯、高密度脂蛋白以及高密度脂蛋白孵育的氧化石墨烯均具有载脂蛋白A-I(高密度脂蛋白的主要蛋白成分，分子量约25kDa)的电泳条带，表明氧化石墨烯和高密度脂蛋白发生了结合。由图1b可以看出，大量的高密度脂蛋白颗粒吸附在氧化石墨烯的表面(如图中箭头所示)，进一步验证了氧化石墨烯和高密度脂蛋白的结合相互作用。
实施例2
氧化石墨烯在细胞上的定位：
将HUVEC细胞(人脐静脉内皮细胞)以5×105个/mL的密度接种在35mm玻璃底培养皿中培养24小时，然后分成3组，分别更换为空白培养基(对照组)、含20μg/mL荧光标记的氧化石墨烯(用FITC荧光标记BSA，然后与氧化石墨烯结合)的培养基、含氧化石墨烯的培养基孵育细胞6小时，用激光扫描共聚焦显微镜(Zeiss LSM710)进行成像，结果如图2a所示。
将HUVEC细胞以5×105个/mL的密度接种在90mm培养皿中培养12小时，然后分成2组，分别更换为空白培养基(对照组)、含氧化石墨烯(浓度20μg/mL)的培养基孵育细胞过夜，收集细胞，经过脱水、固定、染色、脱色、切片，最后用生物透射电镜进行分析，结果如图2b所示。
由图2a可以看出，荧光标记的氧化石墨烯集中在HUVEC细胞表面，表明氧化石墨烯并没有被HUVEC内吞，而是结合到细胞膜上；由图2b可以看出，与对照组的细胞相比，经氧化石墨烯处理后的HUVEC细胞的细胞膜表面有一些薄层的纤维状的物质(如图中箭头所示)，为结合在细胞表面的氧化石墨烯，进一步证明了氧化石墨烯在细胞膜上的定位。
实施例3
氧化石墨烯对细胞膜中胆固醇的抽提：
将HUVEC细胞以5×105个/mL的密度接种在35mm玻璃底培养皿中培养12小时，然后分成5组，分别换成空白培养基(对照组)、含不同浓度氧化石墨烯(5μg/mL、10μg/mL、40μg/mL)的培养基、含β-环糊精(10mmol/L)的培养基孵育细胞过夜。收集细胞，对细胞膜进行分离，并用Amplex Red胆固醇定量试剂盒对细胞膜中的胆固醇进行定量检测，结果如图3a所示。
将HUVEC细胞以5×105个/mL的密度接种在35mm玻璃底培养皿中培养12小时，然后分成5组，分别换成含血清的培养基(对照组)、含不同浓度氧化石墨烯(5μg/mL、10μg/mL、40μg/mL)和血清的培养基、含β-环糊精(10mmol/L)和血清的培养基孵育细胞过夜。收集细胞，对细胞膜进行分离，并用Amplex Red胆固醇定量试剂盒对细胞膜中的胆固醇进行定量检测，结果如图3b所示。
由图3a和图3b可以看出，相比于对照组细胞膜中的胆固醇含量，经过氧化石墨烯或β-环糊精处理的HUVEC细胞的细胞膜中胆固醇含量有明显的下降，表明氧化石墨烯能够结合到细胞膜上，或者通过与高密度脂蛋白的结合作用结合到细胞膜上，对HUVEC细胞的细胞膜中的胆固醇实施抽提。
实施例4
氧化石墨烯对血管生成的调节：
将HUVEC细胞以5×105个/mL的密度接种在35mm玻璃底培养皿中培养12小时，然后分成8组，分别换成含血清的培养基(对照组)、含不同浓度氧化石墨烯(1.25，2.5，5，10，20，40μg/mL)和血清的培养基、含高密度脂蛋白(50μg/mL)和血清的培养基孵育细胞过夜，然后用Live-Dead染料对细胞进行染色，用倒置荧光显微镜观察细胞形态，结果如图4a所示。
由图4a可以看出，相比于对照组，经较低浓度(1.25，2.5，5μg/mL)氧化石墨烯处理后的HUVEC细胞密度相对升高，经较高浓度(10，20，40μg/mL)氧化石墨烯处理后的HUVEC细胞密度相对降低，表明低浓度的氧化石墨烯和高密度脂蛋白的作用一样，能够促进HUVEC细胞的增殖；相反，较高浓度的氧化石墨烯则会抑制HUVEC细胞的增殖。
将含HUVEC细胞的悬液(对照组)、含不同浓度氧化石墨烯(1.25，2.5，5，10，20，40μg/mL)和HUVEC细胞的悬液、含高密度脂蛋白(50μg/mL)和HUVEC细胞的悬液(悬液为含血清的培养基，悬液中HUVEC细胞数量均约为5×104个)分别转移至24孔transwell小室中，24小时后，用结晶紫对小室膜上的细胞进行染色，并用棉签擦拭去小室内部未穿过上室膜面的细胞，在倒置荧光显微镜下进行观察计数，结果如图4b所示。
由图4b可以看出，相比于对照组，经较低浓度(1.25，2.5，5，10μg/mL)氧化石墨烯处理后穿透上室膜的HUVEC细胞数量有所增多，经较高浓度(20，40μg/mL)氧化石墨烯处理后穿透上室膜的HUVEC细胞数量有所减少，表明较低浓度的氧化石墨烯(2.5，5，10μg/mL)和高密度脂蛋白的作用一样，能够促进HUVEC细胞的迁移；相反，较高浓度的氧化石墨烯(20，40μg/mL)则会抑制HUVEC细胞的迁移。
将含HUVEC细胞的悬液(对照组)、含不同浓度氧化石墨烯(1.25，5，20μg/mL)和HUVEC细胞的悬液(悬液为含血清的培养基，悬液中HUVEC细胞数量均约为1×104个)分别转移至含有100μL基质胶的96孔板中，分别在24h，36h，48h时用光学显微镜进行拍照记录，36小时的拍照结果如图5所示。
由如图5可以看出，相比于对照组，经较低浓度(1.25，5μg/mL)氧化石墨烯处理后的HUVEC细胞成管数量有所增加，经较低浓度(20μg/mL)氧化石墨烯处理后的HUVEC细胞成管数量有所减少，表明低浓度的氧化石墨烯(1.25，5μg/mL)能够促进HUVEC细胞成管；相反，高浓度的氧化石墨烯(20μg/mL)则会抑制HUVEC细胞成管。
综上，较低浓度(≤8μg/mL)的氧化石墨烯能够通过促进HUVEC细胞的增殖和迁移来促进血管的生成；较高浓度(≥10μg/mL)的氧化石墨烯则通过抑制HUVEC细胞的增殖和迁移来抑制血管的生成。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (4)
1.一种氧化石墨烯的用途，其特征在于，在体外组织器官的培养过程中，所述氧化石墨烯的浓度≤6 μg/mL，所述氧化石墨烯用于促进血管生成；所述氧化石墨烯的浓度≥10 μg/mL，所述氧化石墨烯用于抑制血管生成；所述用途是非疾病诊断或治疗目的的；所述氧化石墨烯的粒径为5-20 μm。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述氧化石墨烯的浓度为2-6 μg/mL，所述氧化石墨烯用于促进血管生成。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述氧化石墨烯的浓度为10-40 μg/mL，所述氧化石墨烯用于抑制血管生成。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述氧化石墨烯是通过将石墨粉用过硫酸钾和/或五氧化二磷、浓硫酸、高锰酸钾以及过氧化氢处理，然后洗涤、分离的方法制备得到。
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| CN111744051A (zh) * | 2020-07-15 | 2020-10-09 | 中国人民解放军西部战区总医院 | 氧化石墨烯-溶菌酶∕碱性成纤维细胞生长因子复合敷料制备及创面愈合方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103110957A (zh) * | 2013-03-04 | 2013-05-22 | 福州大学 | 一种氧化石墨烯药物载体及其制备方法和应用 |
| WO2017070866A1 (zh) * | 2015-10-28 | 2017-05-04 | 黄志清 | 一种抗血管内皮生长因子的氧化石墨烯与其用途 |
| CN109395152A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-03-01 | 南通强生石墨烯科技有限公司 | 一种石墨烯复合水胶体医用敷料及其制备方法 |
-
2019
- 2019-04-23 CN CN201910330202.5A patent/CN110025814B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
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| CN109395152A (zh) * | 2018-09-21 | 2019-03-01 | 南通强生石墨烯科技有限公司 | 一种石墨烯复合水胶体医用敷料及其制备方法 |
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