CN113176351A - 一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，包括葡萄糖酸钙和乳酸根的含量测定。本发明的质量控制方法在现有质量标准基础上增加了葡萄糖酸钙和乳酸根的含量测定，提高了其质量控制标准，能够较全面有效控制制剂的质量，可作为质量控制和考察工艺稳定性的有效技术手段，对提高产品质量有重大意义。

Description

一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法
技术领域
本发明涉及一种口服液检测方法，具体涉及一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法。
背景技术
复方葡萄糖酸钙口服溶液为已有国家药品质量标准的化学药品复方制剂，由葡萄糖酸钙、乳酸钙及辅料适量组成。用于预防和辅助治疗钙缺乏，如骨质疏松、手足搐搦症、佝偻病以及儿童、妊娠和哺乳期妇女、绝经期妇女、老年人钙的补充。该药物在临床上应用多年，在治疗钙缺乏方面取得比较满意的治疗效果。
现行质量标准中有性状、鉴别、检查、含量等项目的检测，但含量测定项仅有容量法测定总钙，对处方中原料药的有效成分未建立含量控制方法，对产品整体质量控制不全面。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是目前对复方葡萄糖酸钙口服溶液检测中没有对其中有效成进行含量测定方法，无法监控复方葡萄糖酸钙口服溶液有效成分的含量，对产品整体质量控制不全面，目的在于提供一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，解决上述问题。
本发明通过下述技术方案实现：
一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，包括葡萄糖酸钙的含量测定和乳酸根的含量测定。
葡萄糖酸钙是复方葡萄糖酸钙口服溶液的原料药，参与骨骼的形成与骨折后骨组织的再建以及肌肉收缩、神经传递、凝血机制并降低毛细血管的渗透性等，葡萄糖酸根能反应葡萄糖酸钙的在产品中的含量。乳酸钙是复方葡萄糖酸钙口服溶液的原料药，具有促进骨骼及牙齿的钙化形成、维持神经与肌肉的正常兴奋性和降低毛细血管通透性等作用，乳酸根能反应乳酸钙的在产品中的含量。现有复方葡萄糖酸钙口服溶液检测方法中没有涉及对上述两种有效成分的含量测定方法，无法全面控制整个药品的整体质量；本发明针对原有复方葡萄糖酸钙口服溶液的质量控制标准不够完善的缺点，对本制剂的质量控制方法进行了研究，在原有质量控制标准的基础上，增加了葡萄糖酸根和乳酸根的含量测定，能够有效提高其质量控制标准，从而更有利于确保本产品的质量及本制剂的临床疗效。
葡萄糖酸钙含量的测定方法包括以下步骤：照高效液相色谱法测定葡萄糖酸钙的含量，所述具体步骤为：
A、色谱条件：以酰胺基键合硅胶为填充剂(色谱柱为Waters XBridge Amide，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)，流动相由0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈组成，以1mol/L氢氧化钾溶液调节0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液的pH值至5.0；检测波长为210nm，柱温为30℃，进样体积20μl，溶剂为0.1-5mmol/L氢氧化钾溶液；优选地，0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈的体积比为20：80，溶剂为2mmol/L氢氧化钾溶液。
B、对照品溶液的制备，取葡萄糖酸钠对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含葡萄糖酸钠0.5mg的对照品溶液；
C、供试品溶液的制备，精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
D、测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
乳酸根含量的测定方法包括以下步骤：照高效液相色谱法测定乳酸根的含量，所述具体步骤为：
a、色谱条件：以酰胺基键合硅胶为填充剂(色谱柱为Waters XBridge Amide，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)，流动相由0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈组成，以1mol/L氢氧化钾溶液调节0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液的pH值至5.0；检测波长为210nm，柱温为30℃，进样体积20μl，溶剂为0.1-5mmol/L氢氧化钾溶液；优选地，0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈的体积比为20：80，溶剂为2mmol/L氢氧化钾溶液。
b、对照品溶液的制备，取乳酸钙对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含乳酸钙0.4mg的对照品溶液；
c、供试品溶液的制备，精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
d、测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
葡萄糖酸钙和乳酸根含量测定的方法为：照高效液相色谱法同时测定葡萄糖酸钙和乳酸根的含量，所述具体步骤为：
S1、色谱条件：以酰胺基键合硅胶为填充剂(色谱柱为Waters XBridge Amide，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)，流动相由0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈组成，以1mol/L氢氧化钾溶液调节0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液的pH值至5.0；检测波长为210nm，柱温为30℃，进样体积20μl，溶剂为0.1-5mmol/L氢氧化钾溶液；优选地，0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈的体积比为20：80，溶剂为2mmol/L氢氧化钾溶液。
S2、系统适用性要求：出峰顺序依次为乳酸根和葡萄糖酸根，两峰之间的分离度不小于3.5；
S3、对照品溶液的制备，取葡萄糖酸钠与乳酸钙对照品各适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含葡萄糖酸钠0.5mg与乳酸钙0.4mg的混合溶液，即得；
S4、供试品溶液的制备，精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
S5、测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算得到葡萄糖酸钙和乳酸根的含量。
本发明既能够分别测定葡萄糖酸根和乳酸根的含量，也能够通过一种检测方法同时检测葡萄糖酸根和乳酸根的含量，能够反应葡萄糖酸钙、乳酸钙的含量。葡萄糖酸根和乳酸根的含量测定色谱条件相同，只是当葡萄糖酸根和乳酸根分别单独测定时对照品溶液不同。
本发明优选了葡萄糖酸根和乳酸根含量测定的条件，提高了检测结果的准确性；
检测波长的选择：由于有机酸根离子的羰基氧和羟基氧上孤对电子的共轭作用，使葡萄糖酸钙、乳酸钙在190nm～220nm波长范围内有较强吸收，故拟定以210nm作为复方葡萄糖酸钙口服溶液葡萄糖酸根和乳酸根含量测定的波长。
流动相的选择：参考文献报道的葡萄糖酸根和乳酸根含量测定方法，进行流动相选择，取对照品溶液和供试品溶液进行测定，对0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(25：75)、0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(20：80)、0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(15：85)三个流动相进行考察，其中流动相0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(25：75)在乳酸根主峰处有负峰，流动相0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(15：85)会产生沉淀导致浑浊，仅流动相0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(20:80)不会产生沉淀且在乳酸根主峰处无负峰，并能对供试品溶液中葡萄糖酸根和乳酸根峰与相邻峰完全分离、峰形较好且出峰时间适宜；因此选择0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(20:80)作为葡萄糖酸根和乳酸根含量测定的流动相。
色谱柱的选择：参考文献报道的液相色谱法对葡萄糖酸钙的分析方法有C18柱、离子色谱柱、球形石墨化碳色谱柱(PGC)等，通过对C18柱、离子色谱柱、球形石墨化碳色谱柱(PGC)、酰胺基键合硅胶色谱柱等进行筛选考察，其中C18色谱柱无法达到理想的分离效果；离子色谱柱(磺化交联的苯乙烯-二乙烯基共聚物的氢型阳离子交换树脂)会导致主峰前的辅料峰与主峰分离度降低，且无法将辅料空白的干扰排除；球形石墨化碳色谱柱(PGC)在乳酸根主峰位置有干扰；酰胺基键合硅胶色谱柱能对供试品溶液中葡萄糖酸根和乳酸根峰达到理想的分离效果且能将辅料空白的干扰排除，故选择酰胺基键合硅胶色谱柱作为葡萄糖酸根和乳酸根含量测定的色谱柱。
本发明采用不同序列号色谱柱分别对供试品及对照品进行分析，得出对照品与供试品的峰纯度均大于999，可以确定供试品溶液中葡萄糖酸根和乳酸根峰中不包含其他物质峰。
本发明优选了供试品溶液制备条件：
溶剂种类的选择：葡萄糖酸根和乳酸根为酸根离子，的pH值为4.1～4.3，用水作溶剂时，供试品溶液仍呈酸性，可能影响葡萄糖酸根、乳酸根在溶液中的解离，进而直接影响方法的检测结果是否能反映真实结果，结合试剂毒性和实验操作简便的原则，选择水、2mmol/L氢氧化钠溶液、0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液、2mmol/L氢氧化钾溶液为实验溶剂，根据结果，确定最佳的实验溶剂，水、2mmol/L氢氧化钠溶液、0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液在乳酸根主峰处有负峰，故选择2mmol/L氢氧化钾溶液作为本品葡萄糖酸根和乳酸根含量测定的制备溶剂。
溶剂比例的选择：为考察制备溶剂的最佳比例，对0.1mmol/L氢氧化钾、1mmol/L氢氧化钾、2mmol/L氢氧化钾、5mmol/L氢氧化钾进行选择，其中溶剂采用0.1mmol/L氢氧化钾时，葡萄糖酸根峰面积明显小于其他溶剂；溶剂采用5mmol/L氢氧化钾时，供试品中溶剂峰与乳酸钙峰的分离度仅有1.5，溶剂可能对供试品有干扰；溶剂采用1mmol/L、2mmol/L氢氧化钾时乳酸根和葡萄糖酸根峰面积变化不大，为保证葡萄糖酸钙以及乳酸钙完全解离，故选择中间浓度2mmol/L氢氧化钾为溶剂。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法在原有质量控制标准的基础上，增加了葡萄糖酸钙(根)和乳酸根的含量测定，提高了其质量控制标准，从而更有利于确保本产品的质量及本制剂的临床疗效；
2、本发明一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法优选了葡萄糖酸钙(根)和乳酸根含量测定的检测条件，提高了检测结果的准确性。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，包括葡萄糖酸钙(根)和乳酸根的含量测定。
葡萄糖酸钙是复方葡萄糖酸钙口服溶液的原料药，参与骨骼的形成与骨折后骨组织的再建以及肌肉收缩、神经传递、凝血机制并降低毛细血管的渗透性等，葡萄糖酸根能反应葡萄糖酸钙的在产品中的含量。乳酸钙是复方葡萄糖酸钙口服溶液的原料药，具有促进骨骼及牙齿的钙化形成、维持神经与肌肉的正常兴奋性和降低毛细血管通透性等作用，乳酸根能反应乳酸钙的在产品中的含量。本发明针对原有复方葡萄糖酸钙口服溶液的质量控制标准不够完善的缺点，对本制剂的质量控制方法进行了研究，在原有质量控制标准的基础上，增加了葡萄糖酸根和乳酸根的含量测定，提高了其质量控制标准，从而更有利于确保本产品的质量及本制剂的临床疗效。
实施例2
基于实施例1，照高效液相色谱法测定葡萄糖酸钙的含量，具体步骤如下：
A、色谱条件：以酰胺基键合硅胶为填充剂(色谱柱为Waters XBridge Amide，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)，流动相由0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈组成，以1mol/L氢氧化钾溶液调节0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液的pH值至5.0；0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈的体积比为20：80，检测波长为210nm，柱温为30℃，进样体积20μl，溶剂为2mmol/L氢氧化钾溶液；
B、对照品溶液的制备，取葡萄糖酸钠对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含葡萄糖酸钠0.5mg的对照品溶液；
C、供试品溶液的制备，精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
D、测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
实施例3
基于实施例1，照高效液相色谱法测定乳酸根的含量，所述具体步骤为：
a、色谱条件：以酰胺基键合硅胶为填充剂(色谱柱为Waters XBridge Amide，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)，流动相由0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈组成，以1mol/L氢氧化钾溶液调节0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液的pH值至5.0；0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈的体积比为20：80，检测波长为210nm，柱温为30℃，进样体积20μl，溶剂为2mmol/L氢氧化钾溶液；
b、对照品溶液的制备，取乳酸钙对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含乳酸钙0.4mg的对照品溶液；
c、供试品溶液的制备，精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
d、测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
实施例4
基于实施例1，照高效液相色谱法同时测定葡萄糖酸钙和乳酸根的含量，所述高效液相色谱法同时测定葡萄糖酸钙和乳酸根的含量的方法为：
S1、色谱条件：以酰胺基键合硅胶为填充剂(色谱柱为Waters XBridge Amide，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱)，流动相由0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)和乙腈组成，0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈的体积比为20：80，检测波长为210nm，柱温为30℃，进样体积20μl，溶剂为2mmol/L氢氧化钾溶液；
S2、系统适用性要求：出峰顺序依次为乳酸根和葡萄糖酸根，两峰之间的分离度不小于3.5；
S3、对照品溶液的制备，取葡萄糖酸钠与乳酸钙对照品各适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含葡萄糖酸钠0.5mg与乳酸钙0.4mg的混合溶液，即得；
S4、供试品溶液的制备，精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得；
S5、测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算得到葡萄糖酸钙和乳酸根的含量。
本发明确定了复方葡萄糖酸钙口服溶液中葡萄糖酸钙和乳酸根含量测定的分析方法，通过葡萄糖酸根和乳酸根含量测定能够反应葡萄糖酸钙、乳酸钙的含量。
实施例5
为了验证本发明实施例2中葡萄糖酸钙含量测定方法的可行性，本实施例进行了以下试验研究：
(1)系统适用性试验
按照实施例2的对照品溶液和供试品溶液制备方法，分别制备葡萄糖酸根对照品溶液和供试品溶液，按实施例2的色谱条件分别进样5次，记录峰面积，计算相对标准偏差RSD值。结果见表1。
表1葡萄糖酸根含量系统适用性试验结果
Figure BDA0003009396340000071
结论：葡萄糖酸根对照品与供试品的理论板数均大于3000，拖尾因子在0.95～1.30之间，峰面积的RSD均小于2.0％，结果表明该系统适用于葡萄糖酸根的含量检测。
(2)专属性试验
复方葡萄糖酸钙口服溶液葡萄糖酸根和乳酸根的含量检测，用特定的HPLC方法可以将主峰与其他试剂及其他成份分离开。测试溶液为车间提供空白样品(不含待测成分的模拟样品)、复方葡萄糖酸钙口服溶液样品及对照品所制备的溶液，用于进行HPLC方法专属性测试。
制备葡萄糖酸根对照品溶液和供试品溶液：按照实施例2的对照品溶液和供试品溶液制备方法，分别制备葡萄糖酸根对照品溶液和供试品溶液；
制备空白样品溶液：按照实施例2的供试品溶液制备方法，分别制备缺葡萄糖酸钙和缺葡萄糖酸钙、乳酸钙及乳酸的空白样品溶液；
将对照品溶液、供试品溶液、空白样品溶液及空白溶剂分别进样20μl，检测，记录色谱图。结论：样品溶液与对照品溶液在相应保留时间均有出峰，且与其他峰很好分离，阴性样品在相应保留时间无出峰，本发明葡萄糖酸钙含量测定方法专属性良好。
(3)线性试验
对照品贮备液的制备：精密称取葡萄糖酸钠对照品988.77mg(纯度：99.8％)，置50ml量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液溶解，摇匀，制成浓度为19.74mg/ml的对照品贮备液。
标准曲线的制备：精密量取葡萄糖酸钠对照品贮备液0.25ml、0.38ml、0.50ml、0.62ml、0.75ml，置20ml容量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含葡萄糖酸钠0.2467mg、0.3750mg、0.4934mg、0.6118mg、0.7401mg的溶液。
测定：色谱分析各浓度线性溶液，测量峰面积，以对照品溶液峰面积为纵坐标，对照品溶液浓度为横坐标，绘制标准曲线，标准曲线的相关系数应不小于0.999，进行线性回归计算，计算得到葡萄糖酸根回归方程为：Y＝589.9041X+2.8112(R2＝0.9999)，结果显示葡萄糖酸根对照品溶液在0.2467mg/ml～0.7401mg/ml范围内浓度与其峰面积线性关系良好。结果见表2
表2葡萄糖酸根含量线性关系考察结果
Figure BDA0003009396340000081
(4)准确度试验
对照品贮备液的制备：精密称取葡萄糖酸钠对照品988.77mg(纯度：99.8％)，置50ml量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液溶解，摇匀，制成浓度为19.74mg/ml的对照品贮备液。
供试品溶液的制备：分别取9份缺葡萄糖酸钙、乳酸钙及乳酸的样品1ml，置10ml量瓶中，再分别加入葡萄糖酸钠对照贮备液2ml、2.5ml、3ml加溶剂稀释至刻度，摇匀精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
按照实施例2的色谱条件进行供试品溶液含量测定，结果见表3。
表3葡萄糖酸钙含量回收率试验结果
Figure BDA0003009396340000082
结论：葡萄糖酸钙回收率均在95.0％～102.0％范围内，平均回收率为99.98％，RSD值为0.32％，小于2.0％，符合规定，本发明葡萄糖酸钙含量测定方法具有较好的回收率，准确度好。
(5)重复性试验
取同一批样品，按实施例2的方法，制备6份供试品溶液，分别进样检测，计算葡萄糖酸钙含量和RSD值。结果见表4。
表4葡萄糖酸钙含量重复性试验结果
Figure BDA0003009396340000091
结论：6个测试样品的含量RSD为0.41％，小于1.5％，符合规定，本发明葡萄糖酸钙含量测定方法重复性结果较好。
(6)中间精密度试验
由甲乙两人按实施例2的方法，制备供试品溶液各6份，分别进样检测，计算葡萄糖酸钙含量和RSD值。结果见表5。
表5葡萄糖酸钙含量中间精密度试验结果
Figure BDA0003009396340000092
结论：不同人员测试共12份样品的含量RSD为1.56％，小于3.0％，符合规定，本发明葡萄糖酸钙含量测定方法中间精密度良好。
(7)供试品溶液稳定性试验
按照实施例2所述方法制备对照品溶液和供试品溶液，在不同时间点检测对照品溶液和供试品溶液中的葡萄糖酸根，计算RSD值。结果见表6。
表6葡萄糖酸钙含量溶液稳定性试验结果
Figure BDA0003009396340000101
结论：对照品及供试品溶液放置48h后，峰面积的RSD均小于2.0％，符合规定，表明对照品及供试品溶液在48h内稳定性良好。
(8)耐用性试验
考察不同流动相比例、流动相pH、流速、柱温、波长、不同序列号的色谱柱对本色谱条件的耐用性。结果见表7。
表7葡萄糖酸钙含量耐用性考察结果
Figure BDA0003009396340000102
Figure BDA0003009396340000111
结论：在微调流动相比例、流动相pH、柱温、流速、波长及使用不同序列号色谱柱时，葡萄糖酸钙含量RSD均小于2.0％，符合规定，本发明葡萄糖酸钙含量测定方法耐用性良好。
经过系统适用性、专属性、线性、准确度等一系列试验，本发明选择以酰胺基键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(20：80)为流动相；以2mmol/L氢氧化钾溶液为溶剂制备供试品溶液的高效液相色谱法测定制剂中葡萄糖酸钙的含量。结果，药品中葡萄糖酸根解离完全，且在该条件下，待测组分葡萄糖酸钙与其他组分分离完全(分离度>1.5)，精密度、稳定性等均能符合要求，结果表明本发明葡萄糖酸钙含量测定方法可行。
实施例6
为了验证本发明实施例3中乳酸根含量测定方法的可行性，本实施例进行了以下试验研究：
(1)系统适用性试验
按照实施例3的对照品溶液和供试品溶液制备方法，分别制备乳酸根对照品溶液和供试品溶液，按实施例3的色谱条件分别进样5次，记录峰面积，计算相对标准偏差RSD值。结果见表8。
表8乳酸根含量系统适用性试验结果
Figure BDA0003009396340000112
结论：乳酸根对照品与供试品的理论板数均大于1000，拖尾因子在0.95～1.30之间，峰面积的RSD均小于2.0％，结果表明该系统适用于乳酸根的含量检测。
(2)专属性试验
复方葡萄糖酸钙口服溶液葡萄糖酸钙和乳酸根的含量检测，用特定的HPLC方法可以将主峰与其他试剂及其他成份分离开。测试溶液为车间提供空白样品(不含待测成分的模拟样品)、复方葡萄糖酸钙口服溶液样品及对照品所制备的溶液，用于进行HPLC方法专属性测试。
制备乳酸根对照品溶液和供试品溶液：按照实施例3的对照品溶液和供试品溶液制备方法，分别制备乳酸根对照品溶液和供试品溶液；
制备空白样品溶液：按照实施例3的供试品溶液制备方法，分别制备缺乳酸钙及乳酸和缺葡萄糖酸钙、乳酸钙及乳酸的空白样品溶液；
将对照品溶液、供试品溶液、空白样品溶液及空白溶剂分别进样20μl，检测，记录色谱图。结论：样品溶液与对照品溶液在相应保留时间均有出峰，且与其他峰很好分离，空白样品在相应保留时间无出峰，本发明乳酸根含量测定方法专属性良好。
(3)线性试验
对照品贮备液的制备：精密称取乳酸钙对照品1353.88mg(纯度：74.0％)，置50ml量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液溶解，摇匀，制成浓度为20.04mg/ml的对照品贮备液。
标准曲线的制备：乳酸钙对照品贮备液0.22ml、0.33ml、0.44ml、0.55ml、0.68ml，置20ml容量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含乳酸根0.1799mg、0.2699mg、0.3598mg、0.4498mg、0.5561mg的溶液。
测定：色谱分析各浓度线性溶液，测量峰面积，以对照品溶液峰面积为纵坐标，对照品溶液浓度为横坐标，绘制标准曲线，标准曲线的相关系数应不小于0.999，进行线性回归计算，计算得到乳酸根回归方程为：Y＝1280.5872X-4.3792(r＝0.9998)(R2＝0.9996)，结果显示乳酸根对照品溶液在0.1799mg/ml～0.5561mg/ml范围内浓度与其峰面积线性关系良好。结果见表9
表9乳酸根含量线性关系考察结果
Figure BDA0003009396340000121
(4)准确度试验
对照品贮备液的制备：精密称取葡萄糖酸钠对照品1353.88mg(纯度：74.0％)，置50ml量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液溶解，摇匀，制成浓度为20.04mg/ml的对照品贮备液。
供试品溶液的制备：分别取9份缺葡萄糖酸钙、乳酸钙及乳酸的样品1ml，置10ml量瓶中，再分别加入乳酸钙对照贮备液1.8ml、2.1ml、2.5ml加溶剂稀释至刻度，摇匀精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
按照实施例2的色谱条件进行供试品溶液含量测定，结果见表10。
表10乳酸根含量回收率试验结果
Figure BDA0003009396340000131
结论：乳酸根回收率均在95.0％～102.0％范围内，平均回收率为98.22％，RSD值为1.78％，小于2.0％，符合规定，本发明乳酸根含量测定方法具有较好的回收率，准确度好。
(5)重复性试验
取同一批样品，按实施例3的方法，制备6份供试品溶液，分别进样检测，计算乳酸根含量和RSD值。结果见表11。
表11乳酸根含量重复性试验结果
Figure BDA0003009396340000132
结论：6个测试样品的含量RSD为0.22％，小于1.5％，，符合规定，本发明乳酸根含量测定方法重复性结果较好。
(6)中间精密度试验
由甲乙两人按实施例3的方法，制备供试品溶液各6份，分别进样检测，计算乳酸根含量和RSD值。结果见表12。
表12乳酸根含量中间精密度试验结果
Figure BDA0003009396340000141
结论：不同人员测试共12份样品的含量RSD为1.86％，小于3.0％，符合规定，本发明乳酸根含量测定方法中间精密度良好。
(7)供试品溶液稳定性试验
在不同时间点检测对照品溶液和供试品溶液中的乳酸根，计算RSD值。结果见表13。
表13乳酸根含量溶液稳定性试验结果
Figure BDA0003009396340000142
结论：对照品及供试品溶液放置48h后，峰面积的RSD均小于2.0％，符合规定，表明对照品及供试品溶液在48h内稳定性良好。
(8)耐用性试验
考察不同流动相比例、流动相pH、流速、柱温、波长、不同序列号的色谱柱对本色谱条件的耐用性。结果见表14。
表14乳酸根含量耐用性考察结果
Figure BDA0003009396340000151
结论：在微调流动相比例、流动相pH、柱温、流速、波长及使用不同序列号色谱柱时，乳酸根含量RSD均小于2.0％，符合规定，本发明乳酸根含量测定方法耐用性良好。
经过系统适用性、专属性、线性、准确度等一系列试验，本发明选择以酰胺基键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(20：80)为流动相；以2mmol/L氢氧化钾溶液为溶剂制备供试品溶液的高效液相色谱法测定制剂中乳酸根的含量。结果，药品中乳酸根解离完全，且在该条件下，待测组分乳酸根与其他组分分离完全(分离度>1.5)，精密度、稳定性等均能符合要求，结果表明本发明乳酸根含量测定方法可行。
实施例7
为了验证本发明实施例4中同时测定葡萄糖酸钙和乳酸根含量方法的可行性，本实施例进行了以下试验研究：
(1)系统适用性试验
按照实施例4的对照品溶液和供试品溶液制备方法，分别制备葡萄糖酸根和乳酸根对照品溶液，按实施例4的色谱条件分别进样5次，记录峰面积，计算相对标准偏差RSD值。结果见表15、16。
表15葡萄糖酸根含量系统适用性试验结果
Figure BDA0003009396340000161
表16乳酸根含量系统适用性试验结果
Figure BDA0003009396340000162
结论：对照品溶液连续5次进样，葡萄糖酸根峰面积RSD为0.16％，乳酸根峰面积RSD为0.27％，均小于2.0％，葡萄糖酸根峰与乳酸根峰的分离度均大于3.5，符合系统适用性要求，结果表明该系统适用于葡萄糖酸钙(根)、乳酸根的含量检测。
(2)专属性试验
复方葡萄糖酸钙口服溶液葡萄糖酸钙和乳酸根的含量检测，用特定的HPLC方法可以将主峰与其他试剂及其他成份分离开。测试溶液为车间提供空白样品(不含待测成分的模拟样品)、复方葡萄糖酸钙口服溶液样品及对照品所制备的溶液，用于进行HPLC方法专属性测试。
制备葡萄糖酸根及乳酸根对照品溶液和供试品溶液：按照实施例4的对照品溶液和供试品溶液制备方法，分别制备葡萄糖酸根及乳酸根对照品溶液和供试品溶液；
制备空白样品溶液：按照实施例4的供试品溶液制备方法，分别制备①缺葡萄糖酸钙、②缺乳酸钙及乳酸、③缺葡萄糖酸钙、乳酸钙及乳酸的空白样品溶液；
将对照品溶液、供试品溶液、空白样品溶液及空白溶剂分别进样20μl，检测，记录色谱图。结论：样品溶液与对照品溶液在相应保留时间均有出峰，且与其他峰很好分离，空白样品在相应保留时间无出峰，本发明乳酸根含量测定方法专属性良好。
(3)线性试验
对照品贮备液的制备：分别精密称取葡萄糖酸钠对照品988.77mg(纯度：99.8％)、乳酸钙对照品1353.88mg(纯度：74.0％)，置50ml量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液溶解，摇匀，制成浓度分别为19.74mg/ml、20.04mg/ml的对照品贮备液。
标准曲线①的制备：精密量取葡萄糖酸钠对照品贮备液0.25ml、0.38ml、0.50ml、0.62ml、0.75ml，置20ml容量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含葡萄糖酸钠0.2467mg、0.3750mg、0.4934mg、0.6118mg、0.7401mg的溶液。
标准曲线②的制备：乳酸钙对照品贮备液0.22ml、0.33ml、0.44ml、0.55ml、0.68ml，置20ml容量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含乳酸根0.1799mg、0.2699mg、0.3598mg、0.4498mg、0.5561mg的溶液。
测定：色谱分析各浓度线性溶液，测量峰面积，以对照品溶液峰面积为纵坐标，对照品溶液浓度为横坐标，绘制标准曲线，标准曲线的相关系数应不小于0.999，进行线性回归计算，计算得到①葡萄糖酸根回归方程为：Y＝589.9041X+2.8112(R2＝0.9999)，结果显示葡萄糖酸根对照品溶液在0.2467mg/ml～0.7401mg/ml范围内浓度与其峰面积线性关系良好；②乳酸根回归方程为：Y＝1280.5872X-4.3792(r＝0.9998)(R2＝0.9996)，结果显示乳酸根对照品溶液在0.1799mg/ml～0.5561mg/ml范围内浓度与其峰面积线性关系良好。结果见表17、18。
表17葡萄糖酸根含量线性关系考察结果
Figure BDA0003009396340000171
表18乳酸根含量线性关系考察结果
Figure BDA0003009396340000172
Figure BDA0003009396340000181
(4)准确度试验
对照品贮备液的制备：精密称取葡萄糖酸钠对照品988.77mg(纯度：99.8％)、乳酸钙对照品1353.88mg(纯度：74.0％)，置50ml量瓶中，用2mmol/L氢氧化钾溶液溶解，摇匀，制成浓度分别为19.74mg/ml、20.04mg/ml的对照品贮备液。
供试品溶液的制备：
(1)取缺葡萄糖酸钙、乳酸钙及乳酸的样品1ml，置10ml量瓶中，分别加入葡萄糖酸钠与乳酸钙对照贮备液2ml、1.8ml，加溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行制备三份。
(2)取缺葡萄糖酸钙、乳酸钙及乳酸的样品1ml，置10ml量瓶中，分别加入葡萄糖酸钠与乳酸钙对照贮备液2.5ml、2.1ml，加溶剂稀释至刻度，摇匀精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行制备三份。
(3)取缺葡萄糖酸钙、乳酸钙及乳酸的样品1ml，置10ml量瓶中，分别加入葡萄糖酸钠与乳酸钙对照贮备液3ml、2.5ml，加溶剂稀释至刻度，摇匀精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。平行制备三份。
按照实施例4的色谱条件进行供试品溶液含量测定，结果见表19、20。
表19葡萄糖酸钙含量回收率试验结果
Figure BDA0003009396340000182
表20乳酸根含量回收率试验结果
Figure BDA0003009396340000191
结论：葡萄糖酸钙回收率均在95.0％～102.0％范围内，平均回收率为99.98％，RSD值为0.32％，小于2.0％，符合规定；乳酸根回收率均在95.0％～102.0％范围内，平均回收率为98.22％，RSD值为1.78％，小于2.0％，符合规定，本发明葡萄糖酸钙、乳酸根含量测定方法具有较好的回收率，准确度好。
(5)重复性试验
取同一批样品，按实施例4的方法，制备6份供试品溶液，分别进样检测，计算葡萄糖酸钙含量、乳酸根含量和RSD值。结果见表21、22。
表21葡萄糖酸根含量重复性试验结果
Figure BDA0003009396340000192
表22乳酸根含量重复性试验结果
Figure BDA0003009396340000193
结论：6个测试样品的含量RSD分别为0.41％、0.22％，小于1.5％，符合规定，本发明葡萄糖酸钙、乳酸根含量测定方法重复性结果较好。
(6)中间精密度试验
由甲乙两人按实施例4的方法，制备供试品溶液各6份，分别进样检测，计算葡萄糖酸钙、乳酸根含量和RSD值。结果见表23、24。
表23葡萄糖酸钙含量中间精密度试验结果
Figure BDA0003009396340000201
表24乳酸根含量中间精密度试验结果
Figure BDA0003009396340000211
结论：不同人员测试共12份样品的含量RSD分别为1.56％、1.86％，小于3.0％，符合规定，本发明葡萄糖酸钙、乳酸根含量测定方法中间精密度良好。
(7)供试品溶液稳定性试验
在不同时间点检测对照品溶液和供试品溶液中的葡萄糖酸根和乳酸根，计算RSD值。结果见表25、26。
表25葡萄糖酸钙含量溶液稳定性试验结果
Figure BDA0003009396340000212
表26乳酸根含量溶液稳定性试验结果
Figure BDA0003009396340000221
结论：对照品及供试品溶液放置48h后，葡萄糖酸根和乳酸根峰面积的RSD均小于2.0％，符合规定，表明对照品及供试品溶液在48h内稳定性良好。
(8)耐用性试验
考察不同流动相比例、流动相pH、流速、柱温、波长、不同序列号的色谱柱对本色谱条件的耐用性。结果见表27、28。
表27葡萄糖酸钙含量耐用性考察结果
Figure BDA0003009396340000222
Figure BDA0003009396340000231
表28乳酸根含量耐用性考察结果
Figure BDA0003009396340000232
结论：在微调流动相比例、流动相pH、柱温、流速、波长及使用不同序列号色谱柱时，葡萄糖酸钙、乳酸根含量RSD均小于2.0％，符合规定，本发明葡萄糖酸钙、乳酸根含量测定方法耐用性良好。
经过系统适用性、专属性、线性、准确度等一系列试验，本发明选择以酰胺基键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液(以1mol/L氢氧化钾溶液调节0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液的pH值至5.0)-乙腈(20：80)为流动相；以2mmol/L氢氧化钾溶液为溶剂制备供试品溶液的高效液相色谱法测定制剂中葡萄糖酸钙、乳酸根的含量。结果，药品中葡萄糖酸根、乳酸根解离完全，且在该条件下，待测组分葡萄糖酸根、乳酸根与其他组分分离完全(分离度>1.5)，精密度、稳定性等均能符合要求，结果表明本发明葡萄糖酸钙、乳酸根含量测定方法可行。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，其特征在于，包括葡萄糖酸钙的含量测定和乳酸根的含量测定。
2.根据权利要求1所述的一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，其特征在于，葡萄糖酸钙含量的测定方法包括以下步骤：照高效液相色谱法测定葡萄糖酸钙的含量，所述具体步骤为：
A、色谱条件：以酰胺基键合硅胶为填充剂，流动相由0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈组成，以1mol/L氢氧化钾溶液调节0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液的pH值至5.0；检测波长为210nm，柱温为30℃，进样体积20μl，溶剂为0.1-5mmol/L氢氧化钾溶液；
B、对照品溶液的制备；
C、供试品溶液的制备；
D、测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
3.根据权利要求1所述的一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，其特征在于，乳酸根含量的测定方法包括以下步骤：照高效液相色谱法测定乳酸根的含量，所述具体步骤为：
a、色谱条件：以酰胺基键合硅胶为填充剂，流动相由0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈为流动相，以1mol/L氢氧化钾溶液调节0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液的pH值至5.0；检测波长为210nm，柱温为30℃，进样体积20μl，溶剂为0.1-5mmol/L氢氧化钾溶液；
b、对照品溶液的制备；
c、供试品溶液的制备；
d、测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
4.根据权利要求2所述的一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，其特征在于，步骤B中对照品溶液的制备方法为：取葡萄糖酸钠对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含葡萄糖酸钠0.5mg的对照品溶液。
5.根据权利要求3所述的一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，其特征在于，步骤b中对照品溶液的制备方法为：取乳酸钙对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含乳酸钙0.4mg的对照品溶液。
6.根据权利要求2或3所述的一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，其特征在于，供试品溶液的制备方法为：精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
7.根据权利要求1所述的一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，其特征在于，葡萄糖酸钙和乳酸根含量测定的方法为：照高效液相色谱法同时测定葡萄糖酸钙和乳酸根的含量，所述具体步骤为：
S1、色谱条件：以酰胺基键合硅胶为填充剂，流动相由0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈组成，以1mol/L氢氧化钾溶液调节0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液的pH值至5.0；检测波长为210nm，柱温为30℃，进样体积20μl，溶剂为0.1-5mmol/L氢氧化钾溶液；
S2、系统适用性要求：出峰顺序依次为乳酸根和葡萄糖酸根，两峰之间的分离度不小于3.5；
S3、对照品溶液的制备；
S4、供试品溶液的制备；
S5、测定：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算得到葡萄糖酸钙和乳酸根的含量。
8.根据权利要求7所述的一种复方葡萄糖酸钙口服溶液的检测方法，其特征在于，步骤S3对照品溶液的制备方法为：取葡萄糖酸钠与乳酸钙对照品各适量，精密称定，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含葡萄糖酸钠0.5mg与乳酸钙0.4mg的混合溶液，即得；
步骤S4中供试品溶液的制备方法为：精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
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